无菌工艺验证资料的申报要求
13 无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)
无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则（征求意见稿）一、前言无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。
即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。
灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。
经过灭菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（SAL）。
对于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概率应不超过10-6。
本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求，未涉及其他技术要求。
对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。
如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备。
本指导原则不包括以下情况：1）医疗器械灭菌设备；2）微生物排除而非微生物灭活的工艺；3）含动物源性材料的医疗器械灭菌；4）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺；5）一次性医疗器械重复使用的灭菌；6）医疗机构灭菌的重复使用器械。
三、基本要求质量管理体系认为灭菌是特殊过程，其过程有效性不能完全通过后续的产品的检验和测试来验证，因此应在产品正式灭菌前进行灭菌确认，并在日常履行常规监测和设备维护。
新法规工艺验证要求
新法规对工艺验证要求一：4类原料药对无菌原料药应提供无菌工艺步骤的规范的工艺验证报告（编号：--，版本号：--），该验证应在本品的实际生产线进行。
对于无菌原料药的非无菌工艺步骤和其他原料药可仅提供工艺验证方案（编号：--，版本号：--），但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
所有原料药均应提供空白的批生产记录样稿。
该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。
（2016年第80号通告附件，4类）。
二：4类制剂所有制剂均应提供空白的批生产记录样稿。
该样稿应是针对本品的实际生产线按照申报的工艺进行的操作规程，应与今后正常生产本品的SOP保持一致。
验证方案、验证报告、空白的批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）共同签署。
（2016年第80号通告附件，4类制剂）。
三：3类原料药对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
对于其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。
验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。
（2016年第80号通告附件，3类）。
四：专家解读1.另新的技术要求也规定注册生产批次和等效性批次必须在今后商业化大生产的生产线上制备，且有最低批量的要求！同样堵死了研究单位注册的可能性！！（孙老师）3.如无或在建生产线，在其它企业制备申报生产注册的样品用于质量和稳定性研究等，核查时建成生产线在本企业完成-“抢时间---不可以！”必须在本企业生产线完成（孙老师）。
无菌医疗器械产品申报有关研究材料和验证材料的时间顺序[副本]
![无菌医疗器械产品申报有关研究材料和验证材料的时间顺序[副本]](https://img.taocdn.com/s3/m/4616711fa4e9856a561252d380eb6294dd882230.png)
产品注册检验报告
选3批产品的自检报告中的1批作为注册检验报告，有部分委托有资质的第三方做的检测应出具相关证明材料，并将结果归入到注册检验告中去
9
产品生物相容性研究（样品批号与注册检验报告的批号一致）
推荐：送有资质的第三方做，并出具报告
10
稳定性研究-有效期-加速老化有效期试验报告（样品批号与注册检验报告的批号一致）
6
产品辐照灭菌验证报告（样品批号要含有注册检验报告的产品批号）
包括微生物负载的检验，剂量分布监测，确定验证剂量、确定灭菌剂量、建立最大耐受剂量
7
将试生产的3批产品的所用样品按照最终确认的辐照灭菌剂量，进行辐照灭菌
辐照灭菌后，做无菌检查，将无菌检查的结果加到这3品产品的自检全检报告（自检报告按《医疗器械注册自检管理规定》要求的格式），并出具完整的自检报告
包含使用稳定性-验证报告
11
包装及包装完整性试验报告（样品批号与注册检验报告的批号一致）
包含产品灌装封口验证报告及第三方包装运输检测报告（跌落振动压力）
12
归纳整理注册申请材料的监管信息、综述资料、研究资料、产品风险管理资料、医疗器械安全和性能基本原则清单、临床评价资料、生产制造信息、质量管理体系文件等
无菌医疗器械产品申报有关研究材料和验证材料的时间顺序
时间顺序
材料名称
备注
1
产品的设计与开发相关记录及材料
2
产品配方与制备工艺的确定
3
产品的原料及包材的确定
包括原料及包材的采购以及原材料供应商确定
4
产品技术要求、标签、说明书样稿的确定
5
产品生产工艺验证报告及产品灌装封口验证报告
至少试生产3批产品（推荐：1批按配制罐的最低配制量生产，1批按配制罐容量的50%生产，1批按配制罐容量的90%生产），每批产品灌装留样不少于1000支，每批产品根据产品技术要求全检的自检报告（无菌检查暂时不做，做每批产品的微生物负载的检验，为产品辐照灭菌验证做准备）
申报资料的一般要求(注射剂)
申报资料1号资料：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。
如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函提供：国家标准2号资料：1、药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书3、特殊药品：SFDA安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（一套）原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议，只能一对一，因此时的原料还未批准上市。
5、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单。
6、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
7、相关证明性文件的变更证明文件。
3号资料：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）1、品种基本情况2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据）3、品种的特点4、国内外有关该品种的知识产权等情况5、综合分析（现行审评强调此内容）6、参考文献新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述；对于改剂型的申请，不接受“增加临床使用选择”的理由。
7、特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格）★规格依据（常见的）：1)现行说明书上的表述2)说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）3)同品种其他厂家有相同的规格上市新增规格的依据4)国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准。
说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。
4号资料：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）1、品种基本情况2、药学主要研究结果及评价3、药理毒理主要研究结果及评价4、临床主要研究结果及评价5、综合分析及评价6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价如有临床研究就增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。
DMF申报资料正文及撰写要1
DMF申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。
3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般来源于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。
3.2.S.2 生产信息3.2.S.2.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。
3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图(包括关键参数和溶剂信息）：（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。
（3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。
（4）说明大生产的拟定批量范围。
3.2.S.2.3 物料控制1 物料清单：按照工艺流程图中的工序，以表格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤，确认关键物料。
示例如下。
物料控制信息2 物料规格和检测方法：提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。
3 提供关键物料供应商COA。
3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制1 关键步骤：列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。
2 中间体：列出并描述生产工艺过程中所得中间体的质量控制标准和分析检测方法3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。
《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
2020版《化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则》
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (13)3.基于风险评估的验证方案设计 (16)三、注射剂无菌生产工艺 (16)（一）无菌生产工艺的研究 (16)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (18)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (19)2.无菌工艺模拟试验 (21)1/ 29四、附件 (24)五、参考文献 (27)2/ 291一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭15菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无16菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
18本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变19更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指2021导原则的范围内。
13-无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)
13-无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则(征求意见稿)无菌医疗器械灭菌工艺注册技术审查指导原则（征求意见稿）一、前言无菌医疗器械是一种无活微生物的产品。
即便医疗器械产品是在满足质量管理体系（例如YY/T 0287/ISO 13485）要求的标准制造条件下生产出来的，灭菌前仍会带有少量的微生物，此类产品即属非无菌产品。
灭菌的目的就是灭活微生物，将非无菌产品转变为无菌产品。
经过灭菌加工的批量产品中的任一件产品不能保证是无菌的，经过灭菌加工的批量产品的无菌被定义为在医疗器械中存活微生物的概率，这个概率即是无菌保证水平（SAL）。
对于最终灭菌过的无菌医疗器械，其存在活微生物的理论概率应不超过10-6。
本指导原则系对无菌医疗器械灭菌工艺的一般性要求，未涉及其他技术要求。
对于产品其他技术要求有关注册申报资料的准备，注册申请人还需参考相关的法规和指导性文件。
如有其他法规和指导性文件涉及某类医疗器械灭菌工艺的具体规定，建议注册申请人结合本指导原则一并使用。
本指导原则系对注册申请人和审查人员的灭菌工艺方面的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。
如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。
注册申请人应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。
本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知灭菌理论和灭菌技术水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。
二、适用范围本指导原则适用范围仅限于采用基于微生物灭活的生产企业灭菌的无菌类医疗器械的相关注册申报资料的准备。
本指导原则不包括以下情况：1）医疗器械灭菌设备；2）微生物排除而非微生物灭活的工艺；3）含动物源性材料的医疗器械灭菌；4）液体灭菌剂浸泡的灭菌工艺；5）一次性医疗器械重复使用的灭菌；6）医疗机构灭菌的重复使用器械。
三、基本要求质量管理体系认为灭菌是特殊过程，其过程有效性不能完全通过后续的产品的检验和测试来验证，因此应在产品正式灭菌前进行灭菌确认，并在日常履行常规监测和设备维护。
注射剂无菌保证工艺研究与验证及申报资料的原则性规范
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产 品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工 艺时，首先应评价剂型选择的合理性
工艺验证：培养基灌装验证 无菌原料药，精、烘、包需在百级环境下进行 无菌辅料的技术要求与无菌原料药一致
五、申报资料要求
按照《药品注册管理办法》，申报资料 需提供生产工艺及验证资料 ➢ 生产工艺研究与验证内容的完整体现 ➢ 生产工艺技术评价的重要试验依据 ➢ 批准前检查、现场核查等监管的档案依据
无菌保证工艺研究与验证资料的格式和内容
决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多
基本原则:
➢ 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭 菌（首选）
➢ 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时， 可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌 和/或无菌生产工艺（退而求其次）
同时明确如下要求：
➢ 无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法， 然后再选择包装材料
简述无菌保证工艺，以及用到的灭菌设备、原理和型号 （一）原辅料、药包材的来源及质量标准 （二）原辅料、药包材的准备：原辅料的预处理、直接接
触药品的内包装材料等的清洗、灭菌等。 （三）无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果 （四）结论 （五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）
无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果
的测定
及污染菌的耐热性测定
工艺验证要求： 过度杀灭法和残存概率法均应进行工艺验证 验证内容：空载热分布
满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法） 灭菌前微生物污染水平---数量和耐热性
注册申报生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺模板
注册申报生产现场检查非最终灭菌无菌药品工艺模板1. 概述1.1 产品名称及剂型1.2 产品概述1.3 产品基准处方(以 1000制剂量为单位表示,列出原辅料种类、处方量2. 原辅料和包装材料2.1 原辅料列表生产过程中需要加入的所有原料、辅料,包括生产过程中可能去除但在成品中不出现的辅料 <如,活性炭 >。
如采用法定标准, 应标明质量标准的来源;如采用企业注册标准或其他,应以 PDF 格式附件说明(应有企业公章。
2.2 包装材料列表3. 批量生产工艺3.1批量生产处方批量:批量范围以及验证批量注:本次申报工艺验证的批量是。
根据生产设施、设备情况,经工艺验证预计最大批次量可能达到。
对于生产处方与产品基准处方不一致的情况,应作出说明和解释。
3.2 工艺流程(注:工艺流程图中可以运用各种图标表示工艺各个步骤及其状态,应表明洁净级别和中间控制点及控制项目。
示例(冻干粉针剂 :称量检查药液装量检查药液带菌量检查10000级10000级10000级过滤器完好性检查100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级 /层流保护 100级一般控制区一般控制区3.3 工艺步骤描述本工艺流程适用于冻干粉针剂,共包括 9个主要步骤,各个步骤的主要操作叙述如下。
对于采用除菌过滤并有最终灭菌但 Fo 值 <8的小容量注射剂(简称 SVP ,见相关说明。
3.3.1 称重与复核按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.2配制按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.3 除菌过滤按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.4内包材的处理按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.5 灌装、半加塞 (对于 SVP ,还包括安瓿荣丰,但不包括半加塞按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.6 冷冻干燥(对于 SVP ,此过程为灭菌按实际操作流程叙述关键步骤。
3.3.7压盖(对于 SVP ,此过程为密封完整性检查按实际操作流程叙述关键步骤。
无菌保证工艺及评价原则要求
注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求注射剂无菌保证工艺是指为实现规定的无菌保证水平所采取的经过充分验证后的灭菌（无菌）生产工艺。
目前，注射剂的无菌保证工艺主要有两种：1.终端灭菌工艺：在控制微生物污染量的基础上，在药品灌封后，通过湿热灭菌方式除菌。
一般来说，本方法成本低，无菌保证水平高，适宜于大容量注射剂和小容量注射剂的灭菌。
2.无菌生产工艺：在无菌系统环境下，通过除菌过滤法或无菌操作法，以防止污染为目的，消除导致污染的各种可能性来保证无菌水平。
一般来说，由于本方法对环境系统的要求高，且影响无菌操作的因素多而使得无菌保证水平比终端灭菌工艺低。
无菌生产工艺一般适宜于粉针剂，亦可适宜于临床需要但不能进行终端灭菌的小容量注射剂。
由此，终端灭菌工艺和无菌生产工艺具有不同的系统要求、不同的除菌方法和不同的无菌保证结果。
评价无菌保证工艺是否有效曾一度主要通过对终产品抽样进行无菌检验来判断；由于微生物在产品中的分布是不均匀的，且抽检样品的数量有限，故抽检的结果不能真实代表整批产品的无菌状态。
国际上更为注重无菌保证工艺的设计是否合理、所用的设备与工艺是否经过充分的验证，在此基础上，切实按照验证后的工艺进行生产，这样才能保证灭菌（无菌）工艺的可靠性。
在业界，常用“无菌保证水平”（Sterility Assurance Level,SAL）概念来评价灭菌（无菌）工艺的效果，SAL的定义为产品经灭菌/除菌后微生物残存的概率。
该值越小，表明产品中微生物存在的概率越小。
为了保证注射剂的无菌安全性，国际上一致规定，采用湿热灭菌法的SAL不得大于10-6，即灭菌后微生物存活的概率不得大于百万分之一；而采用无菌生产工艺的产品，其SAL一般只能达到10-3，故仅限于临床必需注射给药而确实无法耐受终端灭菌的产品。
无菌生产工艺只适用于粉针剂或部分小容量注射剂。
一、注射剂剂型选择的原则注射剂包括大容量注射剂（50ml以上）、小容量注射剂（20ml以下）以及粉针剂三种剂型。
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求和申报资料要求
化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求一、总体要求申请人应全面了解已上市注射剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。
二、参比制剂申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展一致性评价研究工作。
三、处方工艺技术要求（一）处方注射剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂（RLD）相同。
辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%—105%。
如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。
申请人可以提交与参比制剂抑菌剂、缓冲剂、pH 调节剂、抗氧剂、金属离子络合剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的安全性和有效性。
辅料的浓度或用量需符合FDA IID 数据库限度要求，或提供充分依据。
过量投料建议参考ICH Q8 相关要求。
（二）生产工艺1.工艺研究注射剂灭菌/无菌工艺的研究和选择应参考国内外灭菌/ 无菌工艺相关的指导原则进行。
按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。
注意以下方面：（1）为了有效控制热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产过程等的控制，注射剂生产中建议不使用活性炭。
（2）根据生产工艺进行过滤器相容性研究。
根据溶液的特点和生产工艺进行硅胶管等直接接触药液容器的相容性研究。
（3）如参比制剂存在过量灌装，仿制药的过量灌装宜与参比制剂保持一致，如不一致需提供合理性论证。
2.工艺验证（1）灭菌/无菌工艺验证对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：•药品终端灭菌工艺验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：•除菌工艺的细菌截留验证；•如不采用过滤除菌而采用其他方法灭菌，提供料液/大包装药的灭菌验证；•直接接触无菌物料和产品的容器密封系统的灭菌验证；•直接接触药品的内包材的除热原验证或供应商出具的相关证明资料；•无菌工艺模拟试验验证，并明确试验失败后需要采取的措施；•包装系统密封性验证，方法需经适当的验证；•保持时间（含化学和微生物）验证。
产品申报前工艺验证批次准备工作
主题：产品申报前工艺验证批次准备工作一、概述在产品的研发和生产过程中，工艺验证批次是至关重要的一环。
产品申报前的工艺验证批次准备工作，直接关系到产品的质量和合规性，对于企业的发展和产品的竞争力具有重要意义。
二、确定工艺验证批次的范围1. 确定产品范围：明确需要进行工艺验证批次的产品范围，包括产品的种类、规格、型号等内容。
2. 确定工艺范围：确定需要验证的工艺范围，包括原材料的选择、加工工艺、工艺参数等。
三、工艺验证计划的制定1. 制定工艺验证计划：根据产品和工艺的特点，制定详细的工艺验证计划，包括验证的内容、方法、标准、时间节点等。
2. 确定验证标准：明确工艺验证的标准，包括产品的物理性能、化学性能、环境适应性等。
四、准备验证所需的设备和仪器1. 确定验证所需的设备和仪器：根据工艺验证计划，确定需要使用的设备和仪器，确保其准确可靠。
2. 设备和仪器的校准和验证：对所需的设备和仪器进行校准和验证，确保其符合测试要求，结果准确可靠。
五、确定验证人员和培训1. 确定验证人员：确定参与工艺验证的人员，包括技术人员、质量人员等。
2. 进行验证人员的培训：对验证人员进行相关培训，使其了解工艺验证的目的、方法和要求。
六、准备验证材料和文件1. 准备验证所需的材料和文件：根据工艺验证计划，准备所需的材料和文件，包括产品样品、工艺参数表、验证记录表等。
2. 准备相关文件的审查：对所需的文件进行审查，确保其完整、准确、符合要求。
七、进行工艺验证批次1. 按照工艺验证计划进行验证：按照制定的工艺验证计划，进行工艺验证批次的操作和记录。
2. 严格控制验证过程：在验证过程中，严格控制各项操作，确保实验结果的准确性和可靠性。
八、验证结果的分析和总结1. 对验证结果进行分析：对工艺验证的结果进行分析，评估产品的工艺合格性和稳定性。
2. 总结验证过程和结果：对验证过程和结果进行总结，提出改进和优化的建议。
九、编制工艺验证批次报告1. 编制工艺验证批次报告：根据工艺验证的结果和总结，编制工艺验证批次报告，包括验证方法、结果分析、结论和建议等内容。
ind申报对工艺验证的要求
ind申报对工艺验证的要求
IND（Investigational New Drug）申报对工艺验证的要求是非常重要的，工艺验证是确保制药生产过程稳定性和一致性的关键步骤。
在IND申报中，工艺验证的要求包括但不限于以下几个方面：
1. 工艺验证计划，IND申报需要提供详细的工艺验证计划，包括验证的范围、目标、方法、时间表等内容。
这有助于监管机构了解药物生产过程的规划和控制。
2. 工艺验证报告，申报中需要包括已完成的工艺验证报告，报告应包括工艺参数的设定、验证方法、结果分析和结论等内容。
这些报告是评估制药生产过程稳定性的重要依据。
3. 工艺变更管理，IND申报还需要说明工艺变更的管理程序，包括变更的识别、评估、批准和实施等流程。
这有助于确保任何工艺变更都能够得到有效管理和控制。
4. 质量控制，工艺验证要求还涉及质量控制方面，包括原材料的选择和控制、生产过程中的监控、成品的检验等内容。
这些都是确保药物质量的重要环节。
5. 风险评估，工艺验证还需要进行风险评估，包括对潜在风险的识别、评估和控制措施的制定。
这有助于确保生产过程中的风险得到有效管理。
总的来说，IND申报对工艺验证的要求主要是为了确保药物生产过程的稳定性和一致性，以及最终药物的质量和安全性。
这些要求有助于保障临床试验和最终上市药物的质量和有效性，保障患者的用药安全。
IND申报中的工艺验证要求需要严格遵守，并在实际生产中得到有效执行和监控。
无菌生产工艺验证[1]
![无菌生产工艺验证[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/eb7faf66a58da0116d174909.png)
无菌生产工艺验证[1]
过滤器的完整性试验
• 目的是确定过滤系统不存在使液体不经过过滤 介质到达过滤器下游的通道
• 起泡点试验
压力表
• 前向流试验（扩散流）
滤芯
压力表
流量计
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无菌生产工艺验证[1]
无菌过滤器微生物挑战试验
• 目的：证实过滤器是有能力截获微生物，而且 超过了工艺物流自身最大的生物负荷
•设施
•容器、设备的清洗 灭菌
•配料、配液、过滤 、灌装全过程
•人员
•环境及培养基灌装
•无菌试验 •无菌包装
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无菌生产工艺验证[1]
遵循的法规要求
• 中国GMP有关无菌生产工艺的有关规定以及洁净室悬 浮粒子、沉降菌和浮游菌检测的国家标准
• 《药品生产质量管理规范实施指南》中有关无菌生产的 指导原则
• B. 总体生产流程介绍
• 产品过滤 • 溶液储存时间 • 关键操作
• C. 容器、密封部件、设备和器具的灭菌去热原过程
• 分别灭菌溶液的工艺过程 • 完整的批生产记录
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无菌生产工艺验证[1]
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（2）
• C. 培养基灌装的程序和标准
• 灌装房间
• 资料要求：无菌药品的工艺验证必须包含在申报资料中 • 两级责任制：
• CDER负责资料的审核 • 地方药监负责现场核查
– 目的1：申报资料的真实性 – 目的2：GMP符合性检查
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无菌生产工艺验证[1]
FDA新药申报资料对无菌药品工 艺验证具体内容要求（1）
• A. 厂房和设施
• 布局图，包括洁区划分 • 设备分布图
化学药品注射剂灭菌无菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则一、概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，是概率意义上的“无菌”。
特定批次药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。
本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无菌生产工艺（asepticprocessing）的研究和验证进行阐述，旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。
本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。
本指导原则的起草是基于对该问题的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。
二、注射剂湿热灭菌工艺（一）湿热灭菌工艺的研究1. 湿热灭菌工艺的确定依据灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺选择的决策树（详见附件1）进行，湿热灭菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌方法。
湿热灭菌法是利用饱和蒸汽、过热水喷淋等手段使微生物菌体中的蛋白质、核酸发生变性从而杀灭微生物的方法。
注射剂的湿热灭菌工艺应首选过度杀灭法，即F0（标准灭菌时间）值大于12的灭菌工艺；对热不稳定的药物，可以选择残存概率法，即F0值大于8的灭菌工艺。
注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)
注册分类4、5.2类申报资料要求(试行)〔三〕制剂部分11. 〔〕制剂药学研究信息汇总表按照规定的格式和撰写要求〔附件2〕提供制剂药学研究的主要信息综述资料，并提供电子版。
12.1.〔〕剂型及产品组成〔1〕说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。
如有过量加入的情况需给予说明。
对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。
表1〔注：表格依次编号，下同〕：处方〔2〕如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。
〔3〕说明产品所使用的包装材料及容器。
12.2.〔〕产品开发说明产品开发目标。
说明原研药上市情况。
详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。
3.2.P.2.1处方组成3.2.P.2.参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性〔如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等〕与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。
3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息〔如对照药品的处方信息〕、研究信息〔包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容〕、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性比照研究结果〔需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，比照项目、采用方法〕，并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。
如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。
3.2.P.2.对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。
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无菌工艺验证资料的申报要求1994年11月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译比利时优时比制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目 录I. 前言 (1)A. 目的 (1)B. 灭菌工艺验证的文件 (1)C. 说明 (1)II. 终端湿热灭菌程序的资料 (2)A. 对产品及灭菌程序的说明 (2)1. 药品及容器-胶塞系统 (2)2. 灭菌程序 (2)3. 灭菌釜（Autoclave）的程序及性能指标 (2)4. 灭菌釜（Autoclave）的装载方式 (2)5. 灭菌周期监控的方法和控制手段 (3)6. 生产用灭菌釜（Autoclave）的再确认 (3)7. 再灭菌 (3)B. 灭菌程序的热力学确认 (3)1. 热分布及热穿透试验 (3)2. 热点监控器 (3)3. 装载方式的热力学影响 (3)4. 批记录中应有的资料 (3)C. 灭菌程序的功效 (4)1. 污染菌的特性及鉴别 (4)2. 生物负荷的控制标准 (4)3. 生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性 (4)4. 污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较 (4)5. 微生物挑战性试验 (4)D. 环境的微生物监控 (5)E. 容器-胶塞系统及包装的完好性 (5)1. 加工生产过程的模拟试验 (5)2. 在最苛刻条件下完好性的证据 (5)3. 多腔室包装 (5)4. 试验的灵敏度 (5)5. 在产品有效期内的完好性 (5)F. 细菌内毒素试验及其方法 (5)G. 无菌检查的方法及判定合格的标准 (6)H. 制订及遵循正式书面规程的证据 (6)III. 其他最终灭菌程序 (6)A. 环氧乙烷灭菌法 (6)1. 对灭菌器的说明 (6)2. 灭菌程序的参数 (6)3. 微生物学的方法 (7)4. 稳定性监控 (7)B. 放射灭菌法 (7)1.设备及程序 (7)2. 产品的包装 (7)3. 多剂量分布试验 (7)4. 微生物试验方法及其管理 (7)5. 稳定性监控 (7)IV. 无菌生产工艺的在药物申请中应包括的资料 (7)A. 厂房和设施 (7)1. 平面图 (8)2. 设备的位置 (8)B. 生产作业概况 (8)1. 药液的过滤 (8)2. 存放时间的有关标准 (8)3. 关键作业 (8)C. 容器、胶塞、设备及组分的灭菌及去热原处理 (8)1. 单独灭菌的药液组分 (9)2. 批记录中的灭菌资料 (9)D. 培养基灌装的标准及步骤 (9)E. 培养基灌装失败时对产品应采取的有关措施 (10)F. 环境的微生物监控 (10)1. 微生物试验方法 (10)2. 酵母菌、霉菌及厌氧菌 (10)3.超过标准 (10)G. 容器-胶塞系统及包装的完好性 (11)H. 无菌检查的方法及放行的标准 (11)I. 细菌内毒素试验及其方法 (11)J. 制订及遵循正式书面规程的证据 (11)V. 保持微生物情况的控制和特性：稳定性方面的考虑 (11)A. 容器-胶塞系统的完好性 (11)B. 防腐效果 (11)C. 热原及内毒素试验 (12)VI.其他资料 (12)无菌工艺验证资料的申报要求I.前言A. 目的本文旨在申报人用及兽用药品时，为上报有关证明灭菌程序有效性的文件及资料提供指南。
指南中的建议适用于申报无菌产品(新药申请、仿制药申请)。
当须上报已注册产品有关灭菌工艺的补充资料时，这些建议也适用于以前已经批准的注册申请。
在研制型新药及新兽药的申请中，也需要有证明无菌保证的数据及资料。
1991年10月11日在美国联邦注册(Federal Register)上我局曾发表过一篇题为“使用无菌工艺及最终灭菌法制备人用及兽用药品”的规程草案(56FR51354)。
本指南既不是该草案的补充，也不是它的取代文件。
无论申报单位使用终端灭菌法还是无菌工艺来生产无菌产品，这二种情况均须上报有关工艺验证的资料。
B. 灭菌程序验证的文件为了证明灭菌程序及其相关的监控规程能稳定而可靠地获得某个无菌的产品，必须设计并进行一系列的科学试验(包括试验方案和记录)。
对于某个无菌产品、灭菌程序有效性的评价，应以此为基础。
只有通过这些试验及监控获得的数据才能判定产品的无菌保证水平（非无菌品概率)。
根据科学的方法、有效的文件和记录以及结果才能得出科学的结论——灭菌程序有效性已被验证。
一个药品，无论是用终端灭菌法还是无菌工艺，灭菌程序有效性不是通过三批的生产规模的数据来验证的。
而是应当在确实代表生产中拟采用的条件和规程的条件下去获得灭菌程序验证的数据。
药物评价及研究中心对灭菌工艺验证的评价，系对药品申请上报研究材料的科学评价。
这一审查由FDA的审查官员牵头，它是审查官员、监督官员以及调查员为确保对人用及兽用药品无菌工艺实施全方位控制而共同努力的一项成果。
证明无菌保证的资料及数据可以直接列入申请资料中，也可作为药品工艺档案(DMF)、兽药工艺档案(VMF)特别的参考材料或其他申请材料，但应包括申请人对引证档案的书面批准文件。
C. 说明本指南旨在对人用及兽用药品申请人在申报资料中应包括的内容提出建议。
以下各章节列出在各种申请提交的资料和数据的法规要求：1. 人用药品研制型新药申请 21 CFR 312.23(a)(7)新药申请 21 CFR 314.50仿制药 21 CFR 314.94和314.50补充申请 21 CFR 314.70 2. 兽药研制型新兽药申请 21 CFR Part 511新兽药申请 21 CFR 514.1新兽药补充申请 21 CFR 514.8 II. 终端湿热灭菌程序的资料为证明终端湿热灭菌程序的无菌保证水平，应上报以下资料。
尽管以下简要讨论的议题是湿热灭菌，但同类型的资料也适用于其他灭菌手段(如环氧乙烷或放射灭菌，参见本指南第Ⅲ节)。
在所申报药品的生产中拟采用的每一设备，都应上报以下资料：A. 对产品及灭菌程序的说明1. 药品及容器-胶塞系统对待灭菌的药品及容器-胶塞系统的说明，如大小规格、灌装体积或外包装情况。
2. 灭菌程序对最终容器-胶塞系统中的药品的灭菌程序的描述，以及对灭菌中的传送装置、组件、包装材料、原料或药液及有关物品所采用的灭菌程序的说明。
应上报证明这些灭菌程序有效性的资料及数据(参见本指南第Ⅱ.B及Ⅱ.C节)。
3. 灭菌釜（Autoclave）程序及其性能指标对灭菌过程的详细说明，包括灭菌程序所属的类别（如饱和蒸汽法、热水浸泡法及热水喷淋法），程序的参数及功能指标，包括温度、压力、时间、最高及最值；提供生产中拟采用灭菌釜的资料，包括生产厂家及型号。
低F4. 灭菌釜（Autoclave）的装载方式应对具有代表性的灭菌装载方式作出说明：5. 灭菌周期监控的方法和控制手段：应详细说明日常生产中所采用的监控手段及方法，如热电偶、温度指示瓶及生物指示剂，包括它们各自的数量和位置，还应说明合格及不合格的标准。
6. 生产用灭菌釜（Autoclave）的再确认对生产用灭菌釜（Autoclave）常规再确认及不定期再确认的方案作出说明，包括频率。
7. 再灭菌应对产品再灭菌(例如额外的热处理)的所有方案作详细说明，并提供验证总结。
请注意，再灭菌也将影响到产品的稳定性研究计划。
有关稳定性试验的详细资料可参见药品评价及研究中心“上报人用药品及生物制品稳定性文件指南”及兽药中心的“药品稳定性指南”。
B. 灭菌程序的热力学确认1. 热分布及热穿透试验应提供热分布及热穿透试验方案及数据的总结，以证明生产中采用的灭菌程序的—致性、重现性并证明运行性能达到标准。
为确保结果稳定而有意义，应提供至少连续三次运行成功的结果。
2. 热点监控器（热电偶）应详细说明所用热点监控器的数目及它们在腔室中的位置。
用示意图说明最为方便。
3. 装载方式的热力学影响应进行最大及最小装载的试验，以获得装载方式对产品热点影响方面的数据。
如系同—类容器，但装量不同，则有必要进行—些补充试验。
上述情况可采用汇总数据的形式。
例如，一份总结应包括高温及低温范围、在灭菌阶段的平均温度、值、灭菌时间、运行的日期和时间以及灭菌釜（Autoclave）的编号。
最低及最高F上报的资料及数据应使用所申报产品今后生产时采用的灭菌釜（Autoclave）运行获得。
4. 批记录中应有的资料申请中的批记录应包括化学、生产及控制方面的内容。
应说明拟用于容器-胶塞系统任何组件的灭菌或去热原处理的程序，而这些程序应是通过验证的程序(可采用在批记录中注明有关验证方案或标准操作规程的方式)。
应提供上述有关的验证资料。
C. 灭菌程序的功效应提供证明生产用灭菌程序有效性(灭菌率)的验证资料。
应证明任何—个最终灭菌程序能达到10-6 或更好的无菌保证水平。
应证明无菌药品的各个部分，必要时包括容器及胶塞均能达到这—无菌保证水平。
试验的类型及用于试验的方法与生产的产品及具体的加工工艺有关，各个生产厂家有其各自的做法，—般说来，应提供下列类型的资料和数据：1. 污染菌的特性及鉴别应详细说明鉴别污染菌的方法及结果并阐明其特性。
上报资料的数量及类型取决于所取的策略，如以带菌量为基础的残存概率灭菌法比过度杀灭法需要的资料就多。
需要有药液受微生物污染方面的资料，如数量、类别、耐热性，还包括那些与药液、容器及胶塞有关的污染菌。
有必要对耐热性最强的污染菌进行鉴别。
2. 生物负荷的控制标准应提供微生物污染（生物负荷）的控制标准(警告限度及采取措施的限度)。
为确保不超过根据验证的结果所确定的标准，应实施常规的污染菌监控计划(如检测的频率和方法)。
申请中应包括这一计划的细节并提供具体的监控方法。
3. 生物指示剂的鉴别、耐热性及稳定性应提供灭菌程序验证所用的生物指示剂有关的资料，如生物指示剂的鉴别、耐热性(D及Z值)及稳定性。
如使用市售的生物指示剂，则有必要对孢子数及其耐热性进行标定并提供相应的数据。
4. 污染菌耐热性与生物指示剂耐热性的比较有必要将污染菌的耐热性及生物指示剂的耐热性进行比较。
应测定它们在产品中或在产品上(例如在产品药液中、在容器及胶塞内表面上)的耐热性。
使用孢子载体(如菌膜)时，应测定孢子在载体上及直接接种于产品后的耐热性，并将二者进行比较。
5. 微生物挑战性试验应上报微生物验证的资料，以证明最短的灭菌周期在最差的条件下(如产品处在生物指示剂指示的最难杀灭的装载或属于最难灭菌的产品或二者兼备的情况)能赋予产品10-6的无菌保证或更好的灭菌效果。
最难灭菌的产品或最难灭菌点的确定应有科学的依据。
最难灭菌点或最难灭菌药液系指在模拟生产灭菌条件下，最难被灭菌生物指示剂的位置或药液。
D. 环境的微生物监控为了确保组分、药品容器、胶塞、半成品及成品达到适当的质量标准，联邦法规211.160节在—定程度上要求，应设计并建立完善且适当的规格和标准、取样计划及试验规程。