注射用水验证方案

注射用水系统验证方案

(冻干、水针制剂车间)

一．系统概述

注射用水即无热原蒸馏水，它是用纯化水通过多效蒸馏水机再蒸馏获得的。注射用水为配制注射液与无菌冲洗剂的溶剂，或用于无菌水针、粉针生产洗瓶洗胶塞等直接接触无菌药品的包装材料的最后一次精洗用水，无菌原料药精制工艺用水、直接接触无菌原料药的包装材料的最后洗涤用水、无菌制剂的配料用水等。注射用水系统由注射用水制备，储存，输送和循环使用等几个部分组成。

1.制备过程简述

经过反渗透处理的合格纯化水经过其用水点进入蒸馏水进料水箱,再经多级泵进入多效蒸馏水机(五效),经工业蒸汽加热，列管降膜多效蒸发，五次蒸馏, 螺旋板分离热原和各种杂质,产生合格蒸馏水，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，水温达97~ 99℃，合格蒸馏水进入注射用水储罐ZCY2T，不合格注射用水及冷却水导入收集罐待用。

注射用水贮罐的注射用水经不锈钢水泵增压后经0.22μm精密过滤器后送入车间各使用点。

2.工艺流程详见图1

图 1 : 本系统工艺流程方框图

3. 设备一览表详见表1

表(1): 主要设备一览表

4. 冻干剂、水针剂车间注射用水系统图详见图2 图2 : 冻干水针车间注射用水流程方框示意图：

二. 注射用水系统验证主要程序与内容

1.验证目的

考验和验证该注射用水系统在生产能力0.5T/H, 工艺流程采用先进的多级离心泵进料，列管降膜，五次蒸馏，螺旋板分离热原结构,控制上选用高温电导仪，PLC+双变频全自动控制下的多效蒸馏水机（五效）系统能有效保证产出去除热源和其它杂质的注射用水，同时注射用水在注射用水贮罐中80℃以上保温,管道中65℃以上保温循环，即注射用水制备，储存，输送和循环使用整个系统的长期稳定运行，水质符合中国药典（2000版）注射用水要求，同时系统内的各设备如多效蒸馏水机，注射用水储罐，高压泵，过滤器也得到验证。

2.注射用水系统的安装确认

(1). 准备工作

在设备进公司开箱后, 设备管理人员或验证检查人员必须检查设备厂家提供的设备图纸、手册、备件清单、操作说明书、维修、保养指南等技术数据。并在熟悉这些数据的基础上进行质量检查。(表2)

(2). 注射用水制备、输送装置的安装质量检查

机器设备按工艺流程要求安装后，对照设计图纸及供货商提供的技术数据、检查安装是否符合设计与规范。注射用水系统装置主要有进料水箱、多级进料离心泵、凝液离心泵、多效(五效)蒸馏水机、凝液收集罐、注射水储罐、注射水水泵、热交换器、终端过滤器等。检查项目有：水、电、气、等管线、仪表、过滤器等安装、连接情况。详见表3:

(3). 管道分配系统的安装质量检查及其确认

①. 管道、管件及其连接质量的确认：注射用水的管件应采用内外抛光316L不锈钢材质，阀门选用抛光316L不锈钢材质的洁净球阀和隔膜阀。不锈钢管道应采用热熔式氩弧焊接，内壁要光滑，应检查焊接质量,并做X光拍片。将检查结果记录于“表4”中。

在实际操作中，由于管道在技术夹层中难以拍片，一般采用自动氩弧热熔式焊机，根据施工计划确定当日计划的焊接数量，先确定焊接控制参数，如电流大小、频率等，然后再用此焊接参数焊几个接头，作为样品，在安装前先拍片，如符合要求，以后在安装时可控制该焊接参数，可保证焊缝光滑，焊接结束后进行试压，无渗漏为合格。

②. 管道压力试验：用纯化水试压，实验压力为工作压力的1.5倍，各接头在实验压力下应无渗漏，将检查结果记录于“表5”中。

③.管道的清洗、钝化、消毒：不锈钢管道的处理（清洗、钝化、消毒）

可大致分为纯化水循环预冲洗→碱液循环清洗→纯化水清洗→钝化→纯化水再次冲洗→排放→注射用水冲洗→纯蒸汽消毒→注射用水冲洗等几个步骤实际操作由于注射用水制备时间较长,管道冲洗次数较多,用水量非常大,故钝化后清洗先使用纯化水,最后几次才使用注射用水清洗,纯蒸汽消毒,最后再用注射用水清洗一遍。

a.纯化水循环预冲洗：首先用纯化水设备制备足够的纯化水，用水泵加以循环，15min后打开排水阀，边循环边排放，最好能装一只流量计；当贮罐的纯化水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的纯化水。

b.碱液清洗：准备氢氧化钠化学纯试剂，打开注射用水贮罐顶部的入孔，加入已从新制备的注射用水中（温度不低于700C）配制成1%（体积浓度）的碱液，用泵进行循环，时间不少于30min，然后排放贮罐中清洗水；

c.冲洗：从新注入足够的纯化水，启动水泵，同时打开排水阀排放贮罐中的清洗水，当贮罐的清洗水排放完毕后，再打开各用水点阀门和管道最低点的排放阀，排放管道中残留的清洗水。反复以上过程，直到各出口点水的电阻率与罐中水的电阻率相一致，排放时间至少30min;

d.钝化：（a）用纯化水和化学纯的硝酸配制成8%的酸液，在49-500C温度下循环60min后排放；（b）或用3%氢氟酸、20%硝酸、77%纯化水配制溶液，溶液温度在25-350C，循环处理10-20min,然后排放；

e.初始冲洗：用常温纯化水冲洗，时间不少于5min；

f.最后冲洗：用注射用水再次冲洗至进、出口注射用水的电导率一致；

g.纯蒸汽消毒：将纯蒸汽发生器产生的洁净纯蒸汽同时或分别通入整个注射用水的循环管道系统，包括注射用水管道和注射用水贮罐，消毒灭菌至少在121C 已上保持1小时。

上述清洗、钝化、消毒过程及其参数应加以记录(表6-表7)中。

④贮水罐上安装的各种通气过滤器必须做完整性试验。测试方法参阅《药品生产验证指南》(2003年版)P127-129。

⑤仪器仪表的校正：包括电阻（导）仪，数字仪，温度、水位控制/记录仪，压力表，转子流量计以及分析水质用的各种仪器。需要注意的是德国宝得的电导仪。见表8

⑥操作手册和SOP。

列出注射用水系统所有设备操作手册和日常操作、维修、监测的SOP清

(4). 安装确认记录

a. 安装确认所需资料及存放地点记录；

b.系统设备安装质量检查记录；