14-夏禄华-非无菌药品共线生产风险评估(精简版)

本次培训的内容1、国内非无菌生产线共线的特点；2、生产线共线生产的法规解读；3、生产线共线的风险评估流程；4、共线生产与专线生产的思考；5、生产线共线生产的清洁验证；6、GMP审计中关于共线生产的注意事项；1、国内非无菌生产线共线的特点1、工厂小、品种多、批量小、产量小；2、连续生产产品少，交叉生产情况多；3、共线生产情况很多、有专线生产条件不多；4、注重大型设备的专线专用，但是对于配套设施混用情况严重；5、注重清洁验证，不注重有效防混淆措施；6、为降低生产成本，不同产品的模具是相同的；7、没有建立有效的防止混淆、差错的书面以及实际措施；1、国内非无菌生产线共线的特点9、我们为什么会存在大量的共线生产这种情况？根本的原因是什么？能否避免？10、共线生产的危害/风险是什么，会导致那些不良的后果？-污染、交叉污染、混淆、差错；11、我们该用什么样的态度看待共线生产与专线生产？12、为降低生产线共线生产过程的风险，有哪些合理的措施可以采取？1、国内非无菌生产线共线的特点13、想一想贵公司在生产过程中采取了那些措施来防止交叉污染、混淆、差错的发生？-标识区分；-分时间段生产；-颜色区分；-模具区分；-提高硬件的数量，满足多品种需求；2、生产线共线生产的法规解读1、法规的要求是什么，为什么会这样要求？中国GMP2010版，第一章　总则第三条　本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

解读：GMP对于药品的生产重点之一就是防止药品生产过程中的污染、交叉污染、混淆、差错四个方面；2、生产线共线生产的法规解读1、法规的要求是什么，为什么会这样要求？中国GMP2010版，第四节　质量风险管理第十三条　质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。

风险管理是一个用于质量管理的工具；风险管理可以是事先进行的，也可以是时候进行的；风险管理的过程包括，风险的评估、风险的控制，风险的沟通、风险的审核；问题：风险的控制包括那几个方面？风险的沟通与风险的审核该如何实施？2、生产线共线生产的法规解读1、法规的要求是什么，为什么会这样要求？第十四条　应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。

解读：什么是科学知识？什么是经验？第十五条　质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。

解读：文件是风险管理的核心，没有文件就可以认为没有风险管理风险是有级别的，风险的影响程度不同，级别不同。

2、生产线共线生产的法规解读1、法规的要求是什么，为什么会这样要求？中国GMP2010版，第四章　厂房与设施，第一节　原　则 第三十八条　厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。

解读：厂房的设计需要考虑不同产品的同时生产时的污染、交叉污染、混淆、晁错的可能性；口服固体制剂车间的洁净走廊气闸、门斗、缓冲设计就是避免交叉污染；制剂厂隔壁就是一个垃圾处理中心，对产品生产有影响吗？2、生产线共线生产的法规解读第二节　生产区 第四十六条　为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；解读：你们工厂是否已有已批准的共线生产的风险评估报告？清洁验证报告是否就是共线生产的风险评估报告？共线生产的风险评估报告应该考虑那些内容？2、生产线共线生产的法规解读 （二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房、生产设施和设备。

青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口；解读：如果您工厂有这些产品，就不要考虑通过阶段性生产来进行这些产品与普药的共线生产；特殊药品车间的与普药生产车间的运营需要完全独立；相同产品的注射剂与口服固体制剂是可以共厂房生产的；2、生产线共线生产的法规解读 （四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；解读：除特殊管制产品外，细胞毒、抗肿瘤、高活性产品是可以与普药生产线共线生产，这一点非常重要；什么是特别的防护措施？防护措施一定是硬件吗？必要的验证是指什么方面的验证？清洁验证？什么是阶段性生产，如何定义？2、生产线共线生产的法规解读 （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。

解读：药品生产线上生产保健食品行不行？药品生产线上生产同一品种的化工中间体，可以不可以？2、生产线共线生产的法规解读 第四十七条　生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。

解读：足够的空间需要用什么指标来量化？生产区的中间产品的储存区在国内绝大部分都偏小，无法满足生产需求；如何避免生产区产品的混淆与差错？生产区的混淆可能性有多大？2、生产线共线生产的法规解读 第五十三条　产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。

解读：相对负压措施该如何理解？空调系统的全排能不能解决交叉污染的问题？如何有效的避免粉尘的扩散、流动、污染？2、生产线共线生产的法规解读 第五十四条　用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。

如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。

解读：包装区域的设计应该遵循什么原则？包装区域的混淆、差错的可能性有多大？有效的防止混淆的措施有那些？如何避免员工由于误操作导致产品、说明书、小盒、合格证的混淆？3、生产线共线的风险评估的流程1、建立风险评估的流程：-是否存在有效的质量风险管理的程序？例如，有没有这个SOP,有没有被培训过？-是否有风险评估的工具；例如，是有SOP+表格？-是否有指定人员负责生产共线风险评估的工作？例如，有没有专人负责生产线共线评估的工作？-属地部门是否担任生产线共线风险评估的工作：例如，制粒岗位班长负责制粒工序生产线共线的风险评估。

-QA部门是否有指定人员参与风险评估报告的审核？3、生产线共线的风险评估的流程2、对生产工艺按照工艺流程、生产现场的管理、工序的分类进行划分；例如，片剂的工艺流程可以大致分为以下几个步骤：生产指令单、领料、称量、制粒、混合、压片、内包、外包、入库；3、对于每一个工序在共线生产时有可能存在交叉污染、混淆、差错的风险点进行描述；例如，生产线共线生产过程中称量工序中存在交叉污染、混淆、差错可能性有哪些？-称量前没有清场，导致交叉污染；-称量用勺子只有一把，导致交叉污染；-原料脱外包后，内包装上没有标识，导致混淆；3、生产线共线的风险评估的流程4、生产工序共线风险点描述需要从人、机、料、法、环这5个方面进行考虑；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从人员的方面来看：-制粒操作员工小张只接受A片剂生产工艺培训，但是没有接受B片剂生产工艺的培训；-制粒操作员工小王没有接受药厂防混淆程序的培训；-制粒操作员小李没有接受B产品的生产设备清洁、清洗方法的培训；-制粒操作员小赵没有按照要求及时更新生产现场产品的指示牌；3、生产线共线的风险评估的流程4、生产工序共线风险点描述需要从人、机、料、法、环这5个方面进行考虑；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从机器方面来看：-A片剂与B片剂的制粒工艺参数是一致的，但是湿法整粒的筛网的目数是有不同的，容易安装错误；-A片剂与B片剂的制粒过程中取样用、转移用工具常常混淆；-A片剂与B片剂的制粒后存放的中间产品不锈钢桶是一样，放在中间体仓库，容易混淆；-A片剂与B片剂的制粒用喷浆泵的流量不一致，容易混淆；3、生产线共线的风险评估的流程4、生产工序共线风险点描述需要从人、机、料、法、环这5个方面进行考虑；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从物料方面来看：-A片剂与B片剂的制粒前物料颜色、粒径差不多，容易混淆；-中间体仓库较小，存放称量后物料经常相互交叉挤压，存在混淆的可能性；3、生产线共线的风险评估的流程4、生产工序共线风险点描述需要从人、机、料、法、环这5个方面进行考虑；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从方法方面来看：-您认为有那些？3、生产线共线的风险评估的流程4、生产工序共线风险点描述需要从人、机、料、法、环这5个方面进行考虑；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从环境方面来看：-称量间A产品称量完成以后，没有清场、清洁，直接进行B产品的称量；-清场、清洁只关注设备表面，不关注地面、墙面、天花板；-非头孢生产线空调进风口与头孢生产线出风口临近，举例不足5米；-您认为还有那些？3、生产线共线的风险评估的流程4、在生产工序共线生产风险点寻找后，需要对这些风险发生的可能性、风险发生后的危害性、风险发生时的可探测性进行打分、评估；例如，在称量岗位生产线共线评估过程中，如有A片剂与B片剂共线生产，共线的风险有那些？从机器方面来看：-A片剂与B片剂的制粒工艺参数是一致的，但是湿法整粒的筛网的目数是有不同的，容易安装错误；已有的措施有那些？-筛网上有标记是用于判断目数；3、生产线共线的风险评估的流程可能性：较高，打8分（一年发生多少次）危害性：中等，打6分（对患者的危害）可探测性，较高，打3分（现有措施）风险系数为144分，大于100分，认为有必要采取措施；计划的措施：-计划在批记录上增加制粒前检查筛网的目数并记录；-计划在筛网的空白处对产品的代码进行标记；-筛网按模具管理上锁管理，并由专人发放；-筛网空白处用特殊的颜色进行标记；3、生产线共线的风险评估的流程再次对采取措施后的风险系数进行计算：可能性：较高，打5分危害性：中等，打6分可探测性，较高，打2分风险系数为60分，小于100分，认为可以接受；3、生产线共线的风险评估的流程5、收集整理每个工序的风险评估的报告，装订成册，提交生产部门、质量部门进行审核、批准、生效；6、共线生产的风险评估重点是呈现您对您目前工厂机产品的理解，同时已经采取了那些措施用于防止污染、交叉污染、混淆、差错的风险，同时在风险评估的基础上您又增加那些措施来避免该工序的共线生产时的污染、交叉污染、混淆、差错的风险；7、关键您对工艺的理解和认识，关键是现有措施和计划采取的措施，打多少分其实一点也不关键，不要纠结打多少分是合理的；4、共线生产与专线生产的思考1、在座的各位你们倾向与共线生产还是专线生产？2、厂房设计时采用共线生产还是专线生产的依据是建立在什么基础上？3、中国国内企业目前在产品共线生产/专线生产的现状如何？4、共线生产优点有那些？专线生产的优点有那些？5、如何看待为了满足GMP审计时的需要，而搞专线专用的思路？6、我们应该用什么样的合理的、逻辑的思维看待共线生产与专线生产？4、共线生产与专线生产的思考7、专线生产时，车间的设计需要考虑什么？8、共线生产过程中，那些过程是最容易出现交叉污染、混淆、差错？9、如何制定切实有效的防混淆、防差错的措施？10、操作人员的习惯性动作和习惯性思维的改变；11、标识是防止交叉污染、混淆、差错有效措施之一，而且费用不高；5、共线生产的清洁验证1、清洁验证目的的核心是什么？-提供文件证明活性物质A在B产品中的残留的限度是可以被接受的，问题是什么样的残留限度是可以被接受？-清洁验证是证明共线生产时交叉污染的限度是可以接受的；-清洁验证仅仅是共线生产时防止交叉污染的有效措施之一，并不是共线生产评估的全部；-混淆、差错比交叉污染对病人产生的危害更大，例如，标签贴错导致销售了错误的产品；-清洁验证不一定能避免交叉污染，例如，生产现场有明显白色粉末，员工也未能说明是什么，但是公司能够提供清洁验证报告；5、共线生产的清洁验证2、10ppm限度、千分之一日剂量限度、LD50限度的来源；-为什么选择这些标准？-这些标准的来源是什么？-这些标准是否科学？-1-0ppm的意义是什么？A产品的主药在B产品中的含量不得超过10ppm。