B-内酰胺类抗生素的抗菌机制

六、总结
控制细菌耐药性的策略 耐药性是一个与特殊抗生素有密切关系的 问题所以控制细菌耐药性的策略不应该是以限 制使用抗生素为首。控制策略应该是： １、采取适当的方法来控制菌株的传播。 ２、确定身体的某个部位或体液中的细菌是定 制的还是真正被感染的。对定值细菌不需治疗， 对感染细菌才需要使用抗生素。 ３、下策才是限制使用抗生素（主要是限制使 用：头孢他啶，环丙沙星，万古霉素和亚胺配 能等高潜在耐药性的抗生素）。
四、细菌耐药性引发机制
２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突 变引发的耐药性 A．靶位的改变。主要有三种： 基因改变产生低亲和力的靶酶； 靶酶的合成大大增加； 产生新的靶酶替代原来的靶酶；

四、细菌耐药性引发机制
２、抗菌药物作用靶位被修饰活靶位的突 变引发的耐药性 B. 靶位结构的改变 某些细菌的蛋白的靶位发生了结构的 变化导致了抗菌药物不能与之结合或者亲 和力下降引发了耐药性。

五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

２、由PBPs－介导的细菌对β -内酰胺类抗生素 产生耐药性的作用机制 这不是细菌对β -内酰胺类抗生素的主要耐 药性。由PBPs－介导的β -内酰胺类抗菌药物的 耐药性是由多种因素决定的，因为这种药物有 多个作用靶位。因此，只有当所有的β -内酰胺 类药物作用靶位的亲和力降低时细菌才能达到 对药物较高的耐药性。而亲和力的降低是主要 原因。
二、抗菌药物作用机制

２、损伤细菌细胞膜及其功能 损伤细菌细胞膜影响其功能的抗菌 药物主要是抗革兰氏阴性杆菌的多肽类 抗生素（多黏菌素类）和抗真菌的多烯 类抗生素。
二、抗菌药物作用机制



３、影响细菌体内生命物质的合成 凡能阻碍细胞浆内核酸代谢和蛋白质合 成的药物，均可抑制细菌的生长繁殖或杀死细 菌。主要分为两个方面： ⑴ 抑制细菌核酸的合成（比如影响细菌叶 酸代谢和抑制核酸的合成） ⑵ 抑制细菌蛋白质的合成（主要使因为细 菌的核糖体的沉降系数不同造成的生理生化作 用的不同，这正好成为抗菌药物的选择性影响 细菌蛋白质合成条件。

克拉维酸的作用机制
O OH C N O COOH O OH
酶 水解 酶
HN O COOH
Ⅰ
O C O COOH N C O N
O OH
Ⅱ 酶
COOH
Ⅲ 酶
O HN HN HO COOH O
O
O
酶 酶
COOH O
HN
OH
酶
O
Ⅳ
Ⅴ
Ⅵ
COOH
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

其它β－内酰胺酶抑制剂的作用机制
二、抗菌药物作用机制

ห้องสมุดไป่ตู้
细菌结构与抗菌药物作用部位示意图
二、抗菌药物作用机制

１、干扰细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的主要成分是质壁，又 叫黏肽或多聚糖。。细菌因细胞壁中黏 肽的含量的多少而主要分为革兰氏阳性 菌和革兰氏阴性菌。
二、抗菌药物作用机制

革兰阳性球菌和阴性杆菌细胞壁、细胞膜、外膜与内 膜的结构示意图

３、抗生素的抗菌性能 抗生素主要作用在菌类的生理方面， 通过生物化学方式干扰菌类的一种或几种 代谢机能，使菌类受到抑制或杀死。由于 抗生素的这种特殊作用方式，使它的抗菌 作用具有以下几个特点：
一、抗生素的概况
选择性作用 因为各种微生物各有固定的结构和代谢方 式，各种抗生素的作用方式也不相同，所以一 种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用， 即所谓抗菌谱。 ⑵ 选择性毒力 抗生素对人体及动、植物组织的毒力，一 般远小于它对致病毒的毒力，这称为抗生素的 选择毒力。 ⑶ 引起细菌的耐药性
三、β－内酰胺药物的抗菌作用 机制
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

各种β -内酰胺类抗生素的作用机制 是均能抑制细菌细胞壁黏肽合成酶的活 性，从而阻碍细菌细胞壁的合成，使细 菌细胞壁缺损，外环境水分渗入菌体膨 胀裂解而死，若还具有触发细菌自溶酶 活性的作用，则可杀灭细菌。由于哺乳 动物细菌无细胞壁，不受β -内酰胺类抗 生素的影响，故对人体的毒性小。

五、细菌对β－内酰胺类抗生 素产生耐药性
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

1、β －内酰胺酶引发的耐药性（主要原因） β -内酰胺酶来源于细菌细胞壁合成酶(即 前面说的PBPs)，是由于细菌合成PBPs的过程中 的基因的变异而造成的。β -内酰胺类药物在这 类酶的作用下，使β -内酰胺环水解开还，而 β -内酰胺环是与PBPs结合的 活性功能部位， 因此β -内酰胺环的破坏使其失去了干扰细菌细 胞壁合成的功能。
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

PBPs——细菌细胞壁黏肽合成酶就 是位于细菌细胞膜上的特殊蛋白，称青 霉素结合蛋白（penicillin binding proteins,PBPs），此乃β -内酰胺类抗 生素的作用靶点，之所以把这些蛋白质 称之为PBPs，是因为这些蛋白都能被青 霉素对活性-位点丝氨酸进行共价修饰。
三、β－内酰胺药物的抗菌作用机制

青霉素的抗菌作用反应式如下：
四、细菌耐药性引发机制
四、细菌耐药性引发机制

１、产生灭活活抗菌药物的酶 细菌可通过耐药因子产生灭活抗菌药 物的酶，是抗菌药在与细菌作用钱即被破 坏二失去抗菌作用。例如，真对β－内酰 胺类抗生素可产生β－内酰胺酶，对氨基 苷类抗生素可产生相应的钝化酶。
六、总结
六、总结

有些细菌的耐药性机制是单一的，但 是有的却是多重的，例如：有些革兰氏阴 性菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的作 用机制氏多重的，即这些细菌能够同时利 用如上所述的β-内酰胺酶介导的耐药性机 制，PBPs介导的耐药性机制以及外膜孔 蛋白改变导致通透性降低的耐药机制来抵 御抗菌药物的作用。
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

４、细菌外膜通透性的降低导致对β -内 酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 大部分β -内酰胺类抗生素可以通过 外膜孔蛋白（主要是OmpF 和OmpC）而进 入细菌胞内，但不同的β -内酰胺酶通过 孔蛋白的速率不同。但存在于外膜的孔蛋 白一旦缺失或减少，可明显的导致产生对 这类抗生素的耐药性。
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

４、细菌外膜通透性的降低导致对β -内 酰胺类抗生素产生耐药性的作用机制 革兰氏阴性菌的外膜上存在由5种不 同的外膜孔蛋白（outer membrane porin,Omp）:OmpF(37Kd) 、 OmpC （38Kd）、PhoE(36Kd) 、LamB和蛋白K。
缓慢进入
β -内酰胺酶
药物破坏
细胞死亡
β-内酰胺酶
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

3、β -内酰胺酶抑制剂则可克服这些由于 β －内酰胺酶而引发的耐药性。克拉维酸 是第一代被应用于临床的β －内酰胺酶抑 制剂。其作用机理是克拉维酸对β －内酰 胺酶的活性位点有高亲和力。
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

四、细菌耐药性引发机制
３、抗菌药物渗透障碍引发耐药 A. 细胞外膜渗透性降低引发的耐药： 革兰氏阴性菌就不同，它的细胞壁外还有 一层细胞外膜（主要是脂多糖）起着有效的屏 障作用。一些有高选择渗透性外膜的细菌可通 过降低外膜的渗透性而发展成为耐药性。 B. 细菌对抗菌药物的泵出作用导致耐药性。
以β－内酰胺类药物为代表的抗生 素的抗菌机制和细菌耐药性
小组成员： 任创新 何嘉英 方澍 祁智刚 王荃
一、抗生素的概况
一、抗生素的概况

１、抗生素的定义 抗生素（antibiotics），是微生物在 代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑 制它种微生物的生长和活动，甚至杀死 他种微生物的化学物质。
一、抗生素的概况
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性

下图为上述两种耐药的原理
向肽聚糖扩散 PBPs 抑制肽聚糖合成 活化自溶酶
(A)
β -内酰胺类药物
β -内酰胺酶
不能与药物结合
细胞存活
细胞存活
细胞死亡
五、细菌对β－内酰胺类抗生素产生 耐药性
(B) β -内酰胺药物 孔蛋白 细胞质网 PBPs 抑制肽聚糖合成

⑴
二、抗菌药物作用机制
二、抗菌药物作用机制


抗菌药物对病原菌高度的选择性毒 性作用，是由于抗菌药物作用于病原菌 某些特殊的靶位，干扰了病菌正常的生 化代谢过程，影响其结构或功能，致使 其失去生长繁殖的能力而达到抑制、杀 灭的作用。主要分为三个方面 ： １、干扰细菌细胞壁的合成 ２、损伤细菌细胞膜及其功能 ３、影响细菌体内生命物质的合成
六、总结
多革 重兰 耐氏 药阴 机性 制菌 抗 菌 药 物 的

六、总结

对细菌耐药性认识的误区 临床上最普遍的对细菌耐药性理解的 错误概念是：细菌耐药性与抗菌药物剂量 的滥用有关。根据这一错误概念就引出了 这样一个片面性说法：即为了延长抗生素 的有效性，必须限量使用。但由充分的例 子说明事实并非如此。像头孢噻肟这样的 抗生素已被使用了将近30年，其耐药性却 无明显增加。