最新b-内酰胺类抗生素汇总
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b-内酰胺类抗生素
第三篇化学治疗药物
(Chemotherapeutic Agents)
第十八章抗生素(Antibiotics)
20世纪40年代初青霉素用于临床,从而揭开了抗生素的序幕。最初抗生素是从发酵方法得到的微生物次级代谢产物,从1949年首次完成对氯霉素的全合成开始,抗生素并不局限是微生物的次级代谢产物,新的全合成、半合成的抗生素陆续推上临床。20世纪50年代半合成抗生素只占上市抗生素的10%,到20世纪90年代新上市的半合成、全合成产品率已几乎达到100%。因此目前对抗生素的定义是:抗生素是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物,或用化学方法合成的相同化合物或结构类似物,在低浓度下对各种病原性微生物或肿瘤细胞有强力杀灭、抑制或有其他药理作用的药物。我国已能生产大部分抗生素,原料药产量占世界第一。
早期抗生素主要用于抗细菌性感染,现已发展到抗肿瘤、抗病毒、抗立克次体、酶抑制剂和免疫抑制剂等各方面,因此将这些药物统称为微生物药物(Microbial medicine)。本章仅介绍各类抗细菌性感染的抗生素,抗肿瘤、抗结核和抗病毒抗生素见有关章节。
抗生素的分类目前还不统一,药物化学习惯以化学结构分类,便于了解各类抗生素的结构及其理化性质。抗生素按化学结构可分为以下几类: 1、β-内酰胺类;2、四环素类;3、氨基糖苷类;4、大环内酯类;5、多肽多烯类;
6、其它类。
第一节β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibioics)
一、基本结构及结构特点
β-内酰胺类抗生素是指分子中含有β-内酰胺环的抗生素,是品种最多的一类抗生素。
1929年,英国医生Fleming首先发现青霉素,他在查看实验室工作台上已接种葡萄球菌的平皿时,发现一只平皿被霉菌所污染,污染物邻近细菌明显遭到溶菌。他把这种霉菌放在培养液中培养,结果培养液有明显的抑制革兰氏阳性菌的作用。从1941年开始青霉素G广泛用于临床。1945年Brotzu发现头孢菌素,1962年头孢菌素Ⅰ成功应用临床,出现了第一代头孢菌素。由于青霉素在使用中陆续被发现有过敏反应,耐药性,抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点,世界各国花费巨大财力对青霉素的结构进行改造。从20世纪60年代起,一系列广谱、耐酸、耐酶的半合成青霉素类不断被推上临床。同时头孢菌素类抗生素也飞速发展,到20世纪90年代已有第二代、第三代和第四代头孢菌素大量上市。
β-内酰胺类抗生素的基本母核(图18-1)可分为九类:青霉烷(Penam)、氧青霉烷(Oxapenam)、碳青霉烷(Carbapenam)、青霉烯(Penem)、碳青霉烯(Carbapenem)、头孢烯(Cefem)、氧头孢烯
(Oxacephem)、碳头孢烯(Carbacephem)和单环β-内酰胺(Monobactam)。
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X = S Penam X = S Penem X = S Cefem Monobactam
X = O Oxapenam X = C Carbapenem X = O Oxacephem
X = C Carbapenam X = C Carbacephem
图18-1 β-内酰胺类抗生素的基本母核
β-内酰胺类抗生素的基本结构有青霉素类(Penicillins)、头孢菌素类(Cephalosporins)、碳青霉烯类(Carbapenems)和单环β-内酰胺类(Monobactams)(图18-2)。
«Skip Record If...» «Skip Record If...» «Skip Record If...» «Skip Record If...»青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类单环β-内酰胺类
图18-2 β -内酰胺类抗生素的基本结构
从上述结构分析,β-内酰胺类抗生素的结构具有以下特点:
1、均具有一个四元的β-内酰胺环,除了单环β-内酰胺类外,四元环通过N原子及相邻的叔碳原子与另一个五元或六元环相稠合,青霉素类的稠合环是氢化噻唑环,头孢菌素类的稠合环则是氢化噻嗪环。
2、除单环β-内酰胺类外,2位碳原子上连有一个羧基。青霉素类的6位、头孢菌素类的7位和单环β-内酰胺类的3位都有一个酰胺基侧链。
3、β-内酰胺环上取代基的构型:在环平面之下称为α键,用虚线表示,如图18-2中青霉素结构的…COOH,…H;在环平面之上称为β键,用实线表示,如图18-2中的-NHCOR 。
4、β-内酰胺环的优势构象是两个稠合环非共平面,青霉素沿N1-C5轴折叠,头孢菌素沿N1-C6轴折叠。图18-3是青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构。
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图18-3 青霉素G钾的X-单晶衍射三维立体结构图(氢原子均已被略去)
5、青霉素类的母核6氨基青霉烷酸(6-Aminopenicillanic acid , 6-APA)有3个手性碳原子,理论上有8个旋光异构体,只有绝对构型为2S,5R,6R 的有抗菌活性,这是全合成十分困难的原因之一。头孢菌素类的母核7-氨基头孢霉烷酸(7-Aminocephalosporanic acid, 7-ACA)有4个旋光异构体,抗菌活性体的绝对构型是6R,7R。抗菌活性不仅与母核的构型有关,而且还与侧链酰胺基上取代基碳原子的手性有关,不同旋光异构体的活性有很大的差异。
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6-Aminopenicillanic acid 7-Aminocephalosporanic acid
二、β-内酰胺类抗生素的作用机理
β-内酰胺类药物的作用靶点[1]是青霉素结合蛋白(Penicillin-binding proteins,PBPs),包括转肽酶(Transpeptidase)、羧肽酶(Carboxypeptidases)和内肽酶(Endopeptidases)等。PBPs是许多细菌的细