生物电子等排原理在药学设计中的应用
药物设计学复习资料
一1靶点与生物大分子1、药物⑧计的基本原理有哪些类型（简答）？2、生物靶点的种类有哪些?一一P13、药物对靶点的选择性和特异性如何影响药物的药效？4、生物大分子是指什么？它们各自的结构单元是什么，有什么特点?各基本单元以何种方式聚集到一起？5、是否所有的蛋白质都具有四级结构？6、DNA和RNA的碱基对分别有哪些？7、参与蛋白质生物合成的RMA有哪些以何种方式互补？8、生物大分子功能方面的特征与共性有哪些？一一P11一2药物与大分子靶点的相互作用1、试述药物-受体相互作用的化学键类别及特点？一一P152、反式与顺式己烯雌酚，其生理活性与雌二醉相似的是哪个构型?为什么？3、为什么D-（7—肾上腺素的一血管收缩作用比1-（-}-）一肾上腺素强12・20倍？4、、光学异构体药物的两个对映体在活性上的表现有哪些?为什么出现这些不同的表现？5、作用方式不同的对映体开发成新药应怎样处理？6、药物与靶点相互作用的基本理论的类型有哪些？一一P207、如何理解药物与受体的互补性？一一P168、影响药物-受体相互契合的立体化学因素有哪些？一P17二细胞的信号转导1.、生物信息的特征有哪些?——P332、第•信使、第二信使、第三信使分别指的是什么？请举出简单例子说明。
3、信号分子的产生与释放的方式有哪些?——P374、信号分子的灭活与消除有何意义?其形式有哪些?一一P37下5、参与跨膜转导的膜受体有哪些类型?一一P386、钙拮抗剂是基于调节第几信使的药物设计例子?它以何种原理起效？一一二P477、细胞信号转导的物质基础有哪些？一一P33四酶促反应1.酶是什么？酶的激活有哪些类型？酶的抑制有哪些类型？一一P91+P92+P932.为什么雷特格韦在不对人体产生毒性的情况下有效抑制人免疫缺陷病毒（H1V）?3.甲磺酸加雷沙星或西地沙星在对人体不产生毒性的情况下能够安全杀死许多革兰氏阳性菌、阴性菌和耐药菌株的原因是？4.简述基于结构/机制的非共价结合的酶抑制剂的分类及其特点。
生物电子等排体
生物电子等排原理在药学设计中的应用敬娟（西南交通大学生命科学与工程学院，四川成都610031）摘要：生物电子等排原理在药物设计和结构修饰中起着重要作用。
本文介绍了生物电子等排体的概念，分类以及常见的生物电子等排体在药物优化中应用。
关键词：生物电子等排体；药物设计；结构修饰中图分类号:R97Applications of Bioisosterism in Pharmaceutical DesignJingJuan（School of Life Science and Engerring，Southwest Jiaotong Universty，Chengdu，Sichuan，610031）Abstract: Bioisostere principle plays an important role in drug design and structural modification. Concepts and classifications of bioisosteres and applications of common bioisostere in drug optimization have been introduced in this paper.Key word: Bioisostere; drug design; structure modification我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
制药行业智能化药品研发方案
制药行业智能化药品研发方案第1章智能化药品研发概述 (3)1.1 药品研发背景与挑战 (3)1.2 智能化药品研发的意义 (3)1.3 国内外发展现状与趋势 (3)第2章药物信息学基础 (4)2.1 生物信息学与药物设计 (4)2.1.1 蛋白质结构预测 (4)2.1.2 药物靶点识别 (4)2.1.3 药物分子与生物大分子相互作用研究 (5)2.2 化学信息学与药物合成 (5)2.2.1 药物分子的设计与优化 (5)2.2.2 反应机理研究 (5)2.2.3 合成方法摸索 (5)2.3 药效团筛选与优化 (5)2.3.1 药效团筛选 (5)2.3.2 药效团优化 (5)2.3.3 药效团与生物大分子相互作用研究 (5)第3章人工智能技术在药品研发中的应用 (6)3.1 机器学习与深度学习技术 (6)3.1.1 高通量筛选 (6)3.1.2 药物靶点识别 (6)3.1.3 药物分子设计 (6)3.2 计算机辅助药物设计 (6)3.2.1 分子对接 (6)3.2.2 药物分子优化 (6)3.2.3 药物毒性预测 (6)3.3 药物筛选与评价 (6)3.3.1 药物筛选 (7)3.3.2 药物评价 (7)3.3.3 药物再定位 (7)第4章智能化药物合成与工艺优化 (7)4.1 药物合成自动化技术 (7)4.1.1 自动化合成反应器 (7)4.1.2 智能控制系统 (7)4.1.3 技术 (7)4.2 智能化工艺优化方法 (7)4.2.1 数据采集与处理 (8)4.2.2 工艺优化模型 (8)4.2.3 在线优化与控制 (8)4.3 流程模拟与控制系统 (8)4.3.1 流程模拟 (8)4.3.3 控制系统实施 (8)第5章药物作用机制研究 (8)5.1 生物分子相互作用分析 (8)5.1.1 生物分子相互作用研究方法 (9)5.1.2 生物分子相互作用数据分析 (9)5.2 分子动力学模拟与预测 (9)5.2.1 分子动力学模拟方法 (9)5.2.2 药物与靶点相互作用模拟 (9)5.3 药物靶点识别与验证 (9)5.3.1 药物靶点识别方法 (9)5.3.2 药物靶点验证 (9)第6章药物安全性评价与毒理学研究 (9)6.1 毒理学基本原理与方法 (9)6.1.1 毒理学基本原理 (10)6.1.2 毒理学研究方法 (10)6.2 智能化药物毒性预测 (10)6.2.1 智能化药物毒性预测方法 (10)6.2.2 智能化药物毒性预测特点 (10)6.3 安全性评价与风险评估 (10)6.3.1 安全性评价方法 (10)6.3.2 风险评估流程 (10)第7章临床试验与数据挖掘 (11)7.1 临床试验设计与管理 (11)7.1.1 智能化临床试验设计 (11)7.1.2 智能化管理与监测 (11)7.2 数据采集与处理技术 (11)7.2.1 数据采集技术 (11)7.2.2 数据处理技术 (12)7.3 智能化数据挖掘与分析 (12)7.3.1 信号检测与预警 (12)7.3.2 个体化治疗策略 (12)7.3.3 药效评价与优化 (12)7.3.4 临床决策支持 (12)第8章药品生产与智能制造 (12)8.1 智能制造技术概述 (12)8.2 药品生产过程控制与优化 (13)8.2.1 生产过程控制 (13)8.2.2 生产过程优化 (13)8.3 智能化仓储与物流 (13)8.3.1 智能化仓储 (13)8.3.2 智能化物流 (14)第9章药品质量控制与合规性 (14)9.1 质量控制策略与标准 (14)9.1.2 质量控制标准 (14)9.2 智能化检测与监控技术 (14)9.2.1 在线检测技术 (14)9.2.2 自动化控制系统 (14)9.2.3 人工智能与大数据分析 (15)9.3 合规性评价与风险管理 (15)9.3.1 合规性评价 (15)9.3.2 风险管理 (15)第10章智能化药品研发的未来发展 (15)10.1 创新技术与趋势 (15)10.2 产业合作与竞争格局 (16)10.3 政策法规与产业政策建议 (16)第1章智能化药品研发概述1.1 药品研发背景与挑战生物科学、化学、计算机科学等多个领域的技术进步，药品研发已成为推动医药产业发展的重要驱动力。
药物设计原理和方法(3)
3.1.3 羟基与甲磺酰氨基的变换
羟基既是氢键的接受体也是氢键的给予体，因此在作等 排体变换时，应考虑到这两种不同的键合能力。酚羟基具
有弱酸性，磺酰氨基也有弱酸性，而且都有形成氢键的能
力，这是它们的共性。
α受体的激动剂
去氧肾上腺素的酚羟基被甲磺酰氨基替代，尽管所得
化合物无酚羟基，但仍具有α受体的激动作用。两者的 pKa分别为9.6、9.1，提示：该酸性基团对激动α受体起
重要作用。
OH HO OH CH3 CH3SO2NH
H N
H N
CH3
Phenylephrine
β受体拮抗剂
异丙肾上腺素的酚羟基用甲磺酰氨基替代，分别得到β受体拮抗剂索特
瑞醇、索他洛尔，口服吸收迅速，生物利用度高，毒性小，同时，因为甲 磺酰氨基不被O-儿茶酚甲基转移酶代谢失活，因而延长了作用时间。两
两年制药企业屡受降价困扰，利润率不断下滑，企业的资 金链相对比较紧张，的确拿不出更多的钱用于新药研发， 也买不起新药项目，只能买相对便宜的仿制药项目。
最近还有一个明显的趋势就是，营销自然人报批品种数
量明显增加。这部分人活跃在各地的终端市场上，数量庞 大，他们中的一些人申报品种也属正常，但迫于资金压力 和承担风险的能力弱，这部分人大都开发仿制药，而且喜 欢选择像奥美拉唑这样已经有了很好的市场基础、疗效确
从奥美拉唑重复开发看我国研发预警机制
《医药经济报 》 2005-7-8
近日，医药界再次传来新药研发领域严重重复开发的消息， 目前国内有高达上百家企业（共300多个受理号）和研发机 构正在对去年刚过行政保护期的经典胃药奥美拉唑展开疯狂 赶仿。奥美拉唑的行政保护于去年11月结束，除了在行政保
制药行业创新药物研发与质量控制方案
制药行业创新药物研发与质量控制方案第1章创新药物研发概述 (3)1.1 药物研发的意义与挑战 (3)1.2 创新药物研发流程及关键环节 (3)第2章药物靶点的筛选与确证 (4)2.1 药物靶点的筛选方法 (4)2.1.1 文献调研 (4)2.1.2 生物信息学分析 (4)2.1.3 高通量筛选 (5)2.1.4 疾病模型研究 (5)2.2 靶点确证与评估 (5)2.2.1 靶点活性验证 (5)2.2.2 靶点选择性评估 (5)2.2.3 靶点成药性分析 (5)2.3 靶点相关生物标志物的发觉与应用 (5)2.3.1 生物标志物的筛选与验证 (5)2.3.2 生物标志物在药物研发中的应用 (5)2.3.3 生物标志物在临床诊断与治疗中的应用 (6)第3章先导化合物的设计与合成 (6)3.1 先导化合物设计策略 (6)3.1.1 计算机辅助设计 (6)3.1.2 基于靶点的先导化合物设计 (6)3.1.3 类药性先导化合物设计 (6)3.2 合成方法与工艺优化 (6)3.2.1 绿色合成方法 (6)3.2.2 工艺优化 (6)3.2.3 合成路线的设计 (6)3.3 先导化合物的筛选与评价 (7)3.3.1 筛选方法 (7)3.3.2 生物活性评价 (7)3.3.3 安全性评价 (7)第4章生物技术在药物研发中的应用 (7)4.1 基因工程技术在药物研发中的应用 (7)4.1.1 基因克隆 (7)4.1.2 基因重组 (7)4.1.3 蛋白质表达 (7)4.2 细胞培养与表达系统 (7)4.2.1 原理与分类 (8)4.2.2 应用 (8)4.3 蛋白质工程与抗体技术 (8)4.3.1 蛋白质工程 (8)4.3.2 抗体技术 (9)第5章药物分子的优化与改造 (9)5.1 药物分子优化策略 (9)5.1.1 基于结构的优化 (9)5.1.2 基于性质的优化 (9)5.1.3 基于生物信息的优化 (10)5.2 结构改造方法与应用 (10)5.2.1 基于片段的药物设计 (10)5.2.2 构象限制法 (10)5.2.3 生物电子等排体替换 (10)5.3 生物电子等排体替换与药效团融合 (11)5.3.1 生物电子等排体替换 (11)5.3.2 药效团融合 (11)第6章药理毒理学研究 (11)6.1 药理作用机制研究 (11)6.1.1 药物作用靶点的筛选与确证 (12)6.1.2 药物与靶点相互作用研究 (12)6.1.3 信号通路调控研究 (12)6.1.4 作用机制验证实验 (12)6.2 毒理学评价与安全性评估 (12)6.2.1 急性毒性评价 (12)6.2.2 亚慢性毒性评价 (12)6.2.3 慢性毒性评价 (12)6.2.4 遗传毒性、生殖毒性及致癌性评价 (12)6.3 作用靶点的验证与药物分子的优化 (12)6.3.1 作用靶点验证 (12)6.3.2 药物分子优化 (13)6.3.3 生物标志物研究 (13)第7章药物质量控制 (13)7.1 药物质量标准的制定与修订 (13)7.1.1 制定原则 (13)7.1.2 修订流程 (13)7.1.3 关键控制点 (14)7.2 药物分析方法与验证 (14)7.2.1 选择原则 (14)7.2.2 验证方法 (14)7.2.3 应用实例 (14)7.3 药物稳定性研究 (15)7.3.1 研究意义 (15)7.3.2 研究方法 (15)7.3.3 影响因素 (15)第8章制剂研究 (15)8.1 制剂设计原理与策略 (15)8.1.1 制剂设计原理 (15)8.1.2 制剂设计策略 (16)8.2 固体分散体与纳米粒制剂 (16)8.2.1 固体分散体 (16)8.2.2 纳米粒制剂 (16)8.3 靶向给药系统与缓释给药系统 (16)8.3.1 靶向给药系统 (16)8.3.2 缓释给药系统 (17)第9章药物临床试验 (17)9.1 临床试验设计与实施 (17)9.2 Ⅰ期临床试验 (17)9.3 Ⅱ/Ⅲ期临床试验与生物等效性试验 (17)9.3.1 Ⅱ期临床试验 (17)9.3.2 Ⅲ期临床试验 (17)9.3.3 生物等效性试验 (17)第10章药品注册与监管 (18)10.1 国内外药品注册流程 (18)10.1.1 国内药品注册流程 (18)10.1.2 国外药品注册流程 (18)10.2 注册申报资料要求 (18)10.2.1 药品注册申报资料的基本要求 (18)10.2.2 不同注册阶段的申报资料要求 (18)10.3 药品监管政策与法规更新 (18)10.3.1 我国药品监管政策与法规概述 (19)10.3.2 国外药品监管政策与法规更新 (19)10.3.3 我国药品监管政策与法规更新动态 (19)第1章创新药物研发概述1.1 药物研发的意义与挑战药物研发是推动医药行业发展、提高人类健康水平的重要驱动力。
基于生物电子等排体的药物设计
基于生物电子等排体的药物设计生物电子等排体（Bioelectronics platforms）是一种集成微电子技术与生物学技术的交叉学科，它利用电子学和微电子学的原理来研究和应用生物学系统的电子特性和行为。
药物设计在药物研究和开发中起着至关重要的作用，而基于生物电子等排体的药物设计是利用生物电子等排体技术来改善和优化药物设计的过程。
本文将探讨基于生物电子等排体的药物设计的背景、原理和应用。
背景传统的药物设计通常基于大量的试验和研究，需要较长的时间和高昂的成本。
然而，利用生物电子等排体技术，可以更快速、高效地进行药物设计。
生物电子等排体是一种可以仿真和模拟生物体内电子特性和行为的技术，可以用来研究药物在体内的运输、释放和作用机制，从而优化药物设计和研发过程。
原理基于生物电子等排体的药物设计的原理主要包括模拟和仿真技术、微电子传感器和生物芯片技术。
模拟和仿真技术可以模拟和预测药物在生物体内的动力学行为和药理学效应。
微电子传感器可以测量和监测药物的生物活性和效应，包括药物的释放速率、分布和代谢过程。
生物芯片技术可以模拟和研究药物的作用机制和药理学效应，以及药物与生物体细胞和组织的相互作用。
应用基于生物电子等排体的药物设计可以应用于各个领域，包括新药研发、老药优化和个性化药物治疗。
在新药研发方面，可以通过生物电子等排体技术来进行药物筛选和优化，从而提高药物的疗效和安全性。
在老药优化方面，可以利用生物电子等排体技术来研究和改进药物的释放和药理学特性，以提高药物的效果和降低药物的副作用。
在个性化药物治疗方面，可以通过生物电子等排体技术来研究和预测个体对药物的反应和耐受性，从而实现个体化的药物治疗。
总结基于生物电子等排体的药物设计是一种结合微电子技术和生物学技术的新兴领域，它可以模拟和优化药物在生物体内的动力学行为和药理学效应，从而提高药物的疗效和安全性。
该技术在新药研发、老药优化和个性化药物治疗方面有着广阔的应用前景。
均匀设计及其在药学研究中的应用
均匀设计及其在药学研究中的应用在药学研究中，实验设计是至关重要的环节。
为了优化实验方案和提高实验效率，科学家们不断探索着各种实验设计方法。
其中，均匀设计因其独特的优势而在药学研究中备受青睐。
本文将详细介绍均匀设计及其在药学研究中的应用。
均匀设计是一种实验设计方法，它通过在实验范围内均匀选择设计点，以最小化实验误差并最大化实验信息。
均匀设计遵循“均匀分散”的原则，使实验点在整个实验范围内均匀分布，从而能够更全面地考察实验因子与响应变量之间的关系。
在药学研究中，均匀设计常用于筛选和优化药物候选物的合成条件、测定药物的生物活性等。
通过在多个因子和水平上均匀分布实验点，科学家们可以更全面地研究药物与生物体之间的相互作用，进而提高药物研发效率。
在药物合成中，反应条件对产物的产量和纯度具有重要影响。
利用均匀设计，科学家们可以筛选出最佳的反应条件，以提高药物的产率和纯度。
例如，通过在温度、压力、溶剂等多种反应条件下进行实验，利用均匀设计分析数据，可以确定最佳的反应条件，为药物的大规模生产提供指导。
在药物研究中，为了筛选出具有优良疗效的药物候选物，科学家们需要在多种生物模型中测试药物的活性。
通过采用均匀设计，可以在多个生物模型中均匀分布实验点，以更准确地评估药物的疗效。
均匀设计还可以用于研究药物的剂量与疗效之间的关系，为药物的临床试验提供参考。
在药学研究中，均匀设计的优势主要体现在以下方面：均匀设计通过在实验范围内均匀选择设计点，减少了实验误差，提高了实验结果的精度。
这有助于科学家们更准确地研究药物与生物体之间的相互作用，为药物研发提供更为可靠的数据支持。
在药学研究中，往往需要投入大量的时间和资源进行实验。
而均匀设计可以在较少的实验次数下获得较为全面的数据，从而节省了实验时间。
均匀设计的实验效率更高，能够更快地筛选出具有优良性能的药物候选物。
与传统的实验设计方法相比，均匀设计所需的实验次数更少，从而减少了实验材料的消耗，节约了资源。
生物电子等排原理在药物先导化合物优化中的应用
The application of the bioisosterism in lead optimization
CUI Yong-Mei, NAN Fa-Jun*
(National Center for Drug Screening, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of CAS, Shanghai 201203, China)
图１ 经典环等同体
苯环、噻吩的相互替换一直以来都是生物电子 等排替换中比较经典的例子之一。苯与噻吩的相似 性是二价硫 －Ｓ－ 和 １，２－ 亚乙烯基 －ＣＨ＝ＣＨ－ 交换的结 果。在药物先导化合物优化中有许多运用此策略的 报道，如在研究 ＮＯ 合成酶抑制剂过程中［１０］，以 ＮＯ 合成酶抑制剂 １１ 为起点，利用苯环与噻吩的生物电 子等排性，设计并合成了一系列化合物 １２ 及 １３， 活性测试结果表明，１２ａ 与 １３ａ 的活性相差不大，这 说明噻吩环 Ｓ 原子对活性并非起着关键作用。
随着人类基因组计划的实施和分子生物学技术 的快速发展，越来越多的药物作用靶点被认知，一 些新颖重要的酶和受体成为研制独特作用机理的药 物新靶点。相应地，高通量药物筛选（ ＨＴＳ ） 技术以 及组合化学技术的快速发展为寻找药物先导化合物 提供了新途径。然而，由于先导化合物只提供一种 具有特定药理作用的新结构类型，往往由于在药 理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而不 能直接用于临床。因此，需要对先导化合物进行化 学结构改造或修饰，以期优化上述特性。“生物电 子等排取代”即为对先导化合物进行合理优化的有
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用整理者：生命科学与生物制药学院 75K 生物工程一班孙雪作者：王淑月1 ，王洪亮1 ，钮敏21.生物电子等排体的含义凡具有相似的物理及化学性质，并能产生相似、相关或相反生物活性的取代基，当这些基团或取代基的外电子层相似或电子云密度有相似分布，而且分子的形状相似时，即可称作生物电子等排体。
2.生物电子等排体的分类。
①经典电子等排体；②非经典电子等排体。
3.经典电子等排体①一价原子或基团：-CH3，-NH2，-OH，-F；②二价原子或基团：-CH2-，-NH-，-O-，-S-；③三价原子或基团：-CH=，-N=；④四价原子或基团：=C=，=Si=；⑤环等价物：-CH=CH-，-S-.4.代表性非经典电子等排体。
非经典电子等排体结构差别往往很大，但可产生相同生物活性。
例如，抗肿瘤药物氟尿嘧啶、巯嘌呤的设计。
5.经典的生物电子等排体的新药设计1．1 一价电子等排体的新药设计1) F，C1，Br，I互换以后，产生的化合物作用相同，活性相似或增强。
如苯海拉明为抗过敏药，分子中一个苯环上对位H 被卤素(X)替代以后，其抗过敏作用随原子量增加而增加。
2)苯并二吡咯类抗生素Duocarmycin(DUM)为抗肿瘤抗生素，其B。
和C。
异构体，仅为氯(C1)和溴(Br)的区别，二者都有较好的抗肿瘤活性，均已开发为抗肿瘤新药[8]。
3)OH与SH互换次黄嘌呤为肌体正常代谢物，参与体内代谢和蛋白质的合成，其C OH 为代谢中要除去的基团，SH 代替C OH，成为Ce巯基嘌呤后，产生拮抗作用，为抗癌药物，有抗白血病等作用。
1．2 二价电子等排体的新药设计二价电子等排体键角及空间分布相似，但疏水性相差较大，互相替代后生物活性常发生一定变化，如酯和酰胺，在酯化合物中，C—O—C键的旋转受到共轭和脂烃取代基的影响，脂肪族酯以顺式占优势；酰胺亦处于类似平面结构，占优势的构型也是顺式[9]。
因此含有相似结构组份的具有相似的生理活性，如普鲁卡因和普鲁卡因酰胺，都具有局麻作用，但前者活性强；这是因为酯羰基碳原子上的电子云密度最低，与受体产生偶极吸引而产生药效。
药物设计原理和方法三价基团的电子等排体
➢2.4.1.1 血管紧张素II受体拮抗剂
✓坎特沙坦分子中含有两个酸性基团-羧基和四氮唑 基，胃肠道吸收性差。将羧基制成碳酸-羧酸酯前药 后，提高了生物利用度，为长效降压药。
N
NN
N O C2 H5 N NH
CO2 H
Candsartan
O CH3
N
NN
N O C2 H5 N NH
OOOO
Prodrug
影响临床应用的药效学性质：
✓选择性不高所造成的副作用。
➢构建前药的设计策略：
要针对需要克服的原药缺点，并确定达到 最大效应或最大转运效果的物化性质，同 时确定前药的载体结构及所具有的物化性 质，在希望的靶器官处释放原药。
➢所设计的前药应具有：
✓在原药的最适宜功能基处键合载体基团。 ✓原药与载体的连接键应是化学稳定的，在体内经酶或非酶。 ✓作用释放出原药，为此应明确前药在体内的活化机理。前。 ✓药应容易合成和纯化。 ✓应当在体内定量地转变成原药，且转变的速率应当有足够 的反应动力学，以保持靶器官有准备的作用浓度。 ✓前药和裂解掉的载体分子应无生物活性。
SO3 K
O
O
O
(CH3)3 CCO CH2 OPO CH2 O CC(CH3)3 O
SO3 K
BM S-187745
BM S-188494
➢2.4.2 增加水溶性的前药
+
H3 CN C H3
C O O-
10
H3 C N H2
+
H3 CN
C O O-
Байду номын сангаасC H3
11
H3 C N H2 C O O-
H3 C C H3
12
➢3.5 环和非环的电子等排体 ➢雌激素激动剂 ➢雌二醇的开环类似物已烯雌酚同样具有雌激素活性。为了 维持两个酚基和两个乙基在空间适宜的配置，以便与雌激素 受体结合，已烯雌酚分子中间的反式双键是非常重要的。
生物电子等排在药物设计中的应用
生物电子等排体在药物设计中的应用摘要随着数学、物理学、化学、分子生物学、细胞生物学、计算机图形学等相关学科的发展,新药的研究开发已进入一个崭新的时代,成为一门新型的多学科交叉的边缘性学科。
我国医药生产多年来以仿制为主，为保障我国人民健康做出来出色贡献。
可是，随着我国经济的日益开放，我们必须将立足点逐渐转移到自己创制新药上来。
创制新药的战术，应先易后难。
将已有的药物或活性物质进行局部化学结构改造，一方面较易从事，另方面保持高效，开发另具特色新药的可能性较大[1]。
在药物结构改造中，生物电子等排体发挥着决定性的作用。
生物电子等排体除了常见的一价、二价、三价和四价原子与基团外，还包括环与非环结构、可交换的基团、基团反转。
关键词：生物电子等排体药物设计药物创新前言1979年, Thornber 综合了电子等排体的概念, 提出凡具有相似理化性质且由其产生广泛的相似生物活性的分子或基团都应是生物电子等排体[1]。
随着生物电子等排原理的广泛应用, 生物电子等排体的范围逐渐扩大, 研究者把生物电子等排体分为2 类, 即经典和非经典的生物电子等排体。
经典的生物电子等排体包括Grimm的氢化物替代规律及Erlenmeyer 定义所限定的电子等排体。
取代基团的形状、大小和外层电子构型大致相同,组成基团的原子数、价键数、不饱和程度及芳香性等方面极其相似, 按照Erlenmeyer 氢化物取代规律可分为一价、二价、三价、四价及环内等价5 种类型。
非经典的生物电子等排体不符合Erlenmeyer 的电子等排定义,基团的原子数可以不同，形状和大小变化亦较大，但保留了原基团的pKa值、静电势能、最高占据分子轨道和最低空轨道等性能，因而仍显示相应的生物活性，如—CO —和—SO2—以及—SO2NH2和PO( OH) NH2等[2]。
1生物电子等排体的分类传统的生物电子等排体可分为经典和非经典两大类。
经典的生物电子等排体包括，一价原子和基团（如-OH与-NH2）、二价原子与基团（如-CH2-与-O-）、三价原子与基团（如=N-与=CH-）、四价原子与基团（如=C=与=Si=）。
医药行业智能化药品研发方案
医药行业智能化药品研发方案第1章引言 (3)1.1 背景与意义 (3)1.2 研究目标与内容 (4)第2章医药行业现状分析 (4)2.1 国际医药行业智能化发展概况 (4)2.2 国内医药行业智能化发展现状 (4)2.3 医药行业智能化发展趋势 (5)第3章智能化药品研发技术体系 (5)3.1 人工智能技术 (5)3.1.1 深度学习 (5)3.1.2 机器学习 (5)3.1.3 计算机视觉 (6)3.2 大数据技术 (6)3.2.1 数据挖掘 (6)3.2.2 数据整合与共享 (6)3.2.3 云计算 (6)3.3 生物信息学技术 (6)3.3.1 基因组学分析 (6)3.3.2 蛋白质组学分析 (6)3.3.3 系统生物学 (6)第4章药物靶点发觉与筛选 (7)4.1 药物靶点识别方法 (7)4.1.1 基于生物信息学的方法 (7)4.1.2 基于实验生物学的方法 (7)4.1.3 综合方法 (7)4.2 靶点筛选策略 (8)4.2.1 基于疾病机制的靶点筛选 (8)4.2.2 基于药物作用机制的靶点筛选 (8)4.2.3 基于生物标志物的靶点筛选 (8)4.3 智能化药物靶点筛选平台 (9)4.3.1 数据收集与整合 (9)4.3.2 智能算法与模型 (9)4.3.3 筛选流程优化 (9)4.3.4 靶点验证与评估 (9)4.3.5 知识库与决策支持 (9)第五章分子模拟与药物设计 (9)5.1 分子模拟技术 (9)5.1.1 分子模拟技术原理 (9)5.1.2 分子模拟技术在药物研发中的应用 (10)5.2 药物分子设计方法 (10)5.2.1 基于结构的药物设计（SBDD） (10)5.2.2 基于配体的药物设计（LBDD） (10)5.3 智能化药物设计软件 (10)5.3.1 Schrödinger软件 (10)5.3.2 MOE软件 (11)5.3.3 Discovery Studio软件 (11)5.3.4 AutoDock软件 (11)第6章药物合成与制备 (11)6.1 药物合成方法 (11)6.1.1 有机合成方法 (11)6.1.2 生物合成方法 (11)6.2 制备工艺优化 (12)6.2.1 反应条件优化 (12)6.2.2 催化剂选择 (12)6.2.3 萃取、分离和纯化工艺 (12)6.3 智能化药物合成与制备系统 (12)6.3.1 自动化合成设备 (12)6.3.2 人工智能辅助合成设计 (12)6.3.3 智能化制备工艺优化 (12)6.3.4 智能化质量控制 (12)第7章药物活性评价与筛选 (12)7.1 药物活性评价方法 (12)7.1.1 细胞水平评价 (13)7.1.2 器官水平评价 (13)7.1.3 分子水平评价 (13)7.2 高通量筛选技术 (13)7.2.1 微板技术 (13)7.2.2 自动化设备 (13)7.2.3 数据处理与分析 (13)7.3 智能化药物筛选与评价平台 (13)7.3.1 人工智能在药物筛选中的应用 (13)7.3.2 虚拟筛选技术 (14)7.3.3 个性化药物筛选与评价 (14)第8章药物安全性评价与毒理学研究 (14)8.1 药物安全性评价方法 (14)8.1.1 实验室检测方法 (14)8.1.2 临床试验方法 (14)8.1.3 计算机模拟与预测方法 (14)8.2 毒理学研究内容 (14)8.2.1 急毒性研究 (14)8.2.2 慢毒性研究 (15)8.2.3 遗传毒性、生殖毒性、发育毒性研究 (15)8.2.4 药物代谢与毒物代谢研究 (15)8.3 智能化药物安全性评价系统 (15)8.3.1 智能化实验室检测系统 (15)8.3.2 临床试验数据挖掘与分析系统 (15)8.3.3 计算机辅助药物设计系统 (15)8.3.4 药物安全性监测与预警系统 (15)第9章临床试验与数据分析 (15)9.1 临床试验设计 (15)9.1.1 试验目标与方案 (15)9.1.2 随机对照试验 (16)9.1.3 多中心临床试验 (16)9.2 数据收集与处理 (16)9.2.1 数据收集 (16)9.2.2 数据处理 (16)9.3 智能化临床试验与数据分析 (16)9.3.1 人工智能在临床试验中的应用 (16)9.3.2 数据分析策略 (16)9.3.3 智能化数据解读 (17)第10章医药行业智能化药品研发管理与决策 (17)10.1 研发项目管理 (17)10.1.1 项目规划与组织 (17)10.1.2 项目执行与监控 (17)10.1.3 项目沟通与协调 (17)10.1.4 项目评估与总结 (17)10.2 知识管理与协同创新 (17)10.2.1 知识管理 (17)10.2.2 协同创新 (17)10.3 智能化决策支持系统 (17)10.3.1 数据采集与分析 (18)10.3.2 决策模型构建 (18)10.3.3 决策支持系统应用 (18)第1章引言1.1 背景与意义生物科学与信息技术的飞速发展，医药行业正面临着深刻的变革。
生物电子等排原理在药学设计中的应用
生物电子等排原理在药学设计中的应用
随着生命细胞对外界物质的反应以及蛋白质、酶的活性受到环境的影响，生物电子在药物设计中的应用也日趋重要。
近年来，由于科学技术的发展，生物电子的研究也取得了较大的进步，在药物设计的研究中取得了重大进展。
生物电子是通过生物活性电路来模拟和研究生物材料，从而实现生物传感器系统，并应用于探测和分析生物材料以及临床应用。
随着生物传感器技术的发展，研究情报部门将能够发展出更加可靠、有效、高灵敏度的生物传感器，以期更好地应用于药物品质的检测和药物的筛选，帮助开发出更好的药物。
生物电子药物设计技术是结合生物电子和分子生物学的理论，将靶点蛋白质的功能预测技术与生物电子的模拟技术相结合，以分析靶点蛋白的活性和传递路径，为药物设计（Virtual Screening）和筛选提供有效的信息。
它具有简单、快捷、准确、稳定以及可重复性，是目前研究药物设计中最有效的方法，有效提高药物设计的精确性和效率，从而在药物筛选的过程中减少不良的副作用，更加准确地锁定药物的特异性和作用机理，实现药物的高效抗病因体。
此外，在药物研究中，生物电子配合生物信息学等技术开发出许多信息搜索和数据库系统，让研究者更加便捷地获取所需资料，同时也可利用生物电子这种大数据技术，从而更快捷地了解特定细胞机制具体发生过程，有助于更好地分析靶点蛋白的作用机理，全面深刻地考察靶点细胞作用的分子机制，从而实现有效的药物研发和药物设计。
总体来看，生物电子排原理在药物设计中确实发挥了重要作用，它可以增加一定的可靠性，帮助识别分子的相互作用，为开发有效的药物提供重要的理论保障和实际帮助。
新药研究主要方法[技巧]
![新药研究主要方法[技巧]](https://img.taocdn.com/s3/m/7652ef6a26284b73f242336c1eb91a37f11132c3.png)
新药研究的主要方法新药研究是须多学科协作，且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。
新药研究的主要方法包括以下三个方面：1.针对先导化合物寻找新药；2.针对靶点或针对病理环节寻找新药；3.生物技术与高科技制药相结合。
现分别介绍：（一）先导化合物的发现与优化1.从天然活性物质中筛选和发现先导化合物包括：从植物分离有效成分中发现、从微生物及其代谢产物中筛选和发现、从海洋生物中发现2.改进现有药物2.1基于毒副作用发现先导化合物在药物研究中，常可从已知药物的毒副作用出发找到新药，或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药．2.2通过化合物代谢研究得到新的先导化合物在药物研究中，运用药物活性形式作为先导化合物可得到优秀的药物2.3以现有突破性药物作为新的先导化合物以突破性药物为先导化合物，通过生物电子等排等方法获得了大量的“Me-too”药物3.从内源性物质结构研究开发得到4.利用组合化学和化合物组合库获得5.药代动力学和毒性的高通量筛选ADMET研究能提高先导化合物发现的效率，改进候选药物质量，降低药物开发失败的风险。
2 先导化合物的优化新药可通过应用生物电子等排体原理、前药原理以及硬药和软药原理优化先导化合物在药理、药效学、药代动力学等方面的缺点或不足而获得（二）合理药物设计所谓合理药物设计是依据生物化学、酶学、分子生物学及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在药物作用靶位，再参考其内源性配体或天然底物的化学结构特征设计合理的药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药的方法。
（三）应用现代生物技术与高新技术相结合研究新药以基因工程、细胞工程、发酵工程和酶工程为主体的现代生物技术为大量新型药物的发现开辟了一条新途径。
包括：应用逆向分子药理学，建立孤儿受体筛选新药模型研究新药；利用转基因动物—乳腺生物反应器来研制新药。
（四）重新定位随着药物开发费用的增加，制药企业转向了对已有药物重新定位、再开发利用，获得新药。
选修课药物设计考试题2011
华中科技大学同济医学院药学院2011级选修课《药物设计》考试试题姓名王晨学号U201017876 分数题目一二三四五合计分数14 4 26 6 50 100 得分一、名词解释（14分，每题2分）1、pharmacophoric conformation药效构象,当药物分子与受体相互作用时,药物与受体互补并结合时的构象,称为药效构象.2、Lead Compound指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。
3、Quantitative Structure-Activity Relationship，QSARQUSAR是指定量的构效关系，是使用书写模型来描述分子结构和分子的某种生物活性之间的关系。
4、Receptor细胞膜或细胞内的1种特异的化学分子,绝大多数是蛋白质，受体与其相应的配基（如激素）有高度的亲和力，并能同它发生特异性结合，也可以被配基饱和。
5、Soft-drug一类本身具有治疗作用或生物活性的化学实体，但在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，由一步简单反应，转变为无活性的或无毒性的化合物。
6、Chemical delivery systems, CDSs化学传输系统是一种新的有序传输方式，可以将一个生物分子按照预定的酶的活化方式输送至特定部位或靶器官。
7、selective optimization of side activities method，SOSA SOSA法就是根据靶标的药效作用，通过对化合物结构进行修饰，将原来的亲和性和作用颠倒过来，把副作用变为主作用，同时又将原来的主作用作用程度减小或消除。
二、判断题（4分，每题1分）1、药品的通用名就是该药品的INN，而不是该药品的商标名。
正确2、按照IUPUAC和NC-IUPHAR的建议，将受体分为通道性受体、、催化性受体、G-蛋白偶联受体和配基依赖的转录因子受体，其中后两者属于胞内受体。
生物电子等排体双环[1.1.1]戊烷(BCP)在药物设计中的应用
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Journal of China Pharmaceutical University2022，53（1）：1-9学报生物电子等排体双环[1.1.1]戊烷(BCP)在药物设计中的应用黄雨，张寅生*（正大天晴药业集团股份有限公司，江苏省抗病毒靶向药物研究重点实验室，南京211100）摘要随着药物化学和有机化学的发展，越来越多经典的和非经典的生物电子等排体被运用到新药的设计中。
近几年来，双环［1.1.1］戊烷基团（BCP）作为苯环、叔丁基和炔烃的生物电子等排体越来越受到药物化学家和有机化学家们的广泛关注。
本文综述了BCP在药物设计中的应用，旨在为新药研究人员提供参考。
关键词双环[1.1.1]戊烷；生物电子等排体；药物设计中图分类号R914.2文献标志码A文章编号1000-5048（2022）01-0001-09doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220101引用本文黄雨，张寅生.生物电子等排体双环［1.1.1］戊烷（BCP）在药物设计中的应用［J］.中国药科大学学报，2022，53（1）：1–9.Cite this article as：HUANG Yu，ZHANG Yinsheng.Application of bioisostere-bicyclo［1.1.1］pentane（BCP）in drug design［J］.J China Pharm Univ，2022，53（1）：1–9.Application of bioisostere-bicyclo[1.1.1]pentane(BCP)in drug design HUANG Yu,ZHANG Yinsheng*Jiangsu Key Laboratory of Targeted Antiviral Research,Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group,Nanjing211100,ChinaAbstract With the development of medicinal and organic chemistry,more and more classical and non-classical bioisosteres are used in the design of novel drugs.Bicyclo[1.1.1]pentane(BCP),as a bioisostere of benzene,t-butyl and alkyne moieties,has recently received extensive attention from medicinal and organic chemists.This paper briefly reviews its application in drug design to provide reference for drug discovery researchers.Key words bicyclo[1.1.1]pentane;bioisostere;drug designThis study was supported by the Program of Jiangsu Key Laboratory of Targeted Antiviral Research([2019]No.1627)生物电子等排是指将化合物结构中的某些原子或基团，用其外层电子总数相等（同价）或在体积、形状、构象、电子分布、脂水分配系数、pKa，化学反应性和氢键形成能力等重要参数上存在相似性的原子或基团进行替换，从而产生新化合物的一种方法［1］。
药物分子设计
药物设计综述随着分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。
它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。
本文介绍了几种药物设计的方法。
1.药物设计的发展药物设计是随着药物化学学科的诞生相应出现的。
早在20世纪20年代以前，就开始进行天然有效成分的结构改造。
直到1932年，欧兰梅耶发表了将有机化学的电子等排原理和环状结构等价概念用于药物设计，首次出现具有理论性的药物分子结构的修饰工作。
随后，药物作用的受体理论、生化机制、药物在体内转运等药物设计的理论不断出现。
在60年代初出现了构效关系的定量研究，1964年汉希和藤田稔夫提出定量构效关系的汉希分析。
药物设计开始由定性进入定量研究阶段，为定量药物设计奠定理论和实践基础。
药物设计逐渐形成一门独立的分支学科。
70年代以后药物设计开始综合运用药物化学、分子生物学、量子化学、统计数学基础理论和当代科学技术以及电子计算机等手段，开辟了药物设计新局面。
随着分子生物学的进展，对酶与受体的理解更趋深入，对有些酶的性质、酶反应历程、药物与酶复合物的精细结构得到阐明，模拟与受体相结合的药物活性构象的计算机分子图像技术在新药研究中已取得可喜的成果。
运用这些新技术，从生化和受体两方面进行药物设计是新药设计的趋向。
2.药物设计的方法和原理2.1 前药原理普通药物在用药时的屏障可以归纳为3个方面：化学稳定性差，水溶性差，脂溶性不好，口味或嗅味差等药剂学性质[1]；口服吸收差，首过效应强，作用时间短和体内分布不理想等药代动力学性质；毒性问题等药效学性质，基于对这些问题的解决，人们提出了前药理论。
前药是指体外活性较小或是无活性的药物在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物[2]。
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局麻药普鲁卡因酯基中的-0-被其电子等排体-S-和-NH取代，得到了硫卡因和普鲁卡因胺。其中，硫卡因的局 麻作用比普鲁卡因大2倍，而普鲁卡因胺的局麻作用仅 为普鲁卡因的1%，目前主要用于治疗心律不齐。
2.3三价生物电子等排体 毛果芸香碱是胆碱神经M受体激动剂。由于它是内酯结构， 易水解，不稳定。将环上的 -CH=改换成电子等排体-N=， 变成氨基甲酸内酯结构。氨基甲酸醋本比甲酸酯更为稳 定，改变后药物的稳定性增强。
4.结论
生物电子等排原理在药物结构的修饰和优化中虽发 挥着重要作用，但是用生物电子等排体修饰后的药 物分子，虽已达到了预定的改造目的，但这种局部 结构的修饰往往使整个分子的性质亦随之发生改变。 例如,某个经电子等排体改造后获得的分子,可能脂 溶性降低或增加， pKa或极性改变，因而影响该药 物的吸收、转运、排泄，最终影响临床疗效。
基团反转是常见的一种非经典电子等排类型，是同一功能基 团间进行的电子等排。-C0R 与R0C-都是酯，在原来的羧酸 和醇的结构差别不大的情况下，这两种酯的空间效应和电性 效应亦较近似，所以这种酯基反转常可作为电子等排体应用。 镇痛药哌替啶是哌啶羧酸的酯， 而安那度尔是哌啶醇的酯， 两者具有相似的溶解度，药理作用相同，但安那度儿的镇痛 作用是哌替啶的16倍。
3.2可交换的基团
抗菌药磺胺类药物的发现可以说是可交换基团作为电子等排 原理运用到药物设计的里程碑。研究表明，对氨基苯磺酸与 对氨基苯甲酸不仅电子分布和构型方面相似，在pKa、logP 等理化性质方面也很相似。所以，-SO2NH2和-COOH可以说是 具有真正意义上的生物电子等排体。
3.3基团反转
生物电子等排原理在药学设计中的应用
1206 王苗
学号： 2012140619
目录
1 2 3 4
概念及分类 经典的生物电子等排体的药物设计 非经典的生物电子等排体的药物设计 结论
1.概念及分类
1.1概念
生物电子等排原理是将化合物结构中的 某些原子或基团，用 其外层电子总数相等 ( 同价 ) 或在体积、形状、构象、电子分 布、脂水分配系数 pKa, 化学反应性和氢键形成能力等重要参 数 上存在相似性的原子或基团进行替换，而所产生的新化合 物的一种方法。
1.2分类
A 生物电子等排体分为经典的生物电子等排体与非经典的生 物电子等排体两大类 p] 。经典 的生物电子等排体包括，一 价原子和基团（如 -0H、X-)、二价原子与基团（如-ch2_、 _0- 、-S- 、NH2-) 、三价原子与基团 ( 如 =N- 、 =CH-) 、四价 原子与基团（如 =C= 、 =Si=) 。非经 典的生物电子等排体包 括，环与非环结构、可交换的基团（如磺酰胺基和羧基）、 基团反转（如 -COOR、-OCOR)。
2.4四价生物电子等排体及环系等价体 在生物电子等排的应用中，由于C、Si原子之间在原子大小、 负电性和亲脂性等方面有很大差异，而且Si-H键也很不稳定， 所以这类电子等排体之间的替换还存在很大局限性。
3.ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ经典的电子等排的药物设计
3.1环与非环结构及构象限制 己烯雌酚和雌二醇是环与非环生物电子等排体的一个典型例 子。己烯雌酚的双键对于酚羟基和乙烯基在受体部位正确的 空间分布取向是极其重要的，其反式异构体的活性是顺式异 构体的4倍。己烷雌酚与其他雌二醇的非环类似物，因为没有 双键结构，而碳碳单键可自由旋转为与雌激素立体结构相似 的构象，但也正是由于C-C单键可以自由旋转，形成的构象不 如己烯雌酚的立体结构固定，所以活性弱。
2.经典的生物电子等排体的药物设计
2.1一价生物电子等排体 抗雌激素药物他莫昔芬(1)苯环被甲基取 代后得到化合 物(2)，进一步将-CH3换成-0H 和-C1得到化合物(3)和 (4)。研究表明，化合物(2)、(3)和(4)对乳腺中的雌激 素受体有选择性作用。（见图1)
核苷类 HIV- 1 逆转录酶抑制剂