糖尿病病理节点

正常的糖代谢途径
食物 + 体内糖原、氨基酸、脂肪等
葡萄糖
己糖激酶
6-磷酸葡萄糖
丙酮酸
CO2+H2O+能量
发生糖尿病时
• 血糖升高 • 己糖激酶工作量饱和 • 机体为了尽快消除高血糖状态 • 激活糖代谢旁路 • 醛糖还原酶活性升高 • 葡萄糖转变为山梨醇
糖尿病定义
• 糖尿病（diabetes mellitus） 是由于胰岛素缺乏或（和）胰岛 素的生物效应降低而引起的代谢 障碍，为以持续的血糖升高和出 现糖尿为主征的常见病。
胰岛
讨论的内容
一、胰岛素的分泌 二、胰岛素的作用原理 三、糖尿病的病因 四、糖尿病病理过程 五、糖尿病治疗药物的作用靶点
①
②Βιβλιοθήκη BaiduCytosol
GluT4 PDK2
④
③
PKB（Akt）
GluT4
Stimulation of glycogen synthesis,
protein synthesis.
• １葡萄糖转运体分为两大类： • 一类是钠依赖性葡萄糖转运体（SGLTｓ），
SGLTｓ转运葡萄糖需要消耗能量，要逆浓度梯 度进行, 为主动转运 • 另一类是易化扩散葡萄糖转运体（ＧＬＵＴｓ）， ＧＬＵＴｓ转运葡萄糖不需要消耗能量,顺浓度梯 度进行，为被动转运
血管作用
360
血
葡萄糖
糖 300 ＋ （mg/dl ） 胰岛素
200
患者一 患者二
10
30
50
70
90
时间（分）
2例糖尿病人葡萄糖加胰岛素试验 的毛细血管血糖曲线
• 当胰岛素受体基因突变致使蛋白水解酶 剪接的位点出现错误时，可引起Α 、Β亚 单位的结构改变和活性变化。
四、糖尿病病理过程
1 糖尿病的发病过程 2 糖尿病并发症的发生 3 糖尿病的危害 4 糖尿病的病理节点
2.胰岛被破坏
• 破坏胰岛的因素可能有病毒，化学毒剂 几个方面：
①病毒感染
• 1864年，挪威医生发现一例腮腺炎病人， 不久发生糖尿病。之后有关病毒感染引 起糖尿病的报告络绎不绝。与糖尿病有 关的病毒有腮腺炎病毒、风疹病毒、柯 萨奇病毒、巨细胞病毒及脑炎、心肌炎 病毒等。
病毒感染
• 88年伦敦圣玛丽医院收了一中国男性青年(22 岁)，腹部不适及呕吐36小时，血糖 92mmol/L，血浆胰岛素＜2μU/L ，血 pH7.1。诊断为I型糖尿病，酮症酸中毒，入院 后1小时抢救无效死亡。死后34小时解剖发现 胰岛B细胞全部坏死，而胰岛A、D细胞均正常， 胰岛中大量淋巴细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞及 多形核白细胞浸润。死前未能作病毒血清学检 查，根据其组织学病变显示，认为是病毒引起 的急速的、全面的胰岛B细胞坏死。
一、胰岛素的分泌
胰岛素的三维结构
二、胰岛素的作用原理
• 1. 胰岛素与受体结合 • 2. 将糖通道安装到细胞膜上 • 3. 葡萄糖进入细胞氧化放能
胰岛素的作用机制
• 胰岛素信号中最重要的是 (PI3-K)介导转导 途径，其p85亚基与IRS-1上特异的酪氨酸残 基结合, 接近InsR并被锚定在细胞膜. 活化的 PI3-K一方面催化第二信使PI-3, 4, 5磷酸盐 (PIP3)的形成, 另一方面, 与磷酸肌醇依赖的蛋 白激酶-1(PDK-1)和/或蛋白激酶C(protein kinase C, PKC)的亚型结合, 激活PKB，浆膜 上PKB和PDK-1的同域化, 使得PDK-1可以促 进PKBSer308发生磷酸化, 加速GLUT4向膜 的转运, 另一方面, 通过抑制烯醇式丙酮酸羧激 酶而抑制糖异生。
1、遗传变异
代谢反应靠一系列酶催化， 酶的活性和寿命受基因控制， 基因每复制一次就短一截， 短到一定程度就停止复制了。 酶是有使用年限的， 如果某种酶使用年限较短， 到一定年龄，此酶就不起作用了。
1.遗传因素
• 英国Pyke对200对单卵双胞 胎进行长达20余年的随访观 察。
• 200例双胞中有I型糖尿病的147对， • II型糖尿病的53对, • 双胞先后均发生糖尿病的情况中 • I型糖尿病为 54.4%， • II型糖尿病为 90.6%。 • II型糖尿病的遗传更为显著。
• Turk等 人于1 9 9 6 建 立 了 SGLT1二 级结 构 的新模 型。
• SGLT1转运葡萄糖的过程图
胰岛素的作用
（1）调节糖代谢 降低血糖
机制：促进全身组织，尤其肝细胞、肌细胞及脂肪 对Glu的摄取 对Glu的利用
促进肝糖原和肌糖原的合成 促进Glu 脂肪酸 贮存 抑制蛋白和脂肪转化为Glu
⑤药物的影响
• 影响糖代谢的药物如利尿剂、糖 皮质激素、类固醇类口服避孕药 等均可增加胰岛素需要量，加重 胰岛B细胞负荷，也是糖尿病的 环境因素之一。
3 机体因素：肥胖
• 我国30万糖尿病人普查，体重超重10% 以上的人群中，男糖尿病患病率为 23.20‰，女18.05‰，正常体重为 4.08‰和3.66‰。肥胖者由于靶细胞的 胰岛素受体数量减少，或是细胞内反应 的缺陷，体内产生胰岛素抵抗而出现高 血糖。肥胖者持续时间越长，则越易发 生高血糖。
③化学毒物
• 作为直接损害B细胞的物质有四 氧嘧啶和链脲菌素，在美国和韩 国作为灭鼠药使用的吡甲硝苯脲 等。这些化学毒物所致的糖尿病 较似于IDDM。
④食物中某些添加成分
• 在冰岛男孩IDDM发病多为10月所 生者，所以一般怀疑在母亲怀孕前 后正是圣诞节，可能与大量食用含 有亚硝基化合物的保存肉类有关。 动物实验已证实，使动物仔食用熏 制肉可致糖尿病。
精神神经内分泌免疫轴
4 精神应激刺激
5 产生抗B细胞抗体
6 胰岛素抵抗
• 胰岛素遇到抵抗， • 受体敏感度下降， • 信号通路中断
什么是胰岛素抵抗?
• 人体组织对胰岛素正常反应的失调
代谢作用
– 靶器官对胰岛素作用的敏感性下降，使正常
剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一
种状态被称为胰岛素抵抗
（2）脂肪代谢
促进合成、贮存 抑制分解
脂肪酸
脂肪C
α-磷酸甘油
甘油三酯
缺乏或无作用 血脂 动脉硬化
（3）蛋白代谢 促进合成
抑制分解
三、糖尿病的病因
• 一方面 • 胰岛B细胞不能产生胰岛素 • 被破坏，遇到抗体，到寿命了 • 另一方面 • 胰岛B细胞产生的胰岛素不起作用 • 遇到抵抗，受体敏感度下降， • 信号通路中断