化学药品灭菌无菌工艺验证指导原则培训
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3/28/2020
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.1.1.活性成分的化学结构特点与稳定性
❖通过对活性成分的化学结构进行分析，可以初步判断活性成分的稳定性。
❖在此基础之上，还应该通过设计一系列的强制降解试验对活性成分的稳定 性做进一步研究确认，了解活性成分在各种条件下可能发生的降解反应，以 便在处方工艺的研究中采取针对性的措施，保障产品能够采用湿热灭菌工艺
➢ 灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺的决策树进行，湿热灭 菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌工艺。对于药品的灭菌工 艺的考察和确定，首先是考察其能否采用湿热灭菌工艺，能 否耐受湿热灭菌的高温。
➢目前湿热灭菌方法主要有两种：过度杀灭法（F0≥12）和 残存概率法（F0≥8）。F0值的确认应同时满足物理学确认 和生物学确认。如果F0值不能达到8，提示选择湿热灭菌工 艺不合适，必须考虑其他灭菌工艺或者无菌生产工艺。
1.3.无菌药品的灭菌方式通常可分为：1、湿热灭菌(高压饱和 蒸汽)；2、干热灭菌（干热空气）；3、辐射灭菌（Y 射线）； 4、气体灭菌（H2O2）；5、除菌过滤（0.22μm滤芯）。
1. 概述
1.4.按工艺的不同分为终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和 无菌生产工艺（aseptic processing）。
2.1.1.2.处方工艺的研究
有针对性 的进行处 方工艺的 优化研究
3/28/2020
活性成分易氧化
活性成分的稳定 性与pH值相关
主成分是因为某 些杂质的存在影 响了稳定性
采取充入惰性气体
加入适宜的抗氧化剂
寻找最利于主成分稳 定性的pH值
适宜的手段去除相关 的杂质
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.1.3.稳定性研究
❖无论使用何种设计方法，都需要进行最终灭菌产 品的稳定性研究。考察最终灭菌程序对产品性质稳 定性影响的指标可包括产品的降解量、含量、pH值 、颜色、缓冲能力以及产品的其它质量特性。
❖灭菌时，杀灭微生物的效果和活性成分的降解都 随着时间和温度而累积。这意味着加热和冷却的变 化将影响产品的稳定性，同时影响杀灭效果。因此 ，稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻的灭菌条 件的产品，如：可采用在热穿透试验中F0最大的位 置上灭菌的产品进行稳定性考察，以确保所有灭菌 产品的质量在有效期内仍能符合要求。
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.3.残存概率法的工艺研究
❖残存概率法所需监控的指标包括被灭菌品生产开始阶段及常规生产阶段 指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有 对这些指标进行了有效的监控后，才能采用比过度杀灭法F0值低的热力灭
➢但这并不意味着生产过程中对微生物可以完全不加控制。即使对最终灭 菌产品设定了过度杀灭参数，仍应该在适当的时间间隔内对生物负荷及耐 热性进行监测。从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品 的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可 以实现的。
3/28/2020
2.Leabharlann Baidu制剂湿热灭菌工艺
化学药品灭菌无菌工艺验证 指导原则
培训人：何东征 部 门：岳阳·研发·工艺组
2015.04.
培训内容
11
Click t概o a述dd Title
22
制C剂lic湿k t热o a灭dd菌T工itle艺
13
制C剂lic无k t菌o a生dd产T工itle艺
24 原料药无菌生产工艺的验证
15
Click t小o a结dd Title
1.4.1.终端灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。
1.4.2.无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药 品的方法
1.5.终端灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异， 从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大 差异。最终灭菌产品的无菌保证水平为微生物污染概率不超过10-6，对于 非终端灭菌无菌产品，应通过培养基模拟灌装证明其在95%置信限下的无 菌保证水平至少应小于0.1%。由此可见，非终端灭菌无菌产品存在微生 物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，并且，在生产中影响非终端灭 菌无菌产品的无菌保证水平的因素也相对较多，生产过程的控制难度较大 ，所以在选择无菌产品的灭菌方式时，应优选终端灭菌工艺。对于必须采 用非终端灭菌工艺的产品，为尽量减少产品污染微生物的风险，鼓励企业 在生产中采用隔离操作、吹灌封一体等先进技术。
1. 概述
1.1.无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和 原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
1.2.“无菌”：一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微 生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（ Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上 的无菌需通过合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保 证体系以及在生产过程中执行严格的生产质量管理规范（GMP ）予以保证。
➢ 在很大程度上取决于被灭菌产品的热稳定性。药物是否能 耐受湿热灭菌工艺，除了与药物活性成分的化学性质相关外 ，还与制剂的处方、工艺、包装容器等密切相关，所以在初 期的工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性的综合分析来 确定湿热灭菌工艺的可行性。需要注意的是，使用热不稳定 的包装材料不能作为选择无菌工艺的唯一理由。
3/28/2020
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.2.过度杀灭法的工艺研究
➢ 过度杀灭要求的热能比较大，其后果是被灭菌品降解的可能性增大。
➢ 过度杀灭法假设的生物负荷和耐热性都高于实际数，而大多数微生物的 耐热性都比较低，很少发现自然生成的微生物的D121℃值大于0.5分钟。 因此，过度杀灭的灭菌程序理论上能完全杀灭微生物，从而能提供很高的 无菌保证值。由于该方法已经对生物负荷及耐热性作了最坏的假设，故没 有必要对每一批次的被灭菌品进行微生物的监控。
3/28/2020
2.制剂湿热灭菌工艺
2. 1. 湿热灭菌工艺的研究
2.1.1.湿热灭菌工艺的确定依据 2.1.2.过度杀灭法的工艺研究 2.1.3.残存概率法的工艺研究
2.2. 湿热灭菌工艺的验证
2.2.1.物理确认 2.2.2.生物学确认
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.1.湿热灭菌工艺的确定依据
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.1.1.活性成分的化学结构特点与稳定性
❖通过对活性成分的化学结构进行分析，可以初步判断活性成分的稳定性。
❖在此基础之上，还应该通过设计一系列的强制降解试验对活性成分的稳定 性做进一步研究确认，了解活性成分在各种条件下可能发生的降解反应，以 便在处方工艺的研究中采取针对性的措施，保障产品能够采用湿热灭菌工艺
➢ 灭菌工艺的选择一般按照灭菌工艺的决策树进行，湿热灭 菌工艺是决策树中首先考虑的灭菌工艺。对于药品的灭菌工 艺的考察和确定，首先是考察其能否采用湿热灭菌工艺，能 否耐受湿热灭菌的高温。
➢目前湿热灭菌方法主要有两种：过度杀灭法（F0≥12）和 残存概率法（F0≥8）。F0值的确认应同时满足物理学确认 和生物学确认。如果F0值不能达到8，提示选择湿热灭菌工 艺不合适，必须考虑其他灭菌工艺或者无菌生产工艺。
1.3.无菌药品的灭菌方式通常可分为：1、湿热灭菌(高压饱和 蒸汽)；2、干热灭菌（干热空气）；3、辐射灭菌（Y 射线）； 4、气体灭菌（H2O2）；5、除菌过滤（0.22μm滤芯）。
1. 概述
1.4.按工艺的不同分为终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和 无菌生产工艺（aseptic processing）。
2.1.1.2.处方工艺的研究
有针对性 的进行处 方工艺的 优化研究
3/28/2020
活性成分易氧化
活性成分的稳定 性与pH值相关
主成分是因为某 些杂质的存在影 响了稳定性
采取充入惰性气体
加入适宜的抗氧化剂
寻找最利于主成分稳 定性的pH值
适宜的手段去除相关 的杂质
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1.1.3.稳定性研究
❖无论使用何种设计方法，都需要进行最终灭菌产 品的稳定性研究。考察最终灭菌程序对产品性质稳 定性影响的指标可包括产品的降解量、含量、pH值 、颜色、缓冲能力以及产品的其它质量特性。
❖灭菌时，杀灭微生物的效果和活性成分的降解都 随着时间和温度而累积。这意味着加热和冷却的变 化将影响产品的稳定性，同时影响杀灭效果。因此 ，稳定性研究用样品最好选取处于最苛刻的灭菌条 件的产品，如：可采用在热穿透试验中F0最大的位 置上灭菌的产品进行稳定性考察，以确保所有灭菌 产品的质量在有效期内仍能符合要求。
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.3.残存概率法的工艺研究
❖残存概率法所需监控的指标包括被灭菌品生产开始阶段及常规生产阶段 指示菌（对灭菌程序呈现强耐热性的试验菌）以及生物负荷的信息。只有 对这些指标进行了有效的监控后，才能采用比过度杀灭法F0值低的热力灭
➢但这并不意味着生产过程中对微生物可以完全不加控制。即使对最终灭 菌产品设定了过度杀灭参数，仍应该在适当的时间间隔内对生物负荷及耐 热性进行监测。从控制热原的角度，也应当遵循工艺卫生规范，控制产品 的微生物污染。如果实际生产中能够严格遵循GMP的要求，这一点是可 以实现的。
3/28/2020
2.Leabharlann Baidu制剂湿热灭菌工艺
化学药品灭菌无菌工艺验证 指导原则
培训人：何东征 部 门：岳阳·研发·工艺组
2015.04.
培训内容
11
Click t概o a述dd Title
22
制C剂lic湿k t热o a灭dd菌T工itle艺
13
制C剂lic无k t菌o a生dd产T工itle艺
24 原料药无菌生产工艺的验证
15
Click t小o a结dd Title
1.4.1.终端灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺。
1.4.2.无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药 品的方法
1.5.终端灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异， 从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大 差异。最终灭菌产品的无菌保证水平为微生物污染概率不超过10-6，对于 非终端灭菌无菌产品，应通过培养基模拟灌装证明其在95%置信限下的无 菌保证水平至少应小于0.1%。由此可见，非终端灭菌无菌产品存在微生 物污染的概率远远高于最终灭菌无菌产品，并且，在生产中影响非终端灭 菌无菌产品的无菌保证水平的因素也相对较多，生产过程的控制难度较大 ，所以在选择无菌产品的灭菌方式时，应优选终端灭菌工艺。对于必须采 用非终端灭菌工艺的产品，为尽量减少产品污染微生物的风险，鼓励企业 在生产中采用隔离操作、吹灌封一体等先进技术。
1. 概述
1.1.无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和 原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
1.2.“无菌”：一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微 生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（ Sterility Assurance Level, SAL）来表征，而这种概率意义上 的无菌需通过合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保 证体系以及在生产过程中执行严格的生产质量管理规范（GMP ）予以保证。
➢ 在很大程度上取决于被灭菌产品的热稳定性。药物是否能 耐受湿热灭菌工艺，除了与药物活性成分的化学性质相关外 ，还与制剂的处方、工艺、包装容器等密切相关，所以在初 期的工艺设计过程中需要通过对药物热稳定性的综合分析来 确定湿热灭菌工艺的可行性。需要注意的是，使用热不稳定 的包装材料不能作为选择无菌工艺的唯一理由。
3/28/2020
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.2.过度杀灭法的工艺研究
➢ 过度杀灭要求的热能比较大，其后果是被灭菌品降解的可能性增大。
➢ 过度杀灭法假设的生物负荷和耐热性都高于实际数，而大多数微生物的 耐热性都比较低，很少发现自然生成的微生物的D121℃值大于0.5分钟。 因此，过度杀灭的灭菌程序理论上能完全杀灭微生物，从而能提供很高的 无菌保证值。由于该方法已经对生物负荷及耐热性作了最坏的假设，故没 有必要对每一批次的被灭菌品进行微生物的监控。
3/28/2020
2.制剂湿热灭菌工艺
2. 1. 湿热灭菌工艺的研究
2.1.1.湿热灭菌工艺的确定依据 2.1.2.过度杀灭法的工艺研究 2.1.3.残存概率法的工艺研究
2.2. 湿热灭菌工艺的验证
2.2.1.物理确认 2.2.2.生物学确认
2. 制剂湿热灭菌工艺
2.1 湿热灭菌工艺的研究
2.1.1.湿热灭菌工艺的确定依据