血小板聚集与GPIIb
新型抗血小板药物的研发及其应用前景
新型抗血小板药物的研发及其应用前景随着现代医疗技术的发展，人们对治疗疾病的方法和药物也越来越多元化。
其中，血液循环系统的疾病一直是医学领域的重要研究方向，因为血液对于身体健康起着至关重要的作用。
而针对血小板凝聚这种常见的疾病，新型抗血小板药物的研发和应用就成为了研究热点之一。
一、抗血小板药物发展历程早在20世纪50年代，第一批抗血小板药物——阿司匹林就问世了。
阿司匹林的主要作用是抑制血小板的凝聚，从而预防并治疗血小板原性的血管疾病，如心肌梗死、脑血管病、外周动脉疾病等。
而且由于阿司匹林便宜易得，因此被广泛地应用于临床治疗。
然而，尽管阿司匹林是一种高效的抗血小板药物，但是它也存在着严重的副作用问题。
例如，长期大量的服用阿司匹林会增加胃肠道出血的风险，从而导致溃疡性结肠炎、胃黏膜病变等疾病。
因此，研发出新型的抗血小板药物就显得尤为迫切了。
二、新型抗血小板药物的研发现状1. P2Y12 ADP受体拮抗剂P2Y12受体是一种ADP受体，它是一种与血小板形态、功能等密切相关的受体。
因此，P2Y12 ADP受体拮抗剂就成为了一种常见的抗血小板药物。
目前，市面上比较常见的P2Y12 ADP受体拮抗剂有普拉格雷、替格瑞洛、咔地喹等。
2. GPIIb/IIIa受体拮抗剂GPIIb/IIIa受体是一种胞膜蛋白，它在血小板聚集和凝血过程中起着重要的作用。
因此，针对这种受体开发的药物也具有很高的研究价值。
目前，市面上比较常见的GPIIb/IIIa受体拮抗剂有依匹拉韦、阿巴格雷勒等。
三、新型抗血小板药物的应用前景1. 安全性更高新型抗血小板药物相对于阿司匹林来说，拥有更好的安全性。
例如，普拉格雷的使用可以大大降低胃肠道出血的风险，而同时也不会影响药物的抗血小板效果。
2. 疗效更佳新型抗血小板药物相对于传统药物来说，其抗血小板效果更佳。
例如，研究表明，替格瑞洛可以在不增加出血风险的情况下，显著降低血栓的形成。
3. 有助于个性化治疗新型抗血小板药物的研发，有望为个性化治疗提供更多的选择。
血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂
.662
10 (0.9)
12 (1.1)
1 (0.1)
2 (0.2)
The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.
RESTORE 结论
ACS接受PCI患者使用tirofiban 可有效预防不良心 脏事件的发生
联合终点：死亡/MI/紧急血运重建
联 15 合 终 点
/ 紧
10
急
血
运5
重
建
%0
RESTORE：联合终点
死亡/MI/紧急血运重建
RR=40% P=0.002
安慰剂
8.7
40%
5.2
替罗非班组
RR=30% P=0.016
30%
9.8 6.9
RR=24% P=0.052
24%
10.5 8.0
2 Days
7 Days
30 Days
48小时↓ 40% p=0.002 第7天 ↓ 30% p=0.016 第30天↓ 24% p=0.052
两组间主要出血并发症无明显差异（P=0.096) 两组间严重血小板减少(<50 000/mm3)均罕见
替罗非班组0.2% ，安慰剂组 0.1%; P=1.000
PRISM-PLUS
UA/NS
n=1070
术后应停用肝素，当ACT<180s时，拔除动静脉鞘管;替罗非班持续输注36小时
The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.
RESTORE：联合终点
死亡/MI/紧急血运重建
RR=30% RR=40%
血小板聚集的解决方法-概述说明以及解释
血小板聚集的解决方法-概述说明以及解释1.引言1.1 概述血小板聚集是一种常见的生理现象，是机体在遭受创伤或感染时的自然反应。
在正常情况下，血小板聚集有助于血液凝固和止血，保护身体免受外部伤害。
然而，当血小板过度聚集或出现异常情况时，就会导致一系列健康问题，如血栓形成和血管疾病等。
因此，理解血小板聚集的原因和危害，探讨解决方法，对于维护健康至关重要。
本文将介绍血小板聚集问题的症状、影响以及一些有效的解决方法，以期能帮助读者更好地应对和预防血小板聚集带来的风险。
1.2 文章结构文章结构部分主要包括对整篇文章内容的概括和组织，以便读者更好地理解和阅读。
文章结构可以分为以下几个部分：1. 引言部分：在引言部分中，我们将介绍血小板聚集问题的背景和意义，提出研究的目的和重要性。
2. 正文部分：正文部分将详细讨论血小板聚集的原因、危害和解决方法。
我们将探讨导致血小板聚集的各种因素，介绍血小板聚集对人体健康的危害，以及针对血小板聚集问题的解决方法。
3. 结论部分：在结论部分，我们将对前文进行总结，强调血小板聚集问题的重要性，并展望未来在这一领域的研究和发展方向。
通过以上结构，读者可以清晰地了解文章内容的组织和逻辑脉络，有助于更好地理解和掌握文章的主要内容和观点。
1.3 目的本文的主要目的是探讨血小板聚集在人体中的危害以及解决方法。
通过详细介绍血小板聚集的原因和危害，我们希望引起读者对于这一问题的重视和关注。
同时，本文将讨论一些有效的解决方法，帮助读者更好地了解如何预防和处理血小板聚集带来的健康问题。
最终，我们希望通过这篇文章的撰写，提高人们对于血小板聚集问题的认识，促进健康意识的提高，保护人们的身体健康。
2.正文2.1 血小板聚集的原因血小板聚集是机体一种正常的生理现象，它在止血和修复伤口方面扮演着重要角色。
然而，当血小板聚集异常增多时，就会导致血栓形成，进而引发心脑血管疾病等严重后果。
血小板聚集的主要原因可以归纳为以下几个方面：1. 血管壁受损: 血管受到外伤、损伤或炎症刺激时，会释放出一系列信号分子，如血栓素A2、血栓素B2等，刺激血小板向受损处聚集，形成血栓。
血小板粘附聚集释放的三个过程
血小板粘附聚集释放的三个过程概述血小板在血液凝固过程中起着重要的作用。
它们通过粘附、聚集和释放的三个过程参与止血和血管修复。
本文将详细探讨这三个过程的机制和调控方式。
血小板粘附血小板粘附是指血小板与血管内皮细胞黏附的过程。
下面是血小板粘附的具体过程：1.血管损伤：当血管发生损伤时，内皮细胞会受到刺激，暴露出亲血小板分子如血管素、胶原蛋白等。
2.血小板黏附：血小板的表面具有对内皮细胞表面分子的特异性受体。
当内皮细胞分子与血小板特异性受体结合时，血小板即可黏附在受损血管壁上。
3.膜糖蛋白介导：血小板表面的膜糖蛋白如GPIb-IX-V和GPIIb/IIIa介导了血小板与内皮细胞的黏附。
它们与血管素等因子的结合在黏附过程中起着重要作用。
4.机械力调节：在黏附过程中，机械力也起到了重要的调节作用。
例如，血液流动时的剪切力可以增加血小板与内皮细胞的接触，促进黏附。
血小板聚集血小板聚集是指血小板在黏附的基础上发生变形和聚集的过程。
以下是血小板聚集的具体过程：1.形态改变：血小板在接触到内皮细胞后会改变形态，从原本的圆盘状变为伸长形或分枝状。
这种形态改变使血小板能够与其他血小板相连。
2.释放活性物质：血小板在形态改变的同时，会释放许多活性物质，如血小板因子4（PF4）、血小板激活因子（PAF）、血小板聚集素（PA）等。
这些物质能够吸引其他血小板，促进血小板聚集。
3.血小板增生：聚集过程中，血小板表面的粘附蛋白发生聚集，从而使血小板能够紧密相连并增生。
此外，聚集过程中还涉及到许多细胞内信号通路的激活和调节。
4.血栓形成：血小板聚集的最终目的是形成血栓，维护血管的完整性。
血栓能够堵塞血管受损的部位，防止进一步出血。
血小板释放血小板释放是指血小板通过释放细胞内的颗粒和溶酶体内容物，参与止血和血管修复过程。
以下是血小板释放的具体过程：1.颗粒释放：血小板内含有多种颗粒，包括α颗粒、密闭体和δ颗粒。
当血小板受到刺激时，这些颗粒会合并和释放。
血小板GPIIBIIIA受体拮抗剂替罗非班(医学百事通转)
3 血栓的形成在冠心病发病上的作用： 冠心病发病的因素和学说很多，目前倍受人们关注的是血小板血栓形成 的学说，其要点是： 由于遗传因素和代谢障碍导致粥样硬化； 粥样硬化是血管壁上布满了许多粥样班快； 当板块破裂时，经过一系列变化引起血小板黏着、集聚，介导而形成 血栓，从而减少以至于阻塞了血液通过； 造成血小板黏着集聚的关键环节是血小板GP Ⅱ b/ Ⅲ a受体和其相应 的配体相结合； 该学说的核心是：冠状动脉粥样硬化是引起冠状供血不良的最后结 果；而粥样硬化是由许多粥样班块聚合而成。粥样班块的组成成分之一 是血小板血栓。
2 血栓的形成的过程 ： 血栓的形成主要是由血小板粘附、聚集、 释放三个连续的过程完成的： （1）粘附：是指血小板与非血小板表面（如血管内膜）粘着的 过程。 参与粘着的蛋白主要是GP、内皮下组织和一些血浆成分； GP中有GPIb/ Ⅸ和GP Ⅱ b/ Ⅲ a
，其中GPIb是主要蛋白；
内皮下成分主要是胶原蛋白。 血浆成分主要是纤维蛋白原和vWF
血小板GP Ⅱ b/ Ⅲ a受体拮抗剂替罗非班
概述： 盐酸替罗非班（Tirofiban hydrocloride sodium cliride）简称替罗非 班，其商品名为欣维宁是急性冠状动脉综合症（Acute coronany synndrome,ACS）是治疗不稳定型心绞痛（Unstate myocardia angina pectoris .UA）和心电图中非 S--T 段抬高型心机梗塞（NoS-T segment elevantion in myocardia infarction. NSTEMI ）的新 型、强效合用抗栓新药。
关于缺血性心肌病和ACS 的相关知识
1 缺血性心肌病中的一般概念： 缺血性心肌病常见的是原发性心脏骤停、心绞痛和心肌梗死。 缺血性心肌病分类分型很多； ACS （Acute coronany synndrome,ACS）是缺血性心肌病的中的 一部分，因此，ACS发病的基本原理、表现和治疗的基本原包含 在心肌缺血的共性之中。 要了解ACS ，必须对缺血性心肌病一般情况有所了解。
主要抗血小板药物作用机理
主要抗血小板药物作用机理一：环氧化酶COX抑制剂阿司匹林可促进C0X-1活性部位第529位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX- 1的活性。
C0X-1在前列腺素类生物合成的初始步骤中起着关键作用，它可催化花生四烯酸转化为前列腺素H2 PGH2,而PGH2是TXA2的直接前体。
阿司匹林抑制C0X-1的结果是导致TXA2生成减少，而TXA2是强烈的血小板致聚物，TXA2生成减少终影响到血小板的聚集和释放反应。
目前，阿司匹林是动脉粥样硕化性疾病最基础的抗血小板药物。
但阿司匹林在应用过程中亦存在如下主要问题：1胃肠道损伤；2阿司匹林哮喘；3阿司匹林抵抗等。
1胃肠道损害阿司匹林所引起的胃肠道损害包括溃疡、出血甚至穿孔等。
关于阿司匹林对胃肠黏膜损伤的机制尚不完全清楚。
目前认为阿司匹林可能主耍影响了胃肠道黏膜的防御功能。
1抑制胃肠道C0X-1:胃肠黏膜C0X-1可催化花生四烯酸形成前列腺素PG, 而PG特别是PGE2具有扩张血管、增加胃肠黏膜血流、促进黏液和碳酸氢盐分泌的作用。
阿司匹林可抑制胃肠道C0X-1,干扰PG合成，进而减弱PG对胃肠黏膜的保护作用。
2 阿司匹林可穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，对胃肠黏膜产生直接损伤。
3阿司匹林可抑制血小板聚集,削弱机体的止血机制，诱发出血。
阿司匹林的抗栓作用在较宽的剂量范围内30" 1300 mg/d没有剂效关系，这是因为血小板无核，每个血小板COX-1含量趋丁-恒定，低剂量阿司匹林对血小板COX-1的抑制已经饱和。
相反，阿司匹林的消化道不良反应存在剂效关系，这是因为上消化道黏膜为有核细胞，阿司匹林对有核细胞COX-1的抑制程度与用药剂量和给药间期相关。
研究显示，服用75 mg/d 阿nJ匹林与150mg/d相比胃肠道出血可减少30%,与300 mg/d比可减少40%。
OASIS-7研究显示：服用阿司匹林300^325 mg/d较75、100 mg/d并没有减少急性冠脉综合征ACS患者的血栓性事件，反而增加了出血事件［1］。
双抗在缺血性卒中的应用
试3）验作纳入用了消年失龄时≥间40:岁且作携用带消LO失F基时因间的也轻型更卒短中，或仅TI需A患者3～，5在症天状。发作24小时内按1:1随机将患者分 组4），代第一谢组途患径者:接不受同给予于替氯格吡瑞格洛雷（第，1替日1格80瑞mg洛，第经2由~90日CY每P3日A两4 次代，谢每，次不90m受g）C和Y氯P2吡C1格9雷基安因慰剂型的 治影疗响，，另因一此组，接受根氯据吡最格新雷的（第C1H日A3N0C0Em-g2，第研2究~90，日可每以日一作次为，对每于次75CmYgP）2C和1替9 格等瑞位洛基安因慰剂缺治失疗患；者
吲哚布芬
独特“双抗”之一：抗血小板
➢ 选择性：抑制血小板COX-1，使血栓素 A2生成减少；较低抑制内皮前列环素的 生成，胃肠反应更少。
➢ 可逆性：可逆抑制血小板聚集，停药24 小时恢复血小板功能。
➢ 多途径：同时抑制二磷酸腺苷(ADP)、肾 上腺素、血小板活化因子(PAF)、胶原和 花生四烯酸（AA）。
时停药即可进行外科手术。
阿司匹林仍是目前心脑血管疾病一/ 二级预防的首选。
只有在患者不耐受阿司匹林或存在阿 司匹林禁忌证时，才考虑换用吲哚布芬或 其它抗血小板药物治疗。
Hale Waihona Puke 氯吡格雷1）机制: 氯吡格雷经过 CYP450 酶代谢后，生成的活性代谢产物可以不可逆抑制 ADP 与血小板 P2Y12 受体的结合，从而抑制血小板的聚集。 2）起效时间: 氯吡格雷的起效时间为 2～8 小时，由肝脏代谢，半衰期为 8 小时。 3）功能恢复时间: 同阿司匹林类似，血小板正常功能的恢复速度与血小板的更新一致，约7～10 天。 4）代谢途径: 氯吡格雷部分经由肝脏代谢，经 CYP2C19 代谢为活性产物。根据已经鉴定的基因型， CYP2C19 基因通常被归类为超强代谢（*1/*17，*17/*17），快代谢（*1/*1），中等代谢（*1/*2， *1/*3）及弱代谢（*2/*2，*2/*3）。 因此，对于携带 *17 等位基因的患者，应该注意其出血风险；对于中等代谢的患者，可以考虑增加 剂量或者换用其他药物；对于弱代谢的患者，可以考虑直接换用其他药物。 5）合并用药: 由于氯吡格雷经由 CYP2C19 代谢，因此，应该避免与 CYP2C19 抑制剂合用，如: 质 子泵抑制剂（奥美拉唑、埃索美拉唑）、抗真菌药（氟康唑、伏立康唑）、抗癫痫药（卡马西平、 奥卡西平）、抗抑郁药（氟西汀、氟伏沙明、吗氯贝胺）、抗血栓药（氯苄吡啶）、抗组胺药（西 咪替丁）以及抗生素（环丙沙星、氯霉素）。 患者如果需要使用质子泵抑制剂，可以使用泮托拉唑、兰索拉唑，也可使用除西咪替丁以外其他抑 制胃酸分泌的药物。
血小板GPIIbIIIa受体拮抗剂78070
欣维宁适应证和用法用量
ACS 的药物治疗（UA/NSTEMI） 欣维宁负荷量0.4ug/kg/min静脉滴注30min 维持量0.1ug/kg/min静脉滴注48-108h
ACS的介入治疗PCI（UA/NSTEMI/STEMI） 欣维宁负荷量10ug/kg 3min以上静脉推注； 维持量0.15ug/kg/min静脉滴注36h
不良反应
出血：颅内出血、腹膜后出血、心包积液、肺出血和脊柱硬膜外血
预防 肿。
：严重肾功能不全的病人应减量；治疗前测定APTT；
全身
急性及/或严重血小板计数减少可伴有寒战、轻度发热或出血并
发症
超敏感性
禁忌症
对其任何成分过敏的患者。 有活动性出血、颅内出血史、颅内肿瘤、动
静脉畸形及动脉瘤的患者。 以前使用过盐酸替罗非班出血血小板减少的
Ｉ类：对于准备行心导管检查和PCI的患者，除使用阿斯匹林 和普通肝素外，还应当使用ＧＰIIb/IIIa受体拮抗剂。也可在 开始PCI之前，使用IIb/IIIa受体拮抗剂。（证据级别：Ａ）
IIａ类：对于持续性缺血，肌钙蛋白升高的患者，或不准备做 有创治疗但有其他高危表现＊的患者，除使用阿斯匹林和 普通肝素外，还应当使用Eptifibatide 或Tirofiban （证据级别 ：Ａ）
欣维宁药理学
通用名：盐酸替罗非班氯化钠注射液 英文名：tirofiban hydrochloride sodium
chloride injection 商品名：欣维宁 分子式：C22H36N2O5S.HCL.H2O 分子量：495.08 形状：本品为无色澄明液体
欣维宁药代动力学
静注时，替罗非班对离体血小板聚集的抑制 剂量和浓度成正比．以推荐剂量静注给药， 在３０min后可达高于９０％抑制率．停止 使用替罗非班，血小板的聚集功能恢复，替 罗非班对血小板聚集的抑制是可逆的．
抗血小板药物作用机制
氯吡格雷可导致血小板膜上的ADP受体P2Y12构型不可逆的改变，从而阻断该受体介导的腺苷酰环化酶对ADP的激活。氯吡格雷对血小板的抑制作用在于选择性阻断ADP结合部位，但并不改变该结合点的活性。噻喃磺胺类对ADP受体构型永久性的改变导致了这一类药对血小板抑制的累积效应及停药后的收尾效应。
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时其更高的剂量对cox1的抑制胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化上消化道出血的危险增加到46噻氯吡啶这两个药都属于噻喃磺胺类可选择性抑制adp介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响
ESC Expert Consensus Eocument
Expert Consensus Document on the Use of Antiplatelet Agents
当阿司匹林用于抗炎止痛等用途时，其更高的剂量对COX1的抑制，胃粘膜出现新的溃疡或原有的溃疡恶化，上消化道出血的危险增加到4-6倍。
氯吡格雷
噻氯吡啶
这两个药都属于噻喃磺胺类，可选择性抑制ADP介导的血小板凝集而对花生四烯酸代谢无影响。对胶原及凝血酶介导的血小板凝集也有一定的抑制作用，但当增加血中这些受体的激动剂时这种作用即消失。相当于阻断了由其它激动剂引起的ADP介导的放大效应。
另外的解释是，GPIIb/IIIa受体阻滞剂本身可以激活血小板，至少在一些患者如此。GPIIb/IIIa受体并非一个抑制性受体，而更像一个调节性受体，和调节因子一样，当与某些配体结合时对细胞有不同的激动作用。这样，当纤维素原与其结合时，传递的是引起血小板活化和凝集的的生物信号。许多研究提示某些设计的配体与该受体结合以预防血小板凝集的同时，可能激活某些活化信号。。更有甚者，口服制剂不能避免这种部分激动作用，如阿昔单抗被证明可以通过促进CD40L的脱落，而有激活血小板并促成凝血前状态的作用。
血小板白细胞聚集体及其临床意义
血小板白细胞聚集体及其临床意义【关键词】血小板白细胞聚集体阻碍因素抗血小板药物临床医治最近几年来，心脑血管疾病的发生率有着明显的增高，其中许多病理生理方面的因素需要去探讨。
血小板白细胞聚集体（platelet-leukocyte aggregates，PLA）作为一种阻碍血栓形成的因素，近几年慢慢引发国内外心脑血管病专家的重视。
研究PLA的发生机制有利于加深对疾病本身的熟悉，指导疾病的诊断和医治，有利于对疾病本身的监测，形成更深层次的疾病预警。
1 PLA的发生机制研究说明，血小板和白细胞别离活化后，其表面的黏附分子增加，黏附分子通过配体彼此结合和（或）通过纤维蛋白原在黏附分子之间的桥接作用形成PLA。
血小板活化后，血小板膜表面的P-选择素和糖蛋白（GP）IIb/IIIa的表达增加。
P-选择素即CD62P，是一种跨膜糖蛋白，要紧存在于活化血小板的α颗粒和内皮细胞的Weibel-Palade小体(Weibel-Palade body，WPB)，伴随着血小板活化，P-选择素迅速定位于活化血小板的表面。
P-选择素糖蛋白受体-1(P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1)，也是一种跨膜糖蛋白，其作为P-选择素的结合配体，几乎表达于所有白细胞的表面。
体内外实验已经证明，PSGL-1是唯一与P-选择素具有高亲和力的配体，且抗PSGL-1单克隆抗体能够完全阻断血流状态下白细胞在表达P-选择素细胞上的转动和静止状态下白细胞与表达P-选择素细胞的黏附[3]。
活化血小板能够通过表面的P-选择素和白细胞表面的PSGL-1结合形成PLA。
另外，白细胞表面的黏附受体Mac-1（CD11b/CD18）和血小板表面的GPIIb/IIIa别离与纤维蛋白原形成桥接作用，从而也形成PLA[4]。
已有临床研究说明，PLA尤其是血小板-单核细胞聚集体(platelet monocyte aggregates，PMA)能够作为评判血小板活化的指标。
血小板聚集试验(PAgT)检测的临床意义
血小板聚集试验（PAgT)检测的临床意义一、概述血小板聚集是指血小板与血小板之间相互黏附，聚集成团的特性。
血小板黏附于胶原纤维后，就启动了血小板聚集反应。
参与血小板聚集的物质主要有血小板膜表面受体GPIIb/IIIa(为Fg受体)Fg和Ca2+，同时vWF、Fn 也可与GPIIb/IIIa和Ca2+或其他二价离子发生聚集反应。
能够诱导血小板发生聚集的物质称血小板聚集诱导剂。
血小板聚集是血小板进一步活化和参与二期止血、促进血液凝固的基础。
二、检测方法血小板聚集试验 (PAgT) 的测定方法较多，包括 PRP 透射比浊法、全血电阻抗法、剪切诱导法、光散射比浊法、微量反应板法和自发性血小板聚集试验等。
PRP 透射比浊法最常用，对鉴别和诊断血小板功能缺陷最有价值，但其不足是制备 PRP 时可因离心作用激活血小板，对小的血小板聚集块不敏感，高脂血症可影响 PRP的透光度。
三、临床意义1. 血小板聚集率降低：反映血小板聚集功能减低、有出血倾向，或抗血小板药物服用过量。
常见于血小板无力症、贮藏池病及低(无)纤维蛋白原血症、尿毒症、肝硬化、Wilson病、维生素 B12缺乏症、服用血小板抑制药物(如阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫等)。
2. 血小板聚集率增高：反映血小板聚集功能增强，常见于血栓前状态和血栓疾病等，或抗血小板药物对其效果不明显。
常见于血栓性疾病，如急性心肌梗死、心绞痛、糖尿病伴血管病变、脑血管病变、高β-脂蛋白血症、抗原-抗体复合物、人工瓣膜、口服避孕药等。
四、临床应用血小板功能检测的临床应用主要有三点：预测血栓风险，预测出血风险以及指导个体化治疗。
1. 急诊：怀疑血栓（心梗、脑梗）患者应立即实施血小板功能及凝血功能检测。
有助于筛查出症状或病灶不明显早期血栓患者，提早血栓诊断时间。
2. 心内科：对一些长期服用抗血小板药物(氯吡格雷或阿司匹林等)的高血压病人，进行检测，及时的发现“药物抵抗”的患者，针对这些患者进行“个体化”的抗血小板治疗，调整用药方案，将显著提高治疗效果。
ITP血小板特异性自身抗体（GPⅡbⅢa和GPIbα）与糖皮质激素治疗..
目 录 中文摘要………………………………………………………………英文摘要………………………………………………………………前言……………………………………………………………… 材料和方法……………………………………………………………… 结果………………………………………………………………… 讨论…………………………………………………………………… 小结………………………………………………………………… 对课题的进一步设想…………………………………………………… 参考文献………………………………………………………………… 综述………………………………………………………………3 5 7 914 1826 272836ITP血小板特异性自身抗体（GPⅡb／Ⅲa和GPIbα）与糖皮质激素治疗临床疗效的关系中文摘要背景：免疫性血小板减少性紫癜（ITP）是一种常见的由抗体诱导血小板破坏而造成出血的自身免疫性疾病。
血小板主要的自身抗原为位于两个不同的血小板受体上的GPIb复合物和GPIIbIIIa。
我们最初发现抗GPIba抗体介导的ITP对静丙治疗效果较差。
因此在这里我们检测比较了激素治疗在两种抗体介导的ITP患者中是否具有同样的疗效。
对象和方法：本次研究的对象为ITP患者176例（女122例，男54例），接受激素治疗（DXM：20-40mg/d,3-5天，后改为口服泼尼松，剂量为1mg/kg.d,并据疗效逐步减量，维持治疗一个月以上）。
患者的血清样本均在治疗前采集。
我们应用改良的单克隆抗体特异性俘获血小板抗原（MAIPA）法检测抗GPIIbIIIa和GPIba特异性自身抗体，临床回顾性观察患者对激素治疗反应，比较不同血小板自身抗体与临床激素治疗疗效间的差异性。
同时对其中80例患者分别采用不同抗凝剂，比较不同抗凝剂与抗体检出间是否具有差异性，从而加深对抗体构型的了解。
结果：在176例接受激素治疗的患者中，24.4%(43/176)为单一抗GPIIbIIIa抗体阳性；19.3%(34/176)为单一抗GPIba抗体阳性；30.7%(54/176)为双抗体阳性；25.6%(45/176)为双抗体阴性。
血小板聚集检测方法新进展剪切诱导血小板聚集测定法
血小板聚集检测方法新进展--剪切诱导血小板聚集测定法关键词：血小板聚集剪切诱导检测血小板聚集功能在生理性止血和病理性血栓形成中均占重要地位。
有关血小板聚集功能的检测始于60年代，最初由Born采用透光浊度法测定［1］。
该方法主要用于测定各种血小板聚集诱导剂在低剪切率下诱导的血小板聚集。
近年来，剪切诱导的血小板聚集(Shear-induced platelet aggregation，SIPA)受到医学界重视，本文将简介其原理与应用。
1 测定原理一般认为血小板的聚集始于各种诱导剂与血小板膜受体之间的相互作用。
这种相互作用通过膜的传递而激活血小板，使其膜表面另一个受体糖蛋白IIb/IIIa(glucoprotein IIb/IIIa，GPIIb/IIIa)活化，再与血浆中的纤维蛋白原结合，中介血小板聚集。
这种典型的聚集常用血小板聚集仪来评价。
然而，近年研究发现如果血小板受到高剪切力作用，在无诱导剂的情况下也会产生不可逆的聚集。
高剪切与低剪切诱导血小板聚集是有区别的，其聚集配体不同。
在常规低剪切环境下发生的聚集，是由血浆中的纤维蛋白原中介的；而高剪切环境下的聚集，是vWF中介的。
vWF能在高剪切环境的作用是与它独特的分子结构有关。
在高剪切力作用下，vWF伸展其巨大的丝状物，这种大多聚体上重复的亚单位提供了一个以多价形式结合于血小板受体的可能性，增加了结合点的数量与相互作用力，使血小板聚集体能有效地对抗流体剪切力的血小板解聚作用。
尽管剪切诱导血小板聚集的分子机制还不十分清楚，但研究发现至少有以下因素参与［2-4］：(1)血浆vWF (2)血小板膜糖蛋白GPIb、GPIIb/IIIa (3)一定浓度的血浆钙离子和ADP。
其中，钙离子是诱导剂诱导血小板聚集所必须的。
作为诱导剂的ADP在高剪切环境下，可由少数血细胞破坏而得到，但在高剪切下ADP不是诱导血小板聚集的主要因素，vWF和GPIb才是关键所在。
研究发现，血小板受到超过60-80dyn/cm2的剪切作用时，GPIb与vWF结合，并导致了血小板的跨膜钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高2-3倍，同时血小板发生聚集。
血小板膜糖蛋白GPIIb／HIa与心血管疾病的关系
测， 并与２ ６例 窦 性 心 律 者 对 照 。 结 果 发 现 房 颤 患 者 血 小 板 膜 ＧＰⅡｂ ／ Ⅲ ａ显 著 高 于 对 照 组 （ Ｐ＜ Ｏ ． ０ １ ） ； 房颤 患 者 中 的 持 续 房 颤 组 高 于 阵 发 房 颤 组 （ Ｐ＜ ０ ． ０ １ ） 。 由此 认 为 房 颤 引 起 血 小 板 激 活 ， 激 活 程 度 可 能与 房颤 持续 时 间有关 ， 房颤 患者 处于血 栓前 状态 ， 检 测 ＧＰｂ ／ ａ对 评 估 房 颤 患 者 的 栓 塞 危 险 性 及 指 导 抗凝 、 减 少栓 塞 有 重要 意义 。王华 ［ ６ ］ 等 用 全 血 法 流 式 细 胞术 测定 慢性 房颤 患者 （ ３ ５例 ） 和正 对 照组 （ １ ７ 例） 血 小 板 膜 上 活 化 糖 蛋 白 ⅡｂⅢａ复 合 物 和 糖 蛋 白
１ 冠 心 病 与 血 小 板 膜 糖 蛋 白 ＧＰ Ⅱ ｂ ／ ｌ ｆａ
量增 高 ， 这 是 动脉 内 血 栓 前 状 态 的重 要 指 标 ， 也 是
影 响 高 血压 病 及 高 血 压 引 起 的 缺 血 性 心 脑 血 管 病 发 生 发 展 的 重 要 原 因 。改 善 血 小 板 功 能 ， 抑 制 血 小 板 活性 ， 降低 血 小 板 黏 附率 和 聚集 率 ， 对 预 防 和
血 小 板 膜 糖 蛋 白在 血 小 板 黏 附 聚 集 和 释 放 反 应 中起 着 重要 作 用 ， 当血 小 板 受 刺 激 活 化 时 ， 血 小板膜 糖 蛋 白 发 生 改 变 。 血 小 板 聚 集 主 要 取 决 于 ＧＰⅡｂ ／
２ 高 血 压 与 血 小 板 膜 糖 蛋 白 ＧＰⅡｂ ／ｎ ｒ ａ 血 小板 功 能与高 血压 及其并 发症 有着 密切 的关 系 。 肖广 辉 ＿ ４ 等 采用酶 连免疫 法 测定 ３ Ｏ例 老 年 Ｉ、 Ⅱ高 血 压 患 者 和 ３ Ｏ例 正 常 对 照 者 血 小 板 膜 糖 蛋 白 ＧＰⅡｂ ／ Ｈ Ｉ ａ含 量 ， 结果 发 现 高血 压 组 血 小板 膜 糖 蛋 白含量 较正 常 对 照 组 显著 增 高 （ Ｐ＜ Ｏ ． Ｏ １ ）， 结 果 提
血小板功能检测及其临床应用
血小板功能检测及其临床应用代表血小板功能的指标很多，经过多年临床验证，对许多指标已有了新的评估，发展了一些新的项目，逐渐淘汰了一些应用价值有限的指标。
出血时间（BT）由于不能证明与血小板数，与体内血小板功能，与疗效判断，与出血的预示，以及进行方法标准化后仍未能改进BT的上述不足，在1990年已对此项指标的临床应用价值提出疑问。
目前国内提出的出血时间测定的替代方法价值正在评估中。
粘附性测定无论是体内法还是体外法，均是代表血小板粘附和聚集功能的总体结果，并不能单独反映血小板粘附能力，目前在临床上仅限于少数出血性疾病中的应用。
血小板聚集试验在作为遗传性血小板功能性疾病中仍是十分有用的指标，由于此项指标的方法学要求较高以及正常人群与功能异常者，尤其在评估高血小板反应性的患者中从个体化角度作判断分析时，其意义较为有效。
血小板颗粒内容物的释放产物PF4和B—TG曾作为血小板储藏池疾病和血小板活化标志物，但由于在操作过程中常可引起血小板体外活化，因此，以后一种目的应用此二项指标已逐渐为其他指标所替代。
过去几年采用过的前列腺素代谢产物TXB2在作为反映血小板活化方面也存在类似的问题，因此，这项指标在反映活化程度中的灵敏度也有所降低。
血小板膜糖蛋白Ib，IIb/IIIa，V，Ia等是参与血小板粘附和聚集功能的主要粘附蛋白，在一些遗传性血小板疾病中明显下降，而在血栓性疾病中也可见到某些糖蛋白表达增高，作为血小板活化标志物。
作为细胞信使的某些成分如cAMP，Ca 2+等在血小板基础研究中予以应用，其中血小板胞浆Ca2+浓度的测定随着它与某些临床疾病之间关联的发现，现已在血脂增高和降血脂治疗，以及动脉粥样硬化患者中检测应用。
常用方法是采用Fura—2的荧光法，也可采用带有钙离子浓度测定的血小板聚集仪。
2 新的和常用的检测仪器2.1流式细胞仪（1）优点：在血小板研究中可在较为生理环境下进行，无血小板亚群丢失，检测到活化状态血小板的多个受体，能对血小板减少的标本进行检测。
血小板聚集与GPIIb-IIIa纤维蛋白原
Test Of Thrombus And Hemostasis
血管与止血
（一）结构：
1.内皮层：由单层内皮细 胞组成，可产生或释放 ET（血管长效收缩）、 PGI-2（抑制血小板聚 集）、vWF、t-PA、TM、 PAI-1、EPCR、AT- Ⅲ。 2.中膜层：由基底膜、胶 原、平滑肌、弹力纤维 等组成，含丰富的TF、 PGI-2合成酶等。 3.外膜层：由结缔组织组 成，起支持和分隔作用
血小板聚集的机理
• 目前认为有三条途径：1.ADP途径，ADP、 胶原、凝血酶、肾上腺素等均可诱导血小 板释放内源性ADP。后者可引起血小板聚 集。2.TXA2途径：PGG2、PGH2及TXA2 可诱导血小板发生聚集反应，但不依赖 ADP途径。3.PAF途径：不依赖上两者。 • 血小板聚集需要GPIIb-IIIa和钙离子、纤维 蛋白原的参与 。
（二）作用：
1.收缩功能：由ET、 PGI-2 、TXA2等调 控。 2.激活血小板：胶原、基底膜等激活。 3.激活凝血系统：胶原激活内源性凝血系 统（FⅫ激活）、TF激活外源性凝血系 统（FⅢ释放） 4.局部粘度增高：血管收缩，血流减慢， 血管通透性升高，血浆外渗 5.抗止血功能减弱： PGI-2 、 t-PA、 AT- Ⅲ合成分泌减少
血小板膜蛋白的作用
CD49b 与GPIIa复合，是胶原的受体 CD42c 与GPIX复合，vWF受体
CD49f 与GPIIa复合，Fn与层素受体 CD29 与GPIa和Ic复合，胶原Fn受体 CD41a Fg的受体，也是vWF和Fn受 体 CD36 TSP的受体 凝血酶的受体
GPIa GPIb
GPIc GPIIa GPIIb/IIIa GPIV GPV
GPIX
血小板激活和聚集
因血管创伤而失血时，血小板在生理止血过程中的功能活动大致可以分为两段，第一段主要是创伤发生后，血小板迅速粘附于创伤处，并聚集成团，形成较松软的止血栓子；第二段主要是促进血凝并形成坚实的止血栓子。
（一）血小板粘附与聚集止血中较松软的血小板止血栓子的形成，要经过血小板粘附与聚集两个过程。
血管损伤后，流经此血管的血小板被血管内皮下组织表面激活，立即粘附于损伤处暴露的胶原纤维上。
参与血小板粘附过程的主要因素包括：血小板膜糖蛋白I（GPI）、vonWillebrand因子（vW因子）和内皮下组织中的胶原。
当血小板缺乏GPI或胶原纤维变性时，血小板粘附（thrombocyte adhesion）功能便受损。
发生血小板粘附过程的可能机制是vW因子再与血小板膜上的特异受体结合。
此外，血小板膜上的糖苷移换酶活性和胶原蛋白分子的构型与粘附也有着密切关系。
粘附主要是一种表面现象，粘附一旦发生了，血小板的聚集过程（thrombocyte aggregation）也随即发生。
聚集是指一些血小板相互粘连在一起的过程。
聚集开始时，血小板由圆盘形变成球形，并伸出一些貌似小刺的伪足；同时血小板脱粒，即原来贮存于致密颗粒内的ADP、5-羟色胺等活性物质被释放。
ADP释放和某些前列腺素的生成，对聚集的引起十分重要。
1．ADP的作用在体外实验中看到，ADP是使血小板聚集最重要的物质，特别是从血小板释放出来的这种内源性ADP尤其重要。
在血小板悬液中加入小量ADP（浓度在0.9μmol/L以下）,能迅速引起血小板聚集,但很快又解聚;若加入中等剂量的ADP(1.0μmol/L左右),则在第一聚集时相结束和解聚后不久,又出现第二个不可逆的聚集时相,这是由于血小板释放的内源性ADP所引起的;若是加入大量ADP,则迅速引起不可逆的聚集,即直接进入聚集的第二时相.以不同剂量的凝血酶加入血小板悬液,也可使血小板发生聚集;而且与ADP相似,随着加入剂量的逐渐增加,可看到从只有第一时相可逆性聚集,到出现两个时相的聚集,再到直接进入第二时相的聚集.因为，用腺苷阻断内源性ADP的释放或用腺苷三磷酸双磷酸酶（apyrase）以破坏ADP，均可抑制凝血酶引起的聚集，说明凝血酶的作用可能是由于凝血酶与血小板细胞膜上的凝血酶受体结合后，引起内源性ADP释放所引起的。
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Test Of Thrombus And Hemostasis
血管与止血
（一）结构：
1.内皮层：由单层内皮细 胞组成，可产生或释放 ET（血管长效收缩）、 PGI-2（抑制血小板聚 集）、vWF、t-PA、TM、 PAI-1、EPCR、AT- Ⅲ。 2.中膜层：由基底膜、胶 原、平滑肌、弹力纤维 等组成，含丰富的TF、 PGI-2合成酶等。 3.外膜层：由结缔组织组 成，起支持和分隔作用
（一）依赖维生素 K 凝血因子 （二）接触激活因子
（三）凝血酶敏感因子
（四）其他因子
（一）依赖维生素 K 凝血因子
FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ： 共同特征： N末端含有γ羧基谷氨酸残基，此羧基依赖 VitK在合成的最后环节转接上去。 合成部位：肝脏
维生素K依赖因子
• II、VII、IX、X
Байду номын сангаас
• 维生素K又称为凝血维生素，天然维生素K 有K1和K2两种，人工合成的是2-甲基萘醌 的衍生物。
• （5）血块收缩功能 活化的血小板释放血 块收缩蛋白，使血块收缩，有利于创口的 缩小和愈合。 • （6）维护血管内皮的完整性 血小板能填 充受伤内皮细胞所造成的空隙，参与血管 内皮细胞的再生和修复过程，能增强血管 壁的抗力，减低血管壁的通透性和脆性。
血小板止血功能示意图
Thr mbosis
一. 凝血因子的一般特性
骨架与管道系统
•
血小板细胞器和内容物
(二)血小板的作用
• (1)血小板粘附功能 血小板可直接粘附于血管内皮 下成分，如胶原及弹性蛋白等，亦可通过vWF及纤 维连接蛋白等粘附蛋白介导而发生粘附。 • (2)血小板聚集功能 血小板聚集是血小板参与止血 和血栓形成的重要环节，当血小板粘附于血管破损 处或受到凝血酶、ADP等活化剂作用后即被活化， 活化的血小板相互粘附在一起即为血小板聚集。血 小板聚集与GPIIb- IIIa、纤维蛋白原、钙离子有关。
• 当尽管壁受损时，内皮下组织暴露时，血小 板迅速粘附于受损处，内皮细胞受到刺激释 放：①内皮素；②vWF,促进血小板粘附，保 护F VIII活性，促进F VIII的合成和分泌， vWF纤维连接蛋白可与血小板膜糖蛋白 IIb/IIIa结合，诱导血小板的聚集；③PAF； ④TF；⑤F V;⑥PAI，阻止纤维蛋白降解， 有利于止血。 • 继而，内皮细胞释放一些纤溶促进物质，溶 解局部形成的血栓，修复血管壁，以恢复血 管的流通性。
1.胶原暴露，激活内凝系统 2.释放TF，激活外凝系统
3.损伤的VEC促进与 中性白细胞、MO、 TC及Plt的聚集 4.VEC释放的促凝和抗凝物质 失平衡
受损VEC产生: PAF、vWF等凝血因子； VEC产生: PGI2、TM 等抗凝物质
血管结构示意图
血管壁止血作用示意图
2.内皮细胞的作用
• 肝细胞内质网内合成的某些凝血因子的无 活性前体，在以维生素K为辅助因子的羧化 酶作用下，将其分子中多数谷氨酸羧化成γ 羧基谷氨酸，易与Ca++在螯合，然后经水
• 维生素K1广泛分布于绿色植物及动物 肝脏中，K2则是人体肠道细菌的代谢 产物，在鱼肉中也较丰富。 • 由于肠道梗阻、腹泻等原因引起脂类消 化吸收不良，或在长期服用广谱抗菌素 抑制了肠道细菌生成的情况下，易引起 维生素K的缺乏。新生儿肠道 中无细菌， 很少合成维生素K，摄入量也不足，易 缺乏。
血小板聚集活化诱导剂
• (3)血小板的释放反应 血小板活化剂可 以直接引起血小板释放反应并引起二相 血小板聚集 • (4)促凝作用 PF3可提供催化表面；完成 因子X和因子II的活化。另外，血小板内 容物中包含有种类较多的凝血因子，血 小板活化释放时，因凝血因子的释放而 加强局部的凝血作用。
血小板的作用(3)
（二）作用：
1.收缩功能：由ET、 PGI-2 、TXA2等调 控。 2.激活血小板：胶原、基底膜等激活。 3.激活凝血系统：胶原激活内源性凝血系 统（FⅫ激活）、TF激活外源性凝血系 统（FⅢ释放） 4.局部粘度增高：血管收缩，血流减慢， 血管通透性升高，血浆外渗 5.抗止血功能减弱： PGI-2 、 t-PA、 AT- Ⅲ合成分泌减少
• 血管壁完整时，内皮细胞主要表现其抗血 栓活性，即通过：①产生并释放PGI2；② 产生肝素，并与AT－III结合增强其活性； ③产生TM，并与凝血酶结合激活蛋白C系 统，使Va、VIIIa失活；④产生外源性凝血 抑制物（EPI）和磷脂蛋白结合凝血抑制因 子等以阻止血栓的形成，保持血液畅通。
内皮细胞的作用（2）
血小板
• 胞体直径2-4um，星形，圆形，椭圆 形，逗点状或不规则形，胞核无，胞 质淡蓝色或淡红色，中心部位有细小， 分布均匀的紫红色颗粒。有时血小板 中央的颗粒非常密集而类似细胞核， 如巨大血小板则易误认为是有核细胞。 由于血小板具有聚集性，故骨髓涂片 上血小板成堆存在。
•
•
静止期
活化期
粘附
GPIX
CD42a 同GPIb
聚 集
血小板的膜蛋白结构模式图
• 膜磷脂
（2）膜脂质：主要成分为磷脂 组成：鞘磷脂（SPH）、磷脂酰胆碱（PC）、 磷脂酰、乙醇胺（PE）、磷脂酰丝氨酸 （PS）、磷脂酰肌醇（PI）、溶血卵磷脂。 a. 作用：血小板活动时，PS从血小板膜内侧 翻转至外侧，成为血小板第三因子（PF3）。 b. TXA2及PGI2作用：相互拮抗作用，维持动 态平衡 c. 产生PAF
血小板膜蛋白的作用
CD49b 与GPIIa复合，是胶原的受体 CD42c 与GPIX复合，vWF受体
CD49f 与GPIIa复合，Fn与层素受体 CD29 与GPIa和Ic复合，胶原Fn受体 CD41a Fg的受体，也是vWF和Fn受 体 CD36 TSP的受体 凝血酶的受体
GPIa GPIb
GPIc GPIIa GPIIb/IIIa GPIV GPV
血小板聚集的机理
• 目前认为有三条途径：1.ADP途径，ADP、 胶原、凝血酶、肾上腺素等均可诱导血小 板释放内源性ADP。后者可引起血小板聚 集。2.TXA2途径：PGG2、PGH2及TXA2 可诱导血小板发生聚集反应，但不依赖 ADP途径。3.PAF途径：不依赖上两者。 • 血小板聚集需要GPIIb-IIIa和钙离子、纤维 蛋白原的参与 。