乙酰胆碱抑制剂

二甲氨基甲 酸酯更稳定 H N O
用芳香胺代 替三环结构
引入季铵离子， 增强与酶的结合， 降低中枢作用
H3C
O
CH3
N N CH3 CH3
毒扁豆碱 Physostigmine
Neostigmine Bromide同型药物
CH3 H3C N O N(CH3)2 O O N Br CH3 O O N
+ +
1
2
乙酰胆碱的生物合成及降解
Serine decarboxylase HO NH2 Serine N+(CH3)3 Choline O Acetylcholinesterase CH3 OH + HO Acetic acid N+(CH3)3 Choline Choline acetyltransferase CH3 O O N+(CH3)3 Choline N-methyltransferase
H O O
-
O
C
Glu
O
C
Glu
OH Ser N NH His
NH His
游离酶
广义碱催化乙 酰化酶的水解
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
+ AChE Ser OH + (CH3)3N
O O
CH3
(CH3)3N+
O
CH3
HO O Ser AChE A
(CH3)3N+
OH
+
H3C O B
O Ser AChE O AChE Ser OH + H3C OH
ACh的生物合成、贮存、释放和摄取
Choline LA 6 Choline phosphorylcholine ACh ACh
synaptic cleft
Ca2+ ACh 5 ACh Choline + Acetyl-CoA cholinergic nerve terminal HA 4 Choline + Acetate 3 AChE ACh Receptor
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明 叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类
可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
溴新斯的明
CH3 H3C N O O
Neostigmine Bromide
N+(CH3)3 Br -
3-[[(Dimethylamino) carbonyl]oxy]-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide
神经系统组成
神经系统
外周神经系统
胆碱能药物 肾上腺素能药物
传出神经系统
中枢神经系统
传入神经系统
镇痛药 中枢抑制药 中枢兴奋药 全身麻醉药
自主神经系统 交感神经系统
运动神经系统
局部麻醉药
副交感神经系统
传出神经系统
自主神经 CNS 运动神经
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体 无神经节
乙酰胆碱 神经节 N胆碱受体
O
N+(CH3)3 Br -
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
N(CH3)2
苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide
Br -
CH3 (CH3)3N+ O O N (CH2)10
CH3 N O O N+(CH3)3
. 2Br-
HO
COOH
NH2
HO
Acetylcholine
乙酰胆碱酯酶的结构
蛇毒素 Fasciculin与鼠 乙酰胆碱酯酶复 合物二聚体的条 带结构
乙酰胆碱酯酶的结构
乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构 最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄 的峡谷。 其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常 丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。 AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组 成：
HO N+(CH3)3 Br -
Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O H2O O N+(CH3)3 Br (CH3)2N O C O Ser AChE
+
HO
N+(CH3)3 Br -
AChE-Ser-OH + (CH3)2N O
OH
Neostigmine Bromide的发现
O CH3O
加兰他敏 Galantamine
OH Cl Cl Cl p O OCH3 OCH3 Cl Cl
石杉碱甲 Huperzine A
O
p O
来自百度文库
OCH3 OCH3
美曲膦酯 Metrifonate
敌敌畏 Dichlorvos，DDVP
酯解部位 阴离子部位 疏水性区域
乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷
乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制
N+
N+
O O C
CH3
-
O O C Glu
O Ser
CH3 C O N
OH
-
O O C Glu
OH Ser
N
NH His
NH His
ACh-AChE 可逆复合物
O
-
乙酰化酶
CH3 C O H O Ser N
地美溴铵 Demecarium Bromide
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
NH2
他克林 Tacrine
N
N
OCH3 OCH3 O
多奈哌齐 Donepezil
CH3 H3C N O O
CH3 N(CH3)2
利斯的明Rivastigmine
非经典的抗胆碱酯酶药--抗AD药
OH CH3 H N H3C N CH3 O NH2
用于重症肌无力和术后腹胀气及尿潴留。
Neostigmine Bromide的结构特点
芳环部分 氨甲酸酯 N O X = -Br, -CH3SO4 O N+ . X季铵碱部分
Neostigmine Bromide的代谢
主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲 铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性
传出神经系 统药物的作 用环节
去甲肾上腺素 肾上腺素能受体
乙酰胆碱 M胆碱受体
乙酰胆碱 N胆碱受体 骨骼肌
交感
效应器
本章内容
乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆 碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
乙酰胆碱结构
O CH3 O N+(CH3)3
ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生 副作用。 ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液 中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。