β--内酰胺类抗生素

、药理实验资料。批量生产，用于临床及新药实
验。
1944年 青霉素用于北美、欧洲战场上的伤员和患
严重感染的百姓
1945年 弗莱明、钱恩和弗洛里由此获诺贝尔医学
及生理学奖
4
弗莱明和其著名 的培养皿
二十世纪抗菌药物的发展
1928年 青霉素 40年代 链霉素、 氯霉素、多粘菌素 50年代 土霉素、金霉素、四环素 60年代 庆大霉素、紫苏霉素、妥布霉素、氨基 糖苷类、大环内酯类 70年代 半合成青霉素问世、头孢菌素迅速发展 80年代 第三代头孢菌素、新型内酰胺类、喹诺 酮类迅速发展 90年代 第四代头孢菌素、新型内酰胺类(头孢 烯类、碳青霉烯类)、喹诺酮类新品种迅速发展
【体内过程】
1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴；
2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔 、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液及各组织，不易 透血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度；
3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄 ，90%经肾小管分泌；
-内酰胺类抗生素
（-lactam antibiotics）
讲授内容
一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素（-Lactam antibiotics）
系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素. 临床最为常用的药物是：
二、青霉素类抗生素
（Penicillin Antibiotics）
青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的 衍生物，母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需.
天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取， 有F、G、K 、X 及双氢F 等成分，其中以青霉素G 性质稳定，抗 菌作用强，产量高，用于临床；
半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代天然青霉 素母核上的侧链而获得。
O
HO
酰胺酶 作用点
青霉素酶作用点
R1 C O
NH 7 O
1
S
6
2
N
3
5 4 R2
COO-
一、-内酰胺类抗生素的共性
2. 有交叉过敏反应
完全交叉过敏
天然青霉素
半合成青霉素
头孢菌素类
一、-内酰胺类抗生素的共性
3. 抗菌机理相同
（1） 通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结 合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）， 抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损 ，大量的水分涌进细菌体内，使细菌肿胀、破 裂、死亡；（繁殖期杀菌剂）
一、-内酰胺类抗生素的共性
5 . 细菌产生耐药性的机制相同
（一）产生水解酶 （二）酶与药物牢固结合 （三）靶位结构改变 （四）胞壁外膜通透性改变 （五）自溶酶缺少
（一）产生水解酶 最常见的机制
金葡菌、大肠杆菌 铜绿假单胞 菌
青霉素酶 -内酰胺酶
（二）酶与药物牢固结合 牵制机制
青霉素 头孢菌素
广谱青霉素 2~3代头孢菌素
+ -内酰胺酶 结合
形成屏障作用
药物滞留膜外
不能与PBPs结合
（三）靶位结构改变
PBP的质：甲氧西林耐药金葡菌
PBP2
PBP的量：增加
低、中度耐药
高度耐药
（四）胞壁外膜通透性改变
-内酰胺类 大肠杆菌
OmpF外膜孔道蛋白
进入菌体
突变
OmpF丢失
耐药
（五）缺少自溶酶
有些细菌缺少自溶酶，如金葡菌对青霉素、头孢菌素的耐药
青霉素的开发
1922年 英国弗莱明（A. Fleming）观察到人体鼻腔分
泌物中含有溶解微生物的物质—溶菌酶
1928年 弗莱明发现金葡菌培养皿被青霉菌的孢子“
污染”后，邻近霉菌细菌丛边为透明、溶解(细
菌杀死)
20世纪40年代初 钱恩（英）及弗洛里（澳）分离
、提纯、浓缩获得青霉素，获得其抗菌谱、毒性
青霉素类：基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类：基本结构为 7-氨基头孢烷酸。
一、-内酰胺类抗生素的共性
1. 化学结构相似：
青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸
头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸
6 APA
OHH HS
CH3
R1 C N C6
1
C5
2C
B 4 A 3 CH3
CN
C C O R2
7
（一）天然青霉素
青霉素 G（Penicillin G）
第一个用于临床的抗生素
结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素
性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用
特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
青霉素的抗菌特点
对革兰阳性菌作用强，对革兰阴性菌作 用弱； 对繁殖期细菌作用强，对静止期细菌作 用弱； 对哺乳动物毒性小
（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。
与药物作用有关的细菌结构
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度； 对-内酰胺酶的稳定性； 与靶位的亲和力不同；
可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
V 类：耐革兰阴性球菌产生少量的酶——如羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺酶时有效，大量酶 时则被水解失活；
VI 类：耐革兰阴性球菌产生大量的酶——如第三、四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等，对酶十分 稳定，即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用，但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。
I 类：窄谱抗生素——如青霉素G及青霉素V，容易透过革 兰阳性菌的粘肽层，但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障，属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素；
II 类：广谱-内酰胺类——如氨苄西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素，既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层，又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜，因而具有广谱抗菌作用，但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G；
来自百度文库 一、-内酰胺类抗生素的共性
4 . 有六种药物作用类型：
Ⅲ 类：不耐酶的青霉素——如青霉素G，能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活，不能到达PBPS 部位，因此，产酶菌株对其产生明显的耐药性；
IV 类：耐革兰阳性菌产生的酶——如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等，对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效，但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效；