4.β-内酰胺类抗生素

头孢噻肟钠
亮黄
（4） 与铜盐反应
头孢氨苄
专属反应
HAc

NaOH
CuSO 4
橄榄绿色
二、鉴别
（二）各种盐的反应 1、K+、Na+的火焰反应
+ Na
焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄
K+
焰色→紫色
+ 0.1%四苯硼钠 + Ac→↓白
三、β-内酰胺类抗生素的作用机制
各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成的转肽 反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。


④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠 合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头 孢菌素沿N1-C6轴折叠， ⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳 原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S， 5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母 核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构 型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与 母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代 基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活 性有很大的差异。
一、 青霉素的理化性质及应用
④作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞 壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，处 于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对 动物毒性小。
一、 青霉素的理化性质及应用
[耐药性]
①耐药菌株
除金黄色葡萄球菌外，一般细菌不易产生 耐药性。由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭 了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少 数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播; 同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的β-内 酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变 成了耐药菌株。 因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加。
四、过敏反应

β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物 合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 聚合物。

第二节 青霉素类
一、 青霉素的理化性质及应用
青霉素G
又名苄青霉素。
[理化性质]
①青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养 液中提取获得，性质稳定，难溶于水。 ②钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠） 为白色结晶性粉末;
一、 青霉素的理化性质及应用
钾盐、钠盐的性质：
遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿 性；在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油 或液状石蜡中不溶。 水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青 霉素溶液于30 ℃ 放置24h，效价下降 56%，青 霉烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配 制。（所以只有粉制剂，没有注射液，用时用 注射用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。
4 4 6 5 6 5 S 3 3 7 N 7 N O O 1 2 1 2 Carbapenem Penem 青霉烯 碳青霉烯 5 3 7 6 S 2 4 4 8 N N 3 O 1 O 1 2 Monobactam Cefm 头孢烯 单环β-内酰胺
4 6 5 S 3 7 N O 1 2 Penam 青霉烷
③半衰期： 青霉素在动物体内的半衰期较短， （静注约为0.5～1.2小时；肌注0.52～2.56 小时），种属间的差异较小。 肌注给药的半衰期分别是马2.6、水 牛1.02、犊牛1.63、猪2.56、兔0.52 h； 静注给药后的半衰期分别是马0.9、 牛0.7～1.2、骆驼0.8、猪0.3～0.7、羊0.7、 犬0.5、火鸡0.5 h。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
H3CO H 5 R2 R1COHN S RCOHN 4 3 2 6 4 N 8 7N 3 O 1 R3 O CH2A 1 2 Monobactam Oxacephems
头霉素类 单环β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点


①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了 单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻 近的第三碳原子与另一个五元环或六元环 相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环， 头孢菌素是氢化噻嗪环。 ②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合 的环上都有一个羧基。 ③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰 基α-为碳都有一个酰胺基侧链。
CH 2 C OHN O N S CH 3 CH 3 COOK
Na
难溶于水 2、与有机碱（普鲁卡因）成盐
CH2 COHN O N S CH3 CH3 COOH NH2
C2H5 2 NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
（二）手性C：旋光性
1、青霉素类
C3 C5 C6
2、头孢菌素类 C6 C7
﹡﹡
6 7 5
一、 青霉素的理化性质及应用
[药动学]
①吸收： 内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。 但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万～ 10万IU/kg) 青霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。 肌注或皮下注射后吸收较快，一般15～30 分钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量 维持有效血药浓度仅3～8小时。
一、 青霉素的理化性质及应用
β-内酰胺类抗生素的基本结构：
H H 4 H H 4 H H 5 R S RCOHN 5 S CH RCOHN RCOHN 5 4 3 6 3 S 6 3 8 7 6 7 N 3 7 N N 2 2 CH3 O CH2A O 1 O 1 1 2 COOH COOH Carbapenems Cephalosporins Penicillins
CH 2
COHN O N
S
CH 3 CH 3 COOH
青霉素
（青霉素G、苄青霉素）
HO
CH NH 2
COHN O
S
CH 3 CH 3 COOH
N
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
CH2
COHN O N
S
CH3 CH3 COOH
NH2
C2H5 2 NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
头孢菌素类
RCO NH O
青霉素类包括：天然青霉素 半合成青霉素。 天然青霉素—— 优点：是杀菌力强、毒性低、价廉； 缺点： ①抗菌谱较窄； ②易被胃酸、β-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏； ③金黄色葡萄球菌易产生耐药等。 半合成青霉素—— 具有耐酸、耐酶和广谱等。
一、 青霉素的理化性质及应用
1、天然青霉素类
天然青霉素系从青霉菌的培养液中提 取获得，主要含有：青霉素F、G、X、K 和双氢F五种。 其中以青霉素G的作用最强，性质较 稳定，产量亦较高。
S
1 7 6 2 3 4
N
5
CH2R1
COOH
母核（7-氨基头孢菌烷酸）﹠
CH NH 2
C ONH O
S
N
CH 3 COOH
头孢氨苄
CH NH 2
C ONH O N
S CH 3 COOH
头孢拉啶
HO
CH NH 2
C ONH O N
S
CH 3 COOH
头孢羟氨苄
化学性质
（一）羧基：酸性
酸性
1、与碱金属(Na+、K+)成盐，易溶于水
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
某些氧化剂
青霉素类

（某些金属离子） （温度）
酸、碱、青霉素酶
降解 失效
例
青霉素的降解反应
H2O/OHˉ
青霉噻唑酸
HgCl2 100℃
青霉素酶
青霉醛 青霉胺
青 霉 素
H 2O
pH2
青霉酸
NH2OH pH4
α–青霉噻唑 酰基羟胺酸 青霉烯酸
CO2
酸、碱、胺类 头孢菌素类 b β - 内酰胺酶 失效
②分布： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各 组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的 浓度较高；骨骼、唾液含量较低。 不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其 他组织有炎症时，青霉素则较易透入。 （脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青 霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。
一、 青霉素的理化性质及应用
S
CH 3
NH 2
CH 3 COOH
SO3 H
HCHO
SO3 H HO HO SO3 H

HO3 S CH
D
HO HO SO3 H
（缩合）
OH OH
HO3 S
（3）与H2SO4 - HNO3反应 头孢菌素类
头孢氨苄
黄色
H 2 SO 4 - HNO 3 头孢噻吩钠 红棕
第四章 ß-内酰胺类抗生素
(β-Lactam Antibiotics)
抗生素按化学结构可分类：




1，β-内酰胺类； 2，四环类； 3，氨基糖苷类； 4，大环内酯类； 5，其他类
第一节 概述


一、基本结构特点和作用机理 (Characteristic of structure and Mechanism of Action) 1. -内酰胺抗生素的分类
一、 青霉素的理化性质及应用
[药理作用] ①抗菌作用 青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌 作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革 兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高度敏 感，常作为首选药。
一、 青霉素的理化性质及应用
②对青霉素敏感的病原菌主要有: 链球菌、 葡萄球菌、 肺炎球菌、 脑膜炎球菌、 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、 炭疽杆菌、 李氏杆菌、破伤风梭菌、 魏氏梭菌、 牛放线杆菌、 产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等。 ③大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。
NH 2
α - 氨基 蓝紫色
△
茚三酮
（2）双缩脲反应
β-内酰胺类 似肽键
CONH

- 内酰胺类 紫红色
（开环分解）
碱性酒石酸铜
3、其他呈色反应 （1） 与重氮苯磺酸反应 重氮苯磺酸 （偶合） 酚羟基
C 6H5 - OH 橙黄色
O R C NH S N O O N O OH S H3 C N O OH SR H3 C N O R C O H N COOH X S N O O R C H N X O COOH R COOH COOH COOH CHCH2OH CH3 CH3
à ¹ é Ç Ã Í
õ à ¹ é Ñ Ç Ã Í
SCH2R
à ¹ © Ç Ã Ï
¼ à ¹ © Ì Ç Ã Ï
·ß © Í æ Ï
õ ·ß © Ñ Í æ Ï
N O O R C H N COOH R
¼ ·ß © Ì Í æ Ï
N O O R C H N X COOH R
¥ ·Ú £ ° µ » Ä õ ·
ຫໍສະໝຸດ BaiduN O SO3H
二、 β-内酰胺类抗生素的物理化 学性质
降解
例：头孢噻吩钠水溶液25℃24h失活8%
鉴别反应 （一）呈色反应 1、 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
- 内酰胺类
NaOH
H 2 NOH ·HCl
羟肟酸衍生物
H+
呈色
Fe3+/3
2、 类似肽键的反应
（1）茚三酮反应 α-氨基
S N
CH 3
CH 3 COOH
CH
COHN O
一、 青霉素的理化性质及应用
④转化与排泄: 青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破 坏，主要以原形从尿中排出，给药后1h内在尿中 排出绝大部分药物。
肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在 尿中可回收到剂量的60～90%，在尿中约80%的青霉素由 肾小管排出，20%左右通过肾小球过滤。
青霉素可在乳中排泄。因此，给药奶牛的乳 汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过 敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。
一、 青霉素的理化性质及应用
②耐药机制—— 耐药金葡菌能产生大量的β-内酰胺酶， 使青霉素水解而失去抗菌活性。 对耐药金葡菌感染的治疗，可采用半合 成青霉素类、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺 酮类药物等进行治疗。
一、 青霉素的理化性质及应用
[应用]
①主要用于革兰氏阳性球菌所引起的： 马腺疫、 链球菌病、 猪淋巴结脓肿、 葡萄球菌病、 乳腺炎、 子宫炎、 化脓性腹膜炎、创伤感染等; ②革兰氏阳性杆菌所致的： 炭疽、 恶性水肿、 气肿疽、 气性坏疽、 猪丹毒、 放线菌病， 肾盂肾炎、 膀胱炎等尿路感染； 钩端螺旋体病。
例：头孢哌酮
（2） 与变色酸-硫酸反应 青霉素 阿莫西林 活泼“-CH2-” 氨苄西林
H 2SO 4
羰基侧链含“- CH 2 - ” HCHO △（分解） 变色酸
显色
褐 阿莫西林 HCHO （缩合） 色 150℃
H 2 SO 4
变色酸
HO
CH
COHN O N
S
1 2
﹡﹡ S 1
O
N
4
﹡
3
O
7 6 8 N 4 5
2 3
20 –18～–24°） （5%头孢唑啉钠溶液 ［］ D
（三）共轭体系 ： UV吸收特性 1、青霉素类 母核无明显UV
多数有苯环取代基 2、头孢菌素类 母核有共轭体系
S O N
O N
S
青霉素钠UV7-20
（四）β–内酰胺环 ：不稳定性 四元环张力大 不稳定性因素 酰胺键易水解