药理学-抗肿瘤药PPT课件
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抗恶性肿瘤药
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抗恶性肿瘤药
三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向
针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤 药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综 合治疗方向发展
一、抗恶性肿瘤药的药理学基础
（一）药物分类 1. 根据药物化学结构和来源：
（二）直接影响DNA结构与功能的药物
1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。
属周期非特异性药。
氮芥 双功能基团烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。
二、常用抗恶性肿瘤药物
（一）干扰核酸生物合成的药物
这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢 药，属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学 结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶 酸还原酶，使FH2 FH4 DNA合成 受阻；
博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁 离子络合氧分子转成氧自由基DNA链 断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。
4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药
喜树碱类（camptothecine，CPT）作用 靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干 扰DNA的结构和功能。
（二）药理作用机制
1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的 基因被开启或激活，与细胞分化有关的基 因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化， 抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可 发挥抗肿瘤的作用。
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群
生长比率（growth fraction，GF）：增 殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。
烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素， 抗肿瘤植物药，激素，杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成的药物，直接影响 DNA结构与功能的药物，干扰转录过
程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）
增殖细胞群 GF＝
全部肿瘤细胞群
CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。
2.生化机制 • 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA
的生物合成，属抗代谢药。 • 直接影响DNA结构与功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成 属于
DNA嵌入剂 • 干扰蛋白质合成与功能 • 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤
（三）耐药性机制
• 天然耐药性（natural resistance） • 获得耐药性（acquired resistance） • 多药耐药性（multidrug resistance，
MDR） • 耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖
过程中有较固定的突变率，每次突变都可 导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越 多，耐药菌株出现的机会越大。
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（四）抑制蛋白质合成与功能的药物
1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚 集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药 物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和 RNA多聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine） 长春新碱（vincristin） 长春地辛（vindesine）长春瑞宾
也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成 障碍。
2. 胸苷酸合成酶抑制剂
氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞 内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸 合成酶影响DNA合成。
3. 嘌呤核苷酸互变抑制药
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止 肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰 嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯
鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ， 依托泊苷、替尼泊苷
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物
放线菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）
4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻 止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。 对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集 中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性 粒细胞性白血病疗效显著。
5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制 细胞死亡。
噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障
2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin）
3.破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用， 抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属 周期非特异性药。
• 耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加……
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• 多药耐药性的共同特点： 一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）
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抗恶性肿瘤药
三大手段：化疗、外科手术和放射治疗 化疗从姑息性目的向根治目标迈进 抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向
针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤 药发展 肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综 合治疗方向发展
一、抗恶性肿瘤药的药理学基础
（一）药物分类 1. 根据药物化学结构和来源：
（二）直接影响DNA结构与功能的药物
1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基 与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起 烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链 断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造 成DNA结构和功能损害。
属周期非特异性药。
氮芥 双功能基团烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进 入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。
二、常用抗恶性肿瘤药物
（一）干扰核酸生物合成的药物
这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物 质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢 药，属作用于S期的周期特异性药。 1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学 结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶 酸还原酶，使FH2 FH4 DNA合成 受阻；
博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁 离子络合氧分子转成氧自由基DNA链 断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。 属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。
4.拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药
喜树碱类（camptothecine，CPT）作用 靶点是DNA拓扑异构酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干 扰DNA的结构和功能。
（二）药理作用机制
1.细胞生物学机制 肿瘤细胞的共同特点：与细胞增殖有关的 基因被开启或激活，与细胞分化有关的基 因被关闭或抑制。故诱导肿瘤细胞分化， 抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可 发挥抗肿瘤的作用。
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群
生长比率（growth fraction，GF）：增 殖 细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。
烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素， 抗肿瘤植物药，激素，杂类 2. 根据抗肿瘤作用的生化机制： 干扰核酸生物合成的药物，直接影响 DNA结构与功能的药物，干扰转录过
程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白 质合成与功能的药物，影响激素平衡 的药物，其他 3. 根据药物作用的周期或时相特异性： 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA） 细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents, CCSA）
增殖细胞群 GF＝
全部肿瘤细胞群
CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞。 CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。
2.生化机制 • 干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA
的生物合成，属抗代谢药。 • 直接影响DNA结构与功能 • 干扰转录过程和阻止RNA合成 属于
DNA嵌入剂 • 干扰蛋白质合成与功能 • 影响激素平衡 抑制某些激素依赖性肿瘤
（三）耐药性机制
• 天然耐药性（natural resistance） • 获得耐药性（acquired resistance） • 多药耐药性（multidrug resistance，
MDR） • 耐药性的遗传学基础 肿瘤细胞在增殖
过程中有较固定的突变率，每次突变都可 导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越 多，耐药菌株出现的机会越大。
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（四）抑制蛋白质合成与功能的药物
1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚 集，破坏纺锤丝的形成。属周期特异性药 物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和 RNA多聚酶，对G1期也有作用。 长春碱（vinblastine） 长春新碱（vincristin） 长春地辛（vindesine）长春瑞宾
也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成 障碍。
2. 胸苷酸合成酶抑制剂
氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞 内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸 合成酶影响DNA合成。
3. 嘌呤核苷酸互变抑制药
巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止 肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰 嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯
鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ， 依托泊苷、替尼泊苷
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物
放线菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT） 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱 基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚 酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属 周期非特异性药。 多柔比星（doxorubicin，adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）
4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻 止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。 对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集 中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性 粒细胞性白血病疗效显著。
5. DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制 细胞死亡。
噻替哌（thiotepa，TSPA） 白消胺（busulfan） 卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障
2. 破坏DNA的铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药 卡铂（carboplatin）
3.破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用， 抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属 周期非特异性药。
• 耐药的生化机制 多个方面：瘤细胞内活性药物减少（摄 取减少，活化降低，灭活增加，外排增 加）、药物作用受体或靶酶的改变、利 用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA 修复增加……
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• 多药耐药性的共同特点： 一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵（drug efflux pump）