β-内酰胺类抗生素(1)

②钾盐（青霉素G钾）或钠盐（青霉素G钠）为白色结晶性粉末;
一、 青霉素的理化性质及应用
钾盐、钠盐的性质：
遇酸、碱或氧化剂等迅速失效。 有引湿性； 在水中极易溶解，乙醇中溶解，在脂肪油或液 状石蜡中不溶。
水溶液在室温放置易失效；20万IU/ml青霉 素溶液于30 ℃ 放置24h，效价下降 56%，青霉 烯酸含量增加200倍，临床应用时要新鲜配制。 （所以只有粉制剂，没有注射液，用时用注射 用水稀释；如使用不完，放置不要过久）。
一、 青霉素的理化性质及应用
用药间隔时间：
青霉素在动物体内的消除很快，血中有效 浓度维持时间较短。
但在体内的药效试验证实，间歇地应用青 霉素水溶液时，青霉素消失后仍继续发挥其抑 菌作用 (抗生素后效应)，细菌受青霉素杀伤后， 恢复繁殖力一般要6～12 h，故在一般情况下， 每日2次肌注能达到有效治疗浓度。
K+ 焰色→紫色
+ 0.1%四苯硼钠 + Ac→↓白
三、β-内酰胺类抗生素的作用机制
各种青霉素类、头孢菌素类和非典型的β-内酰胺类抗生素都能抑制粘肽合成 的转肽反应而使两条聚糖链不能连接成交链结构。
四、过敏反应
• β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 • 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物
N
O 12
4
R1COHN
3
4
CH2A
O
R2 32
N 1 R3
Oxacephems
Monobactam
头霉素类
单环β-内酰胺类
β-内酰胺类抗生素的化学结构的特点
• ①．分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过 N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合 环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。
pH4
青霉烯酸
青霉醛 青霉胺
CO2
头孢菌素类 酸、碱、胺类 降解
βb - 内酰胺酶 失效
例：头孢噻吩钠水溶液25℃24h失活8%
鉴别反应
（一）呈色反应
1、 羟肟酸铁反应 β-内酰胺类
- 内酰胺类 H2 NOH ·HCl
NaOH
羟肟酸衍生物
H+
呈色
Fe3+/3
2、 类似肽键的反应 （1）茚三酮反应 α-氨基
同时通过噬菌体能把耐药菌株产生的β-内 酰胺酶的能力转移到敏感菌上，使敏感菌株变 成了耐药菌株。
因此，耐药的金葡菌菌株的比例逐年增加。
一、 青霉素的理化性质及应用
②耐药机制—— 耐药金葡菌能产生大量的β-内酰胺酶，
使青霉素水解而失去抗菌活性。 对耐药金葡菌感染的治疗，可采用半合
成青霉素类、头孢菌素类、红霉素及氟喹诺 酮类药物等进行治疗。
合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；
• 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程 中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑 蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子 聚合物。
第二节 青霉素类
青霉素类包括：天然青霉素 半合成青霉素。
天然青霉素—— 优点：是杀菌力强、毒性低、价廉； 缺点： ①抗菌谱较窄； ②易被胃酸、β-内酰胺酶(青霉素酶)水解破坏； ③金黄色葡萄球菌易产生耐药等。 半合成青霉素——
具有耐酸、耐酶和广谱等。
一、 青霉素的理化性质及应用
1、天然青霉素类
天然青霉素系从青霉菌的培养液中提取获得，主要含有：青霉素F、G、X、 K和双氢F五种。
其中以青霉素G的作用最强，性质较稳定，产量亦较高。
一、 青霉素的理化性质及应用
青霉素G
又名苄青霉素。
[理化性质]
①青霉素是一种有机酸，从青霉菌的培养液中提取获得，性质稳定，难溶 于水。
（缩合）
OH OH
（3）与H2SO4 - HNO3反应 头孢菌素类
头孢氨苄
黄色
头孢噻吩钠 H2SO 4- HNO3 红棕
头孢噻肟钠
亮黄
（4） 与铜盐反应
头孢氨苄
HAc
CuSO4
专属反应
NaOH
橄榄绿色
二、鉴别
（二）各种盐的反应 1、K+、Na+的火焰反应
Na+ 焰色→鲜黄色
+ 醋酸氧铀锌→↓黄
一、 青霉素的理化性质及应用
[药理作用] ①抗菌作用
青霉素属窄谱的杀菌性抗生素。抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。 青霉素对革兰氏阳性和阴性球菌、革兰氏阳性杆菌、放线菌和螺旋体等高 度敏感，常作为首选药。
一、 青霉素的理化性质及应用
②对青霉素敏感的病原菌主要有: 链球菌、 葡萄球菌、 肺炎球菌、 脑膜炎球菌、 丹毒杆菌、化脓棒状杆菌、 炭疽杆菌、 李氏杆菌、破伤风梭菌、 魏氏梭菌、 牛放线杆菌、 产气荚膜梭菌、钩端螺旋体等。 ③大多数革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。
而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的 差异。
O
R C NH
S
N
O O
O OH
H3C
O OH
N
S N
H3C
OO H
RCN
N
X S
CH3 CH3 COOH CHCH2OH
COOH
SCH2R
COOH
SR
COOH
青
霉
烷
氧
青
霉
烷
青
霉
烯
碳
青
霉Baidu Nhomakorabea
烯
N
O
R
O HX
RCN
COOH O
O
O H
RCN
N R
COOH
N
O
R
O HX
RCN
COOH
N
O
SO3H
头
孢
烯
氧
头
孢
烯
碳
头
孢
烯
单
环
内
酰
胺
二、 β-内酰胺类抗生素的物理化 学性质
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
青霉素
（青霉素G、苄青霉素）
S CH3
HO
CH COHN
NH2
ON
CH3 COOH
阿莫西林（羟氨苄青霉素）
CH2 COHN O
活泼“-CH2-”
阿莫西林 氨苄西林
羰基侧链含“-
CH
2-
”
H2SO4 HCHO
△（分解）
变色酸
显色
阿莫西林 H2SO4 HCHO 变色酸 褐
150℃
（缩合） 色
S CH3
HO
CH COHN
NH2
ON
CH3 COOH
HCHO D
SO3H
HO3S
HO
CH
HO
SO3H
HO3S
SO3H HO HO
SO3H
第四章 ß-内酰胺类抗生素
(β-Lactam Antibiotics)
抗生素按化学结构可分类：
• 1，β-内酰胺类； • 2，四环类； • 3，氨基糖苷类； • 4，大环内酯类； • 5，其他类
第一节 概述
• 一、基本结构特点和作用机理(Characteristic of structure and Mechanism of Action)
1、青霉素类 C3 C5 C6
2、头孢菌素类 C6 C7
﹡﹡ 65
S
1
2
7N
O
4
﹡3
﹡﹡
76
S
1
2
O
8
N
5
4
3
（5%头孢唑啉钠溶液 ［］2D0 –18～–24°）
（三）共轭体系 ： UV吸收特性 1、青霉素类 母核无明显UV 多数有苯环取代基 2、头孢菌素类 母核有共轭体系
S N O
S N O
青霉素钠UV7-20
（四）β–内酰胺环 ：不稳定性
不稳定性因素
四元环张力大 酰胺键易水解
干燥纯净 稳定 水溶液 不稳定
某些氧化剂
青霉素类 酸、碱、青霉素酶 降解
（某些金属离子） 失效
（温度）
例 青霉素的降解反应
H2O/OHˉ 青霉噻唑酸
青霉素酶
青 霉
H2O pH2
HgCl2
青霉酸
100℃
素 NH2OH α–青霉噻唑 酰基羟胺酸
CH COHN
NH2
O
S CH3
N
CH3
COOH
α- 氨基 茚三酮 蓝紫色 △
（2）双缩脲反应 β-内酰胺类
CONH
似肽键
- 内酰胺类 碱性酒石酸铜 紫红色
（开环分解）
3、其他呈色反应 （1） 与重氮苯磺酸反应 酚羟基
C6H5 - OH 重氮苯磺酸 橙黄色
（偶合） 例：头孢哌酮
（2） 与变色酸-硫酸反应 青霉素
S CH3
N
CH3
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
头孢菌素类
S
RCO NH 7 6
1 2
O
N5 4
3
CH2R1
COOH
母核（7-氨基头孢菌烷酸）﹠
CH C ONH
NH2
O
S
N
CH3
COOH
头孢氨苄
CH C ONH
NH2
O
S
N
CH3
COOH
头孢拉啶
S
HO
CH C ONH
• ②．除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 • ③．所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。
• ④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5 轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，
• ⑤．青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对 构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋 光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。
NH2
ON
CH3
COOH
头孢羟氨苄
化学性质
酸性
（一）羧基：酸性 1、与碱金属(Na+、K+)成盐，易溶于水
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOK
Na
2、与有机碱（普鲁卡因）成难盐溶于水
CH2 COHN O
S CH3
N
CH3
COOH
NH2
C2H5 2NCH2CH2OOC
普鲁卡因青霉素
（二）手性C：旋光性
0.52～2.56小时），种属间的差异较小。 肌注给药的半衰期分别是马2.6、水牛1.02、犊牛1.63、猪2.56、兔0.52
h； 静注给药后的半衰期分别是马0.9、牛0.7～1.2、骆驼0.8、猪0.3～0.7、
羊0.7、犬0.5、火鸡0.5 h。
一、 青霉素的理化性质及应用
④转化与排泄: 青霉素吸收进入血液循环后，在体内不易破
一、 青霉素的理化性质及应用
[应用]
①主要用于革兰氏阳性球菌所引起的：
马腺疫、 链球菌病、 猪淋巴结脓肿、
葡萄球菌病、 乳腺炎、 子宫炎、
化脓性腹膜炎、创伤感染等;
②革兰氏阳性杆菌所致的：
炭疽、
恶性水肿、 气肿疽、
气性坏疽、 猪丹毒、 放线菌病，
肾盂肾炎、 膀胱炎等尿路感染；
钩端螺旋体病。
一、 青霉素的理化性质及应用
③对鸡球虫病并发的肠道梭菌感染，可内服大剂量的青霉素; ④但对兔大量喂服不但不能治疗，还会导致肠道梭菌感染。 ⑤对破伤风用青霉素时，应与抗破伤风血清合用。
一、 青霉素的理化性质及应用
用药途径：
在临床，青霉素的给药途径常常采用肌内注射、皮下注射和局部应用。 局部应用是指乳管内、子宫内及关节腔内注入等。
一、 青霉素的理化性质及应用
④作用期 青霉素对处于繁殖期正大量合成细胞壁的细菌作用强，而对已合成细胞壁，
处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物的细胞无细胞壁结构，故对动物毒性小。
一、 青霉素的理化性质及应用
[耐药性]
①耐药菌株
除金黄色葡萄球菌外，一般细菌不易产生 耐药性。由于青霉素广泛用于兽医临床，杀灭 了金葡菌中的大部分敏感菌株，使原来的极少 数耐药菌株得于大量生长繁殖和传播;
坏，主要以原形从尿中排出，给药后1h内在尿中 排出绝大部分药物。
肌注治疗剂量的青霉素钠或钾的水溶液后，通常在尿 中可回收到剂量的60～90%，在尿中约80%的青霉素由肾 小管排出，20%左右通过肾小球过滤。
青霉素可在乳中排泄。因此，给药奶牛的乳 汁应禁止给人食用，因为在易感人中可能引起过 敏反应。牛奶生产残留可影响乳的发酵。
• 1. -内酰胺抗生素的分类
6
5
4 S
7N 3 O 12
Penam
青霉烷
6
5
4 S
6 54
7 N 37 N 3
O 12 O 12
Penem
Carbapenem
青霉烯
碳青霉烯
5 7 6S
8 O
N 12
Cefm
4
32 4N
3 O1
Monobactam
头孢烯 单环β-内酰胺
β-内酰胺类抗生素的基本结构：
一、 青霉素的理化性质及应用
[药动学]
①吸收： 内服易被胃酸和消化酶破坏，仅少量吸收。
但新生仔猪和鸡内服大剂量(8万～ 10万IU/kg)青 霉素吸收较多，能达到有效血药浓度。
肌注或皮下注射后吸收较快，一般15～30分 钟达到血药峰浓度，并迅速下降。常用剂量维 持有效血药浓度仅3～8小时。
一、 青霉素的理化性质及应用
HH4
RCOHN
7 O
5 6
N 1
S 3
CH3
2 CH3
COOH
Penicillins
RCOHN
H
H
5 S
8
7
6 N
O 12
HH
4
RCOHN 5 6
3
7N
CH2A
O1
4
3 2
R S
COOH
Cephalosporins
Carbapenems
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
H3CO RCOHN
87
H
5 S
6
但严重感染时仍应每隔4～6h给药一次。
一、 青霉素的理化性质及应用
[不良反应]
青霉素的毒性很小。其不良反应除局部刺激 外，主要是过敏反应，人医较为严重。
②分布： 吸收后在体内分布广泛，能分布到全身各
组织，以肾、肝、肺、肌肉、小肠和脾脏等的 浓度较高；骨骼、唾液含量较低。
不能通过血脑屏障。当中枢神经系统或其 他组织有炎症时，青霉素则较易透入。
（脑膜炎时，血脑屏障的通透性增加，青 霉素进入量增加，可达到有效血药浓度）。
一、 青霉素的理化性质及应用
③半衰期： 青霉素在动物体内的半衰期较短，（静注约为0.5～1.2小时；肌注