乌司他丁(全)

UTI在人体中的存在形式

UTI的代谢

血浆半衰期：4-30min(文献报道） 40min(临床数据) 血液流经肾时排出，在尿液出现 在肾小管表皮细胞的溶酶体中积累，但不被重吸收 尿中UTI浓度为0.03-0.05µM （<7.8mg/L）
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UTI的分子结构与功能
3：不与血浆蛋白结合
人体耐受性分析
天普洛安单次给药安全剂量最大为120万U，
多次给药安全剂量最大为90万U。
UTI是人体本身存在的物质 它的生理功能？
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UTI的生理功能探索

体内缺乏乌司他丁的实验动物在遭受细菌内毒素刺激时，凝血酶原时间缩短、 纤维蛋白原及纤维蛋白降解产物增加、血液及各脏器中促炎性细胞因子水平、 中性粒细胞数量较正常动物明显升高。
Ulinastatin
天普洛安作用机制及专家介绍
天普洛安产品组 曾文红
时间：2010年12月23日
天普洛安历年销售业绩
45,000 40,000 35,000 30,000 25,000
Ulinastatin
42623
29997
21939
20,000 15,000 10,000 5,000 0
15462 10997 10999 7566 3376 27
天普洛安®的安全性
(2)家犬连续静脉注射4周，剂量分别为4、8、16万单位/kg， 对其行为活动、进食量、体重增长、血液学指标、血液生
化指标无明显影响，系统尸检无肉眼可见的病理学改变，
组织学检查未见与药物有关的病理学改变，恢复期检查各 项指标未见异常，提示家犬静脉注射的无毒剂量为 16 万单
位/kg。

炎症反应时UTI由前体中释放，启动抑炎和促修复功能。 基于乌司他丁的生理功能，疾病情况下给予乌司他丁能发挥抑酶、抗炎、 改善循环三大作用机制，在临床中具有广泛的应用领域。
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喝口水
Ulinastatin
急危重症领域
天普公司独立开发的一条高纯度乌司他丁纯化工艺路线，产品纯度高， 产品质量达到甚至超过了日本药典质量标准的要求。 中日乌司他丁质量标准的主要差别
比较 指标 比活 性状 国内标准 WS-183(X-159)99 ≥3500 U/mg蛋白 无色溶液 1999年日本药局方 ≥2500 U/mg蛋白 浅褐至褐色溶液
急危重症领域
胰腺炎领域
围术期领域
Ulinastatin
三大领域推广概念

危重症：阻断SIRS，保护脏器 胰腺炎：抑酶抗炎，有效治疗胰腺炎 围术期：缓解应激，提高手术成功率
Ulinastatin
天普洛安﹙乌司他丁﹚—国家二类新药
培训目录

Ulinastatin
UTI药理药效介绍 急、危重症领域
1999
14928
1108
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
UTI的推广及被认可

Ulinastatin
1999-2000 以消化内科为主的与胰腺炎相关的科室 2000-2003 由消化外科扩展到大外科的推广 2003-2006 确定了SIRS/MODS的推广概念， 与ICU携手开展了学术推广

2007
细分了产品市场，制定不同的推广战略


2007-2008 以危重症为主的冲击疗法
2008-2009 以心血管麻醉为主的规范化应用（公斤体重给药法） 2009-2010 拓展二级市场的胰腺炎早期救治， 强调了早期、足量给药的必要性与疗效

2011-
细化围术期市场，再创辉煌
天普洛安得到临床专家的广泛认可
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乌司他丁的英文名称

mingin、 ASTI （acid stable trypsin inhibitor）、HI-30 urinary trypsin inhibitor（UTI）


Urinastatin
Ulinastatin


Bikunin
Kunitz域
UTI的生理功能探索

UTI通过受体调节炎性细胞因子的表达
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改善微循环，改善组织灌注
损伤因素
• 炎性介质大量释放 • 白细胞释放大量的水 解酶、氧自由基
抑制
天普洛安 （注射用乌司他丁）
改善
• 凝血功能障碍 • 血管通透性增高 • 血管张力失调 • 白细胞粘附 进一步加重或促发微循环障碍
胰腺炎领域
围术期领域

天普研究基金及相关专家
Ulinastatin

领域推广
（作用机制、推广策略、要点、注意点）


主要竞品介绍
专家介绍
Ulinastatin
天普洛安 注射用乌司他丁 产品知识培训
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天普洛安----国家二类新药

商品名：天普洛安 通用名：注射用乌司他丁（Ulinastatin for injection） 化学成份：尿胰蛋白酶抑制剂（urinary trypsin inhibitor） 剂型：冻干粉针剂 规格：5万U，10万U
天普洛安的主要作用机制
广谱水解酶抑制剂
抑制炎症反应 改善循环灌注 天 普 洛 安
抑制水解酶
稳定膜结构
乌司他丁的生理作用、作用机制总论
小结

乌司他丁的分子结构清晰，功能定位清晰。 乌司他丁不仅是抗蛋白水解的物质，它也是一种抑制LPS诱导的细胞因子 合成、抑制炎症的物质。

乌司他丁可减轻水解反应对组织的损伤，使激活的巨噬细胞和中性粒细 胞恢复正常状态，减少炎性细胞因子的分泌。
1：半衰期40分钟
30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分钟内 血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。
2：主要通过肾脏代谢
给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25%和14%， 以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、 胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量 的12%。 药物主要通过肾脏排出，给药后 12 小时，通过尿和粪便排泄分别为 73%和 2.3%，72小时达到 83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原形排泄，4小 时时尿中几乎全部为降解产物。
中国药科大学药学院
天普洛安®的安全性 临床使用:
无免疫原性 无明显副作用
(乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例病例中， 有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但 不能确定。)
配伍禁忌少 经过60℃ 10小时加热灭活病毒处理
天普洛安®的药代动力学
Kunitz域
天普洛安的分子结构示意图
天普洛安®的作用机制
水解酶抑制剂
乌 司 他 丁
膜结构稳定剂
• 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 • 抑制炎症介质的过度释放 • 改善微循环、改善组织灌注
天普洛安®的安全性
急毒试验：
小鼠静脉、腹腔注射2000mg/kg（375万单位/kg） 未见动物死亡，证明乌司他丁对小鼠的最大耐受量超 过375万单位/kg。未测出半数致死量。

正常动物在诱导产生肺部急性炎症时，使用乌司他丁能减轻肺部毛细血管通 透性增加、改善肺间质水肿和白细胞浸润情况。
内源性的与炎症 反应调节有关的 物质
对机体有保 护作用
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UTI的生理功能探索

抑制多种水解酶活性 抑制巨噬细胞/中性粒细胞的激活，阻断炎症反应 减少LPS诱导的炎性细胞释放细胞因子 抑制急性炎症反应所致毛细血管通透性增加 抑制肿瘤细胞的迁移 ……
乌司他丁原料药的HPLC图谱
工艺
男性尿液 乌司他丁精制品 A8柱 吸附剂Ⅰ 60℃加热10小时 吸附剂Ⅱ
柱Ⅳ 柱Ⅲ 柱Ⅱ
乌司他丁粗制品
粗品前处理 柱Ⅰ
乌司他丁生化本质
商品名：天普洛安 英文名：Ulinastatin （UTI）
男性尿液中分离纯化的一 种糖蛋白，是一种内源性的 炎性反应调节物质和水解酶 抑制剂。分子量为67000 D
1999-2007年发表文献应用的适应症
综述 基础 肾内 中毒/中暑 休克/复苏 MODS/SIRS ALI/ARDS 脓毒症 烧伤 创伤 麻醉 肿瘤 胸/骨/脑外 心外 普外 胰腺炎 13 21 1 10 15 15 28 35 20 23 6 24 17 120 127 184
2000 2001
mg/L，游离态的乌司他丁仅占总含量的
2~10%。
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UTI在人体中的存在形式

UTI的释放

在血管内被粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G释放。
IαI (inter-α -胰蛋白酶抑制剂)
弹性蛋白酶/组织蛋白酶
UTI ( 尿胰蛋白酶抑制剂)
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UTI的发现及药品的研制
1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂 1955年分离，称为urinary trypsin inhibitor（UTI） 1985年首先在日本上市（ulinastatin)。 广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。 1999年8月乌司他丁制剂（天普洛安）上市。
Ulinastatin
天普洛安®发表文献
143 120 93 55 31 11
2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
178
134
96
106
年
年
年
年
年
年
年
年
年
年
0
50
100
150
200
迄今合计发表 “天普洛安” 文献 1100多篇
Ulinastatin
UTI 推广领域


UTI的结构
143个氨基酸，双kunitz 结构

糖蛋白 两条糖链（一条O-糖链， 一条N-糖链）


UTI的性质
凝胶过滤法测分子量 67kD

pI 2.6 对热稳定，对酸稳定
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UTI的分子结构与功能


Kunitz结构域
一段肽链 三对二硫键 疏水性内核 亲水表面

UTI的生理功能探索
Kunitz结构域抑制酶活性
两个Kunitz结构域，分别
都能抑制蛋白酶。形成多 价的抑酶活性。
UTI的生理功能探索

水解酶/UTI相互作用
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病理情况下UTI及其前体的变化

炎症时，血浆里的UTI前体 被消耗，释放游离状态UTI

水解其它蛋白
中山医科大学分子毒理研究室
天普洛安®的安全性
长毒试验：
(1)大鼠连续腹腔注射4周，剂量分别为12.5、25、50万单位/kg，对 其行为活动、进食量、体重增长、血液生化指标无明显影响，给 药组大鼠系统尸检除高剂量组 5 只及中剂量 1 只脾脏明显增大外 未见肉眼可见的病理性改变，组织学检查增大的脾脏仅见脾窦扩 张充血，其它各脏器均未见异常；恢复期检查未见脾脏增大，其 他各项指标检查亦未见异常，提示大鼠腹腔注射的无毒性剂量为 50万单位/kg。
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UTI的分子结构与功能
O-糖链

特点： 硫酸软骨素
作用： 与生物膜结合，并使膜稳定 与钙、TSG-6结合 激活尿激酶

UTI的分子结构与功能
N-糖链

特点： 含唾液酸基团 有分支 作用： 避免肾细胞坏死 通过唾液酸调节血细胞凝集 调节白细胞与内皮细胞的粘附
Iα I
炎症时，血浆里的游离乌 司他丁浓度升至20mg/L， 尿液中升高至200mg/L。
激活

UTI减轻水解反应对组织 的损伤，使激活的巨噬细 胞和中性粒细胞恢复正常 抑制 弹性蛋白酶的负反馈、启动抑炎 UTI
状态。
UTI对血液中炎症过程起局限化作用
Michael J. Pugia, et al. Pathophysiology and diagnostic value of urinary trypsin inhibitors. Clin Chem Lab Med 2005; 43(1):1-16
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UTI在人体中的存在形式

UTI前体
主要在肝中合成，各种细胞也能表达

Iα I (inter-α -inhibitor) 人体中以此为主
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Pα I (pre-α -inhibitor)
在血液中，90%~98%的乌司他丁是以前体的 形式存在，血浆中IαI和PαI浓度为 25 － 700