最新b-内酰胺类抗生素汇总
其他B内酰胺类抗生素
其他
β-内酰 胺酶抑制
药
克拉维酸、 他唑巴坦、 舒巴坦
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过敏反应的处理：
立即停止输液；
使用抗组胺药、皮质类固醇或 者肾上腺素；
吸氧并保持气道通畅(包括插管)
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谢 谢 聆 听！
No Image
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其他β-内酰胺类抗生素
目演录示目录
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碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺环类
.
2
1
碳青霉烯类
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3
作用特点： 1. 与青霉素结合蛋白（PBP）结合，抑制细胞壁合成；
2. 覆盖革兰氏阴性杆菌、厌氧菌及革兰氏阳性球菌； 3. 亚胺培南、帕尼培南、多利培南对阳性菌效果好； 4. 美罗培南、厄他培南对阴性菌效果好。 5. MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌等对其耐药。
抗生素的活性； 2、酶抑制药对不产酶的细菌无增强效果； 3、与配伍的抗生素联合使用时，两药应有相似的药代动力学特征，有利
于发挥协同作用。
.「 让PPT设计简单起来！」
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15
代表药物
克拉维酸
舒巴坦
1、抑酶作用：他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸 2、抗菌活性：舒巴坦>他唑巴坦>克拉维酸 3、稳 定 性：他唑巴坦>舒巴坦>克拉维酸 4、不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂 5、舒巴坦对不动杆菌有效 6、仅对产生内酰胺酶耐药细菌增强抗菌活性
临床应用：临床用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌和铜绿假单胞菌等所致 的下呼吸道、泌尿道、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗
B-内酰胺类抗生素
4、抗绿脓杆菌广 谱PG类
5、主要作用于Gˉ 的PG类
绿脓杆菌感染及 其它敏感菌感染
美西林 尿路感染 匹美西林
头孢菌素类
抗菌作用特点： 1．广谱，对G + 、Gˉ菌有效。 2．杀菌力强，为杀菌药，对β-内酰胺酶稳 定 3．抗菌机理与PG相似，抑制细胞壁合成。 4．耐酸耐酶，可口服，对抗药性的金葡菌 感染有效。 5．过敏反应少，但与PG有交叉过敏反应。 6．肾毒性，第一、二代有一定毒性，第三 代偶有。第四代未见报道。
不良反应
1、胃肠反应 2、局部刺激 3、肝损害：无味红霉素疗程大于 14
天——偶见胆汁郁积性黄疸，谷丙转 氨酶（GPT）升高——肝功能低下者 慎用 4、过敏反应 5、其他：耳毒性、心脏毒性、伪膜性 肠炎、念珠菌感染等。
林可霉素类
包括：林可霉素（洁霉素） 克林霉素（氯林可霉素，氯洁 霉素） 抗菌作用及特点： 1、抗菌谱与抗菌机理与红霉素相似 2、渗透性强→骨组织浓度较高，有利
性皮炎、血清样反应等 重者：产生过敏性休克（0.04%~0.2%） 死亡率（0.0 产生原因：
青霉噻唑蛋白 青霉稀酸 青霉素分子
与大分子多肽组织蛋白结合 全抗原---产生IgE、IgM、IgG 抗原---抗体反应
肥大细胞、嗜硷性细胞脱颗粒
组胺、5-HT、缓激肽、P-物质
扩张血管
气管痉挛
常用头孢菌素类药物
分 类 第 一 代 药 物
特
点
临床应用
头孢噻吩 对G+菌作用 >二、三 头孢唑啉 代；耐青霉素酶，但 尚能被β-内酰胺酶水 头孢氨苄 解破坏；有肾毒 第 头孢孟多 对G+菌作用<第一代；对 部分厌氧菌有高效 ， 对 头孢呋辛 G- 菌较强，但对绿脓杆 二 代 头孢克洛 菌 无 效 ； 对 多 种 β- 内 酰
β内酰胺类抗生素
与青霉素类相比
相同点：抗菌机制( PBPs )、化学结构(β内酰胺环) 不同点： 对β内酰胺酶的稳定性比青霉素类高 抗菌谱比青霉素类广 抗菌作用强 过敏反应少 毒性小
依据头孢菌素的抗菌谱、对β-内酰胺酶的稳定性、抗革兰阴性杆 菌作用的不同以及肾脏毒性及临床应用的差异将头孢菌素类分 为四代
抗菌谱 稳定性 肾脏毒性 临床应用 代表药物
NH 2 S N O O HO H3C CH 3 N O O O N S O H N H CH3 H
头霉素类
COONa H N OCH 3 H O CH 3 O HO
OH
N O COONa
S
N N N N
单环β内酰胺类
氧头孢烯类
非典型β内酰胺类
O
H O CH2 OH
O S
N H O H COOK
N O COONa
1.5 耐药性
1.1 化学结构、作用机制 1.1.1 化学结构 典型β内酰胺类
O R C HN H H
4
S
O R C HN
H
H
5
S
6 7
O N
5 1
3 2
COOH
O
7 8
N
6 1
4 3 2
CH 2OCOCH 3
COOH
6-氨基青霉烷酸(6-APA) 青霉素类
7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 头孢菌素类
H
H OH CONH2
1
O
OH
O
β内酰胺类(青霉素G)
O H 3C CH3
四环素类(四环素)
OH
HO OH H3 C H 3C O CH3 O CH 3 O CH 3 CH3 OH O CH 3 HO O N CH3 OH H 3C CH 3
常用B-内酰胺类抗菌药物
头孢类抗菌药物皮试高端论坛专家共识（2008 ）
❖ 注意事项：有青霉素类药物过敏史或青霉素皮试 阳性患者禁用；在肾功能不全患者可导致出血， 肾功能减退者应适当减量。
❖用法用量：成人中度感染，4g / q12h 静滴；重 度感染，3-4g /q4h或q6h 静滴，一日总剂量不 超过24g。
❖ 替卡西林、羧苄西林、磺苄西林的抗菌活性较差， 临床应用少。
❖ 抗菌药物：抗菌药物一般是指具有杀菌或抑菌活 性的药物，包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、 硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物。由细菌、 放线菌、真菌等微生物经培养而得到的某些产物， 或用化学半合成法制造的相同或类似的物质，也 可化学全合成。
常用的概念
❖ 时间依赖性抗菌药物：药物浓度在一定范 围内与杀菌活性有关，通常在药物浓度达 到对细菌MIC的4~5倍时，杀菌速率达到饱 和状态，药物浓度继续增高时，其杀菌活 性及速率并无明显改变，但杀菌活性与药 物浓度超过细菌MIC时间的长短有关，血或 组织内药物浓度低于MIC值时，细菌可迅速 重新生长繁殖。此类药物无明显的PAE。包 括大多数β－内酰胺类抗生素。
头孢类抗菌药物皮试高端论坛专家共识（2008 ）
❖ 青霉素类抗菌药物使用必须进行皮肤过敏试验， 原因是：过敏反应的抗原—主要决定簇-青霉噻唑 决定簇与次要决定簇-青霉烯酸决定簇非常明确； 皮试符合率可达70%；皮试液的浓度与皮试方法 均已规范。
头孢类抗菌药物皮试高端论坛专家共识（2008 ）
β-内酰胺类抗生素汇总
第一节β-内酰胺类抗生素分类抗菌作用机制耐药机制二、作用机制z作用于青霉素结合蛋白(penicillin-binding proteins，PBPs)抑制细菌细胞壁合成→胞壁缺损，菌体膨胀、裂解z触发细菌自溶酶(autolysins)活性→菌体溶解，死亡G -菌细胞壁的肽聚糖结构G +菌细胞壁的肽聚糖结构D-羧肽酶内肽酶β-内酰胺类转肽酶转糖基酶青霉素结合蛋白PBPs青霉素D-丙氨酰-D-丙氨酸N青霉素和D-丙氨酰-D-丙氨酸的结构转肽酶催化反应和青霉素抑制作用β-内酰胺类抗生素的作用特点β-lactams 对真菌感染无效•对已合成的细胞壁无影响→β-lactams 对繁殖期细菌的作用较静止期强•哺乳动物的细胞没有细胞壁→β-lactams 对人和动物的毒性小•真菌的细胞壁没有粘肽→β-内酰胺类抗菌的必要条件Figure •透过G+菌细胞壁或G－菌外膜（穿透屏障）•对β-内酰胺酶的稳定性（水解屏障）•与靶点（PBPs ）结合的亲和力（亲和性）三、耐药机制⒈产生水解酶β－内酰胺酶(β-lactamase)—水解机制⒉与药物结合β-内酰胺酶—牵制机制或陷阱机制(trapping mechanism)⒊改变PBPs如耐甲氧西林金葡菌(methicillin resistant staphylococcus aureus, MRSA)产生PBP2α⒋改变菌膜通透性G-细菌跨膜通道孔道蛋白⒌增强药物外排主动外排系统⒍缺乏自溶酶杀菌作用下降或仅有抑菌作用药物β-内酰胺酶β-内酰胺酶青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白革兰阴性菌革兰阳性菌按抗菌谱、耐药性分类⒈窄谱青霉素类:青霉素G、青霉素V⒉耐酶青霉素类:甲氧西林、苯唑西林⒊广谱青霉素类:氨基青霉素类⒋抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类:羧基青霉素、磺基青霉素、脲基青霉素⒌抗革兰阴性杆菌青霉素类:美西林一、窄谱青霉素类青霉素G(penicillin G,苄青霉素)【来源】青霉菌天然青霉素【化学】①侧链为苄基,苄青霉素②有机酸，常用钠盐或钾盐；③干粉稳定；④易溶于水,水溶液不稳定,可被酸、碱等破坏；受热分解；可生成具抗原性的降解产物,故需用时新鲜配制【体内过程】一般采用im，不宜口服主要分布于细胞外液,脂溶性低,进入细胞量少;脑膜炎时进入CSF的量↑10%经肾小球过滤,90%经肾小管分泌排出t约0.5～1h（短效）1/2青霉素难溶制剂(延长作用时间)▲普鲁卡因青霉素24h/1次80 im.▲苄星青霉素(长效西林)15d/1次120万U im.G+菌感染G+球菌感染溶血性链球菌—蜂窝组织炎、丹毒、猩红热等肺炎链球菌——大叶性肺炎、脓胸等敏感的金葡菌—疖、痈、败血症等草绿色链球菌、肠球菌——心内膜炎G+杆菌感染（配合抗毒素血清治疗）炭疽杆菌——炭疽白喉杆菌——白喉、白喉带菌者破伤风杆菌——破伤风产气荚膜杆菌——气性坏疽艰难梭菌——伪膜性肠炎丙酸、真、乳酸杆菌——内源性条件致病菌G－菌感染G－球菌感染脑膜炎球菌——流脑淋球菌——淋病G－杆菌染感（少数）流感嗜血杆菌———呼吸道感染杜克嗜血杆菌——软性下疳百日咳杆菌——百日咳螺形菌感染小螺菌——鼠咬热螺旋体感染梅毒、雅司螺旋体——梅毒、雅司(首选) 钩端螺旋体——钩体病回归热螺旋体——回归热放线菌感染放线菌——放线菌病【不良反应】⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物导致)※药疹和血清病型反应多但不严重※过敏性休克少见而严重过敏性休克的主要防治措施：①详细询问病史，有青霉素过敏史者禁用；②避免滥用和局部用药；③避免在过度饥饿时用药④不在无急救药物暖和抢救设备的条件下使用⑤注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试；⑥药物必须临时配制；⑦注射后应观察半小时；⑧一旦发生过敏性休克，立即注射肾上腺素⒉赫氏反应(Herxheimer reaction)在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不适、寒战、发热、咽痛肌痛、心跳加快等）。
β-内酰胺类抗生素
头孢菌素特点
G+ Gβ-内酰胺酶 ESBL 肾毒性
一代
二代 三代 四代
+++
++ + ++
+
++ +++ ++++
不稳定
较稳定 较高稳定 高度稳定
不耐 有
不耐 减轻 不耐 无明显 不耐 几无
头孢类：7-氨基头孢烯酸
（一）青霉素类 分两类：天然青霉素和半合成青霉素 （二）头孢菌素类 根据抗菌谱、耐药性、和肾毒性又分为 一、二、三、四代 （三）其他β -内酰胺类抗生素 头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类、 单环β -内酰胺类 （四）β -内酰胺酶抑制药 （五）β -内酰胺类抗生素的复方制剂
三、 不良反应 1. 过敏反应，过敏性休克少见，主要为皮 疹。对青霉素过敏者用头孢菌素慎重。 2. 肾毒性：比氨基糖苷类、多黏菌素低。 3. 其他 （1）刺激性反应：口服有胃肠道反应，静脉 给药可发生静脉炎。 （2）出血倾向及双硫仑样（醉酒样）反应。 （3）第三代、第四代头孢菌素偶可引起二重 感染。
第三代头孢菌素
1.代表药：头孢哌酮，头孢他定，头孢噻肟。 2.抗菌谱及临床应用
3. 对β -内酰胺酶的稳定性：更稳定。
4. 肾脏毒性：对肾脏基本无毒性。
第四代头孢菌素
1.代表药：头孢吡肟，头孢匹罗 2.抗菌谱及临床应用：广谱、高效 3. 对β -内酰胺酶的稳定性：对酶高度稳定，本 药不仅对染色体介导的β -内酰胺酶稳定，而且对许 多可使第三代头孢菌素失活的广谱β -内酰胺酶也很 稳定。 4. 肾脏毒性：几无肾毒性。
分类
青霉素类
一、天然青霉素：青霉素G(苄青霉素) 二、半合成青霉素： 耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类
b内酰胺类抗生素
青霉素类 头孢菌素类 非典型β - 内酰胺类
Stay in bed all,7#329 lay. .
头孢菌素类
I Love You!
第三代
第一代
第二代
第四代
01
第一代头孢菌素主要作用 于需氧革兰阳性球菌，仅 对少数革兰阴性杆菌有一 定抗菌活性
The new memory in dormitory 329. .
以及骨、关节、皮肤和软组织等感染。
副作用
All human wisdom is summed up in two words ?C wait and hope.
【副作用】 1 过敏反应皮疹发生率约2%，
有时有胃肠道反应、白细胞减少、氮血症及
转氨酶升高等。 2 主要由肾排泄，偶可引起肾功能损害，
对肾功能不全者应减量。
The new memory in dormitory 329. .
头孢噻吩
Never put off what you can do today until tomorrow.
药品试剂，抗菌谱主要包括 葡萄球菌、链球菌、肺炎链 球菌、消化链球菌、卡他球 菌、淋球菌、大肠杆菌、克
雷白杆菌、变形杆菌、流感
口服不吸收，静脉或肌内注射后吸收迅速。
成人静脉注射本品 1g ，约 5 分钟后达血药浓度峰
值，肌内注射本品0.5g，0.5小时后血药浓度达峰 值。 在体内分布较广，极少向乳汁移行，也不 易透过脑膜，但可透过胎盘屏障进入胎儿血循环。 血浆蛋白结合率约为37%，半衰期较短，约为0.8 小时。 大部分药物以原形随尿液排泄，极少量 从胆汁排泄。
注意事项
All human wisdom is summed up in two words ?C wait and hope.
B-内酰胺类抗生素
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头孢菌素类
具有广谱、高效、低毒等优点，临床广泛使用。
包括： 第一代、第二代、第三代、第四代。
28
一、 抗菌作用特点：
• 1．抗菌谱广，对G-、G+菌有效。
•
• •
2．抗菌力强，为杀菌药，但 < PG。
3．抗菌机理与PG相似，抑制细胞壁合成。 4．耐酸耐酶，口服有效，对抗药性的金葡菌感染有效。
第四代： 头孢吡肟、头孢匹罗、头孢唑南等 特点： ① 对G+、G-菌作用>第一、二、三代，且对绿脓杆菌有效。 ②对G+、G-菌产生的β-内酰胺酶稳定性强。 ③对肾基本无损害
38
• •
用途： 用于对其它抗生素耐药的细菌引起的各种严重感染或其它抗生素治疗无 效的感染。
39
三、不良反应
• • • • • 1、过敏反应： 与PG有交叉过敏反应。 2、一、二代对肾有损害；与其可损害近曲肾小管细胞有关； 3、其他： 第三代偶见二重感染。
•
头孢孟多、头孢哌酮，高剂量→低凝血酶原血症，易致严重出血。
40
非典型Β-内酰胺类抗生素
• • • 包括： 头霉素、拉氧头孢、硫霉素类、 β-内酰胺酶抑制剂及单环β-内酰胺类抗生素。
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• • •
一、作用特点： ① 抗菌普广 对G+、G-菌有效。
•
• • •
② 耐酶
对β-内酰胺酶稳定 二、用途： 严重的感染或抗药性敏感菌感染。
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• 2、局部刺激
• 疼痛
• 3、大剂量使用可引起高血K+，肾功能 不良者易引起心脏停搏。
20
半合成青霉素
•
特点：
耐酸、耐酶、广谱，但抗菌力比 PG弱，且与PG有交叉过敏反应。 仍需做皮试。
β内酰胺类抗菌药物简介
主要为过敏反应：过敏性休克、皮疹、药物热 等
其他不良反应发生率低
不良反应
⒈过敏反应(降解物或高分子聚合物造成)
药疹和血清病型反应（多但不严重）
现配现用
过敏性休克（少见而严重）
⒉ 赫氏反应(herxheimer reaction)
在治疗螺旋体病或炭疽时，可有症状加剧现象（全身不
β内酰胺类抗菌药物 简介
抗菌药物应用案例－合理？
1 肺炎 静脉 头孢他啶2g qd
2 金葡菌感染 静脉 头孢曲松2g qd
β-内酰胺类抗菌药物共同特征
杀菌剂 对人体毒性低 t1/2短（除头孢曲松） 时间依赖性一日屡次给药 应用广，不良反应较少
β-内酰胺类抗菌药物不同特征
多种亚类 抗菌谱不尽相同 代谢排泄途径不同 特殊人群进行调整
广谱
苯唑西林 氯唑西林 氟氯西林
青霉素G 青霉素V 苄星青霉素
耐酶 不耐酶不耐酶
青霉素G：
抗菌谱： 对链球菌属涉及A组链球菌、草绿色链球菌及肺
炎链球菌等具高度抗菌活性，肺炎链球菌近年来 出现耐药株（PISP、PRSP） 临床适应证：
首选用药：溶链、肺链、脑膜炎球菌所致肺炎 、心内膜炎、脑膜炎，螺旋体所致旳梅毒、钩端 螺旋体
厥、昏迷 过敏性休克旳主要防治措施：
①详细问询病史，有青霉素过敏史者禁用； ②注射前应做皮试，更换批号时应重做皮试； ③药物必须临时配制； ④不在无急救药物和急救设备旳条件下使用； ⑤使用前半小时加强观察；
青霉素皮试措施
皮试液旳制备： 青霉素类药物可用青霉素G作皮试，用0.9%氯化钠注射
液稀释为500IU/ml旳皮试液； 试验措施：
适、寒战、发烧、咽痛肌痛、心跳加紧等）。可能是螺
β-内酰胺类抗生素
O
β-内酰胺环
COO-
R2
一、 β-内酰胺类抗生素分类
（一）青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类： 1、窄谱青霉素类：青霉素G、青霉素V等 2、耐酶青霉素类：甲氧西林、氯唑西林、氟氯 西林等 3、广谱青霉素类：氨苄西林、阿莫西林等 4、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素类：羧苄西林、 哌拉西林等 5、抗革兰阴性菌青霉素类：美西林等
二、抗菌作用机制
作用于青霉素结合蛋白（PBPS）， 抑制细菌细胞壁的合成，菌体失去 渗透屏障而膨胀、裂解 同时借助细菌的自溶酶溶解而产生 抗菌作用 特点：毒性很小 性质：繁殖期杀菌药Biblioteka 三、耐药机制
1、产生水解酶：β-内酰胺酶 2、与药物结合：陷阱机制 3、改变PBPS 4、改变菌膜通透性 5、增强药物外排 6、缺乏自溶酶
五、抗革兰阴性杆菌青霉素类
特点：对G-杆菌作用强，但 对铜绿假单胞菌无效，对G+ 菌作用弱 美西林、替莫西林、匹美西 林
第三节 头孢菌素类抗生素
化学结构：母核7-氨基头孢烷酸 1、第一代头孢菌素：头孢氨苄等 2、第二代头孢菌素：头孢呋辛等 3、第三代头孢菌素：头孢噻肟等 4、第四代头孢菌素：头孢吡罗等
不良反应
过敏反应 胃肠道反应 静脉炎 肾毒性（第一代） 出血倾向（头孢孟多、头孢哌酮） 二重感染（第三、四代）
第四节 其他β-内酰胺类抗生素
一、碳青霉烯类 亚胺培南：抗菌谱广、抗菌作用强、耐 酶、稳定，在体内被脱氢肽酶水解失活， 故临床所用制剂是与西司他丁（脱氢肽 酶抑制药）等量配比的复方注射剂 美罗培南：对脱氢肽酶稳定 帕尼培南
b内酰胺类抗生素总结
①既耐酸，又耐酶(口服给药食物可影响吸收，宜空腹或饭后2小时服用) ②抗菌谱≈青霉素，但抗菌活性＜青霉素G ⑵应用：耐青霉素G的金葡球菌感染 ⑶不良反应 胃肠道反应、交叉过敏
哌拉西林
注意事项: ①不可加入碳酸氢钠溶液中静滴; ②有过敏史、出血史、溃疡性结肠炎、克隆
病或抗生素相关肠炎者慎用。
③肾功能不全者可致出血，应适当减量.
5、抗G－杆菌青霉素
特点：窄谱，对G－杆菌作用强，但对绿脓杆菌和嗜血性流
感杆菌、肠球菌等无效，对G＋菌作用较差。
临床：用于敏感G－菌所致的尿路和软组织感染的治疗。 使用注意： ①本类药是抑菌药；
脑脊液药物浓度过高—青霉素脑病（肌肉阵挛、抽搐、
昏迷等）。
②大剂量：水、电解质平衡紊乱，尤其肾功能减退者。 比如：青霉素类钠盐—高钠血症—心力衰竭； 钾盐—高钾血症、钾中毒反应
【不良反应】
3.其它Байду номын сангаас良反应
③长期、大剂量用药—菌群失调，出现二重感染 （由念珠菌或耐药菌引起）。 ④肌内注射区—周围神经炎；局部疼痛、红肿、硬结 。
4、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素
1、共同特点
①既不耐酸也不耐酶。 ②广谱且对绿脓杆菌作用较强。
2 、代表药
羧苄西林、哌拉西林等
羧苄西林 ①抗菌谱≈氨苄西林相似 特点：对G＋菌＜氨苄西林 对G－杆菌作用较强，尤其对铜绿假单孢菌 有特效 对耐氨苄西林的大肠埃希菌仍有效。 ②注意 单用羧苄西林易产生耐药性
β-内酰胺类抗生素
目录
一、ᵝ-内酰胺类抗生素分类 二、ᵝ-内酰胺类抗生素抗菌作用及不良反应 三、非典型ᵝ-内酰胺类抗生素 四、配伍禁忌
分类
一.青霉素类 1.天然青霉素 2.半合成青霉素:耐酸青霉素、耐酶青霉素、
广谱青霉素、抗铜绿假单胞菌青霉素 如：青霉素V、苯唑西林、阿莫西林、美洛西
林等
分类
二.头孢菌素类 第一代头孢菌素类： 如头孢唑啉、头孢氨苄等； 第二代头孢菌素类： 如头孢呋辛、头孢西丁等；
1.口服的头孢菌素可引起恶心，呕吐及 腹泻等 ；
2.因抗菌谱广，可引起二重感染，较严 重的是肠道白色念珠菌感染；
头孢菌素类 不良作用
3.第一代头孢菌素有一定的肾脏毒性， 第二代对肾脏毒性较轻，第三代则基本 无毒，但当肾功能不全时，仍应注意体 内蓄积；
4.某些头孢菌素使用剂量过大，伴有肾 功能不全或有出血倾向的患者，可引起 出血并发症；
青霉素类
抗菌作用
♣对革兰阳性球菌、革兰阳性杆菌、革兰 阴性球菌以及各种螺旋体均有很强的杀 灭作用。但对革兰阴性杆菌的抗菌作用 较弱，需加大剂量才有效。
青霉素类
不良作用
♣主要包括局部刺激症状和变态反应
1.局部刺激症状，如注射部位疼痛、硬结 较常发生；
2.变态反应，特别是过敏性休克。重在预 防，过敏性休克一旦发生要积极抢救， 肌内或静脉注射肾上腺素，同时采取其 他措施，如吸氧、输液、人工呼吸等。
非典型ᵝ-内酰胺类
3.舒巴坦： ᵝ-内酰胺酶抑制剂，抗菌作 用略强于克拉维酸，如头孢哌酮钠/他舒 巴坦钠；
4.他咗巴坦：ᵝ-内酰胺酶抑制剂，较舒 巴坦抑制酶作用强。与ᵝ-内酰胺类抗菌 素合用时，抗菌作用明显增强。临床使 用其复方制剂。如头孢哌酮钠/他咗巴坦 钠
29β-内酰胺类抗生素总结
3、第三代
抗菌谱广，抗菌活性强。 主要用于重症耐药G-杆菌感染。 主要治疗尿路感染，以及危及生命的败血症、脑膜 炎、肺炎、骨髓炎等，能有效控制严重的铜绿假 单胞菌感染。 对肾基本无毒性。
代表药物：
头孢噻肟(菌必灭)
头孢曲松(菌必治) ：半衰期长，是三代头孢菌素 中唯一的一种长效制剂。 头孢他定(复达欣) ：目前临床应用的头孢菌素中 对绿脓杆菌活性最强者。 头孢哌酮(先锋必)：对大肠杆菌高度亲和力，胆 汁浓度高。
铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道
蛋白——对β-内酰胺类天然耐药
外膜
细 胞 壁
糖
肽
膜间隙
细胞膜
⑤自溶酶减少
细菌对青霉素类抗生素的耐受性
——青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球 菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差
原因：细菌缺少自溶酶
【药物相互作用】
与丙磺舒合用→效能↑
与氨基苷类合用→协同，但不能混合静注
4、第四代
主要用于第三代头胞菌素耐药的G- 杆菌感染。对 绿脓杆菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性。 无肾毒性。
用于对其他头孢菌素耐药的各种感染
代表药物： 头孢甲吡唑 头孢吡肟（马斯平）：对大肠杆菌、绿脓杆菌、 阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效
不良反应
1. 过敏反应
皮疹（斑丘疹）——最常见
（五）头霉素类
（一）碳青霉烯类
亚胺培南（Imipenem)
特点：高效、广谱、耐酶。 对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者。 代谢：易被肾脱氢肽酶降解失活。 应用：与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1:1混合成注射剂 称为泰能。 临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染。 美罗培南（meropenem)
β—内酰胺类抗生素
1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应多 见，过敏性休克：5-10/10万，死亡率 20%。 表现：循环衰竭，呼吸困难，中枢症状 （昏迷、惊厥、意识丧失） 抢救：首选 肾上腺素，皮下或肌注0.51mg ；严重：稀释后推注+氢化可的松 对症治疗：人工呼吸、吸氧、抗休克等
3.广谱青霉素 耐酸可口服，不耐酶 氨苄西林 ① 广谱：抗G+菌略差青霉素G， ② 抗G-菌较强（伤寒、大肠、变形杆 菌等），主要用于伤寒、副伤寒、 尿路及呼吸道感染，无抗绿脓杆菌 作用。
阿莫西林：抗菌相似氨苄，抗肺 炎球菌、变形杆菌强于氨苄，主 要用于支气管炎、肺炎治疗。
4. 抗铜绿假单孢菌广谱青霉素 羧苄西林 ①不耐酶、不耐酶。 ②广谱：相似氨苄，但抗绿脓杆菌强，主 要用于绿脓杆菌和大肠杆菌染。 ③单用易耐药，常与庆大霉素配伍，不混 同静注。 其他：磺苄西林、替卡西林、阿洛西林、 哌拉西林、美洛西林等。
青霉素 penicillin G 天然青霉素是从青霉菌的培养液提取而 得，含G、K、X、F和双氢F等，其中G产量 高,有应用价值。
钾、钠盐粉针剂稳定，常温下数年有 效 水溶液不稳定，常温数小时部分水解，效 价↓，可产生致敏物质，故临用时配制。
药动学
不耐酸，口服胃酸破坏。i.m(肌注) 吸收快而完全，15-30min血药浓度达峰 值，t1/2 =0.5-1h，作用维持4-6h，脑膜 炎时，药物进入脑脊液，达有效浓度。原 形肾小管分泌排泄，与丙磺舒竞争排泄， 合用提高青霉素血药浓度。 给药剂量：一般感染40-80万u/次，2次 /日i.m严重感染4次/日，或更大剂量。
β—内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素-结构及分类
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
CH2 NH2
C ONH O
头孢氨苄
S
N
CH3
COOH
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
HO
CH2 C ONH
NH2
O
头孢羟氨苄
S
N
CH3
COOH
谢 谢 / THANKS
β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（ 一 ） 结 构 及 分 类
氢化噻唑环 6-APA
氢化噻嗪环 7-ACA
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
CH2 COHN O
青霉素
S CH3
N
CH3
COOH
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
CH2 COHN
NH2
O
S CH3
N
CH3
COOH
氨苄西林（氨苄青霉素）
β-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
HO
CH2 COHN
NH2
O
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
S CH3
N
Hale Waihona Puke CH3COOHβ-内酰胺类抗生素
一、β-内酰胺类抗生素
（一）结构及分类
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
新版内酰胺类抗生素
②分布:
吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各 组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等浓 度较高；骨骼、唾液含量较低。
不能经过血脑屏障。当中枢神经系统或其 它组织有炎症时，青霉素则较易透入。
（脑膜炎时，血脑屏障通透性增加，青霉 素进入量增加，可到达有效血药浓度）。
新版内酰胺类抗生素
第42页
一、 青霉素理化性质及应用
新版内酰胺类抗生素
第24页
判别反应
（一）呈色反应
1. 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
b - 内酰胺类 H2 NOH ·HCl
NaOH
羟肟酸衍生物
H+
呈色
Fe3+/3
新版内酰胺类抗生素
第25页
2. 类似肽键反应 （1）茚三酮反应 α-氨基
CH COHN
NH2
O
S CH3
N
CH3
COOH
α- 氨基
茚三酮
S
N O
新版内酰胺类抗生素
S N O
第18页
青霉素钠UV7-20
新版内酰胺类抗生素
第19页
新版内酰胺类抗生素
第20页
（四）β–内酰胺环 : 不稳定性
不稳定性原因
四元环张力大 酰胺键易水解
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
新版内酰胺类抗生素
第21页
一些氧化剂
青霉素类 酸、碱、青霉素酶 降解
（一些金属离子） 失效
酸性
（一）羧基: 酸性 1.与碱金属(Na+、K+)成盐，易溶于水
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOK
Na
新版内酰胺类抗生素
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b-内酰胺类抗生素第三篇化学治疗药物（Chemotherapeutic Agents）第十八章抗生素（Antibiotics）20世纪40年代初青霉素用于临床，从而揭开了抗生素的序幕。
最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物，从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始，抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物，新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。
20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10％，到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100％。
因此目前对抗生素的定义是：抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物，在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。
我国已能生产大部分抗生素，原料药产量占世界第一。
早期抗生素主要用于抗细菌性感染，现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面，因此将这些药物统称为微生物药物（Microbial medicine）。
本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素，抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。
抗生素的分类目前还不统一，药物化学习惯以化学结构分类，便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。
抗生素按化学结构可分为以下几类： 1、β-内酰胺类；2、四环素类；3、氨基糖苷类；4、大环内酯类；5、多肽多烯类；6、其它类。
第一节β-内酰胺类抗生素（β-Lactam Antibioics）一、基本结构及结构特点β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素，是品种最多的一类抗生素。
1929年，英国医生Fleming首先发现青霉素，他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时，发现一只平皿被霉菌所污染，污染物邻近细菌明显遭到溶菌。
他把这种霉菌放在培养液中培养，结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。
从1941年开始青霉素G广泛用于临床。
1945年Brotzu发现头孢菌素，1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床，出现了第一代头孢菌素。
由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应，耐药性，抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。
从20世纪60年代起，一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。
同时头孢菌素类抗生素也飞速发展，到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。
β-内酰胺类抗生素的基本母核（图18-1）可分为九类：青霉烷（Penam）、氧青霉烷（Oxapenam）、碳青霉烷（Carbapenam）、青霉烯（Penem）、碳青霉烯（Carbapenem）、头孢烯（Cefem）、氧头孢烯（Oxacephem）、碳头孢烯（Carbacephem）和单环β-内酰胺（Monobactam）。
«Skip RecordIf...»«Skip RecordIf...»«Skip RecordIf...»«Skip RecordIf...»X = S Penam X = S Penem X = S Cefem MonobactamX = O Oxapenam X = C Carbapenem X = O OxacephemX = C Carbapenam X = C Carbacephem图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类（Penicillins）、头孢菌素类（Cephalosporins）、碳青霉烯类（Carbapenems）和单环β-内酰胺类（Monobactams）（图18-2）。
«Skip Record If...» «Skip Record If...» «Skip Record If...» «Skip Record If...»青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类图18-2 β -内酰胺类抗生素的基本结构从上述结构分析，β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点：1、均具有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺类外，四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合，青霉素类的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。
2、除单环β-内酰胺类外，2位碳原子上连有一个羧基。
青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。
3、β-内酰胺环上取代基的构型：在环平面之下称为α键，用虚线表示，如图18-2中青霉素结构的…COOH，…H；在环平面之上称为β键，用实线表示，如图18-2中的-NHCOR 。
4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。
图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。
«Skip Record If...»图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图（氢原子均已被略去）5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸（6-Aminopenicillanic acid , 6-APA）有3个手性碳原子，理论上有8个旋光异构体，只有绝对构型为2S，5R，6R 的有抗菌活性，这是全合成十分困难的原因之一。
头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸（7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA）有4个旋光异构体，抗菌活性体的绝对构型是6R，7R。
抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关，不同旋光异构体的活性有很大的差异。
«Skip Record If...» «Skip Record If...»6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid二、β-内酰胺类抗生素的作用机理β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白（Penicillin-binding proteins，PBPs），包括转肽酶（Transpeptidase）、羧肽酶（Carboxypeptidases）和内肽酶（Endopeptidases）等。
PBPs是许多细菌的细胞壁上存在的能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白分子，它们在细菌生长、繁殖中发挥重要作用，是参与细胞代谢的各种酶系，包括与细菌细胞壁合成有关的酶，β-内酰胺类药物的杀菌作用是通过与PBPs作用而抑制细菌细胞壁的生物合成。
细菌细胞壁的主要成分为肽聚糖，其生物合成过程是由N-乙酰葡糖胺（Glc – Nac）和N-乙酰壁氨酸（Mur – Nac）交替组成线状聚糖链短肽，在D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（简称肽聚糖转肽酶Peptidoglycan transpeptidase）的催化下进行转肽（交联）反应，使线状高聚物转化成交联结构，生成具有网状结构的糖多肽，完成细胞壁的合成。
β-内酰胺类抗生素的构象与肽聚糖D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构（图18-4上）相似，青霉素竞争性地与酶的活性中心以共价结合（图18-4下），具有不可逆的抑制作用。
由于缺乏酶的催化，短肽不能转变成链状结构而无法合成细胞壁。
无细胞壁，细胞不能定型和承受细胞内的高渗透压，引起溶菌，细菌死亡。
«Skip Record If...»图18-4 以青霉素为代表的β-内酰胺类药物作用机理示意图青霉素通过抑制肽聚糖转肽酶而抑制细菌细胞壁的合成，这种作用特点有很大的优越性，因为细胞壁是细菌细胞所特有的，而哺乳动物细胞无细胞壁，药物对人体细胞不起作用，对细菌具有很高的选择性，故β -内酰胺类药物是毒性较小的抗生素。
不同细菌的细胞膜上PBPs数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPs 结合部位，导致各种药物的细菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。
因此药物对PBPs的结合率下降，或产生新的PBPs也是引起耐药性的原因之一。
三、青霉素类青霉素类包括微生物来源和半合成两种。
（一）天然青霉素从青霉菌培养液中提取得到的七种成分中，只有青霉素G （Benzylpenicillin，Penicillin G）的含量最高，抗菌作用最强，具有临床应用价值，供药用为其钾盐和钠盐。
目前Benzylpenicillin虽然可以全合成，但成本高，故还是以发酵生产为主。
青霉素钾（Benzylpenicillin Potassium）«Skip Record If...»化学名为[2S-(2α,5α,6β)]-3,3-二甲基-7-氧代-6-[(苯乙酰基)氨基]-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸单钾盐（[2S-(2α,5α,6β)]-3,3-Dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid monopotassium salt）。
别名青霉素G（Penicillin G）。
本品为白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性。
在水中极易溶解，在乙醇中略溶，在脂肪油或液体石蜡中不溶。
本品不稳定，在酸、碱、氧化剂等条件下，迅速失去活性。
其水溶液在室温放置也容易失效。
Benzylpenicillin是由青霉菌（Penicillium notatum）的培养液中分离而得，发酵时加入少量的苯乙酸或苯乙酰胺作为前体，可提高Benzylpenicillin的发酵产量。
Benzylpenicillin是一个有机酸（p K a 2.65～2.70），不溶于水，可溶于有机溶剂。
临床上常用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，以增强其水溶性。
本品具有良好的抗菌作用，用于各种球菌和革兰氏阳性菌如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等引起的全身或严重的局部感染，是治疗梅毒、淋病的特效药。
Benzylpenicillin的特点是抗菌作用强，用于各种球菌和革兰氏阳性菌，但缺点之一是化学性质不稳定，在酸、碱条件下或β-内酰胺酶存在下，均易发生水解和分子重排，使β-内酰胺环破坏而失去抗菌活性。
金属离子、温度和氧化剂可催化上述分解反应。
Benzylpenicillin用于临床后，存在以下问题。
1、不耐酸Benzylpenicillin的母核是由四元的β-内酰胺和五元的氢化噻唑并环而成，二个环的张力都比较大，而且β-内酰胺环中羰基氧和氮上的孤电子对不能共轭，所以碳基碳易受亲核性试剂的进攻，而碳基氧和内酰胺氮易受亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂。
Benzylpenicillin在强酸中加热水解，产物是比较复杂的。