真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则(试行)解读
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5. 一致性
• 数据采集遵循相同的过程和程序的程度，包括 统一的数据定义和稳定的病例报告表或版本受 控的其他数据收集表。
真实世界研究 证据
2. 完整性
• 数据被收集和获取的程度，即相对于研究目 的，数据是否完整，如研究变量的缺失是否 影响研究结局的评估，样本量及随访时间是 否足以回答研究问题等。
4. 真实性
统计分析的基本原则亦为意向性治疗分析原则。
观察性研究由于更容易产生偏倚和混杂，数据分析的关键是采 用统计分析技术最大限度的控制混杂产生的偏倚。
➢ 实效性随机对照试验（pRCT）中意向性分析是常用的统计分析 方法；
➢ 观察性研究可用的分析方法包括但不限于以下情形：1. 多层分 析；2.多变量回归分析；3.倾向性评分分析方法。
• 临床疗效/结局（如心梗、生存质量、死亡、成本等）以及安全性评价 • 成本－效果分析等卫生经济学评价
真实世界研究设计常见统计分析方法
试验性研究的统计分析方法与传统临床试验相似，其统计分析 计划包括数据集定义、分析原则与策略、缺失数据处理、分析 指标与分析方法、亚组或分层分析、敏感性分析、补充分析和 结果报告等。
＊效力：干预措施在理想条件下所能达到的最大期望作用；效果：干预措施在实际真实条件下所能达到的作用大小。
常见真实世界数据来源
（一）产生于健康医疗服务的提供和 付费过程，基于管理目的生成，如医 院电子病历数据、医保数据、健康档 案等。
（二）基于数据库建立时的研究目的， 设立统一的数据标准和数据收集模式， 在常规临床实践中形成并建立的数据 资源，如器械登记数据等。
医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。
➢ 各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据的电子化与数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界 研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成 为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。
……
登记数据、医院病历数据、区域健康 医疗数据、医疗保险数据、健康档案、 公共监测数据、患者自报数据、移动 设备产生的数据等。 此外，真实世界数据还可包括在医疗 器械生产、销售、运输、存储、安装、 使用、维护、退市、处置等过程中产 生的数据（如验收报告、维修报告、 使用者反馈、使用环境、校准记录、 运行日志、影像原始数据等）。……
➢ FDA于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版； ➢ NMPA于2019年4月发布中国药品监管科学行动计划，把“将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”列为首批研究项目，探索将真实世界数
据用于监管决策的可行性和方法学，为审评审批制度改革、加速创新产品上市，提供新的解决方案。
目前大多医疗数据分布零散，没有系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂 和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。
制定过程
原CFDA 2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出为满足临床急 需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研 究也可部分归属于RWS范畴。
• 某疾病的分子标记物分析中的组织样本的收集 • 特殊疾病队列
回顾性队列研究
➢ 病因研究 ➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
• 临床治疗和疗效/结局的生存分析； • 预测研究
前瞻性队列研究
➢ 病因研究 ➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
• 检验病因假设 • 临床治疗和疗效/结局的生存分析
实效性临床研究
➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术 指导原则（试行）解读
制定背景
近年来，国内外对真实世界研究（Real WorldStudy,RWS）的关注度日益增加。真实世界数据作为医疗器械临床 评价可能的数据来源，因其具有数据资源丰富、研究结果的外推性可能较好、可获得长期临床结局数据等特点， 日益受到监管机构、行业等各方重视。
2020年3月26日，NMPA批准了美国艾尔建公司青光眼引流管产品注册，此为中国首个使用境内真实世界数据的医 疗器械产品获批上市；
2020年11月24日，NMPA发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》
重要概念
真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规 诊疗及保健有关的数据。
单纯病例、横断面研究）和分析性研究(“巢式”病例对照研 究、队列研究）； ➢ 试验性研究即实用性临床试验，是在常规或接近常规的临 床实践中开展的临床试验，实效性随机对照试验是实用性 临床试验的一种重要类型。
真实世界研究 Real World Study
真实世界研究设计常见类型
表1. 常见研究类型临床应用场景
• 医疗器械可被唯一标识以及唯一标识被记录的 程度，以识别和分析该器械的全部使用过程。
6. 可重复性
• 变量可重复的程度。例如，对同一患者，结局 变量测量和分类的一致性。
Baidu Nhomakorabea
真实世界研究设计常见类型
真实世界研究设计类型主要分为试验性研究和观察性研究。 ➢ 其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、
NMPA于2019年4月发布中国药品监管科学行动计划，把“将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”列 为首批研究项目，探索将真实世界数据用于监管决策的可行性和方法学，为审评审批制度改革、加速创新产品上 市，提供新的解决方案。
2019年12月13日，国家药监局器审中心组织发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见 稿）》；
研究设计
拟解决的研究问题
常用临床场景
病例对照研究 ➢ 疾病相关影响因素研究
• 影响疾病发病和预后因素的分析 • 预测研究
横断面研究
➢ 疾病或状态的分布状态（流行率） • 疾病的发病患病或死亡率相关调查
➢ 影响因素
• 疾病（或并发症）和影响因素的关联分析
单纯病例研究
➢ 罕见病研究 ➢ 基因环境交互作用研究
围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真 实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据， 运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。
真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器械使用、风险/收益相关的临床 证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能 存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。
真实世界数据质量评价
基本原则：在遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全的基础上，需关注数据的相关性和可靠性。
1. 代表性
• 数据所包含的人群是否涵盖研究的目标人群。
3. 准确性
• 数据对患者健康状况、诊疗及保健反映的准确 程度，如患者年龄、使用器械、手术类型是否 准确。准确性评价包括原始数据记录的准确性， 数据采集的准确性以及数据治理的恰当性。
真实世界研究与随机对照临床试验
RWS与随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial,RCT）是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一 样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究 方法，而是研究实施的场景。
特点
随机对照临床研究
较短或长期（以获得所有治疗以及长期临床结局为终点）
研究结果 内部有效性高
外部可推性强
研究设计 随机对照，前瞻性研究
随机或非随机抽样、临床观察、前瞻性研究、回顾性研究
研究实施场景 理想世界，高标准化的环境
真实世界：医疗机构，社区、家庭等
数据
标准化，收集过程严格规范
来源众多，数据质量有待评价；较多的偏倚和混杂，异质性高
6. 支持适用范围、适应症、禁忌症的修改 06
07 7.支持在说明书中修改产品的临床价值
08 8.支持附带条件批准产品的上市后研究
9.用于高风险植入物等医疗器械的远期
09
安全性和/或有效性评估 10.用于治疗罕见病的医疗器械全生命周 10 期临床评价，加快其上市进程，满足患 者需求
11 11.上市后监测
Real World Study
谢谢
真实世界研究
研究目的 以效力*研究为主（efficacy）
研究目的多样，包括效果＊研究（effectiveness）
研究人群 理想世界人群，严格的入排标准
真实世界人群，较为宽泛的入排标准
样本量
根据统计学公式推算获得，一般样本量较少 根据真实数据环境或统计学推算获得，样本量可能较大
研究时间 较短（多以评估结局指标为终点）
将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形
1.在同品种临床评价路径中提供临床证据 01
2.用于支持产品注册，作为已有证据的补充
02
3. 临床急需进口器械在国内特许使用中产生
的真实世界数据，可用于支持产品注册，作
03
为已有证据的补充
4. 作为单组试验的外部对照
04
5. 为单组目标值的构建提供临床数据 05
• 数据采集遵循相同的过程和程序的程度，包括 统一的数据定义和稳定的病例报告表或版本受 控的其他数据收集表。
真实世界研究 证据
2. 完整性
• 数据被收集和获取的程度，即相对于研究目 的，数据是否完整，如研究变量的缺失是否 影响研究结局的评估，样本量及随访时间是 否足以回答研究问题等。
4. 真实性
统计分析的基本原则亦为意向性治疗分析原则。
观察性研究由于更容易产生偏倚和混杂，数据分析的关键是采 用统计分析技术最大限度的控制混杂产生的偏倚。
➢ 实效性随机对照试验（pRCT）中意向性分析是常用的统计分析 方法；
➢ 观察性研究可用的分析方法包括但不限于以下情形：1. 多层分 析；2.多变量回归分析；3.倾向性评分分析方法。
• 临床疗效/结局（如心梗、生存质量、死亡、成本等）以及安全性评价 • 成本－效果分析等卫生经济学评价
真实世界研究设计常见统计分析方法
试验性研究的统计分析方法与传统临床试验相似，其统计分析 计划包括数据集定义、分析原则与策略、缺失数据处理、分析 指标与分析方法、亚组或分层分析、敏感性分析、补充分析和 结果报告等。
＊效力：干预措施在理想条件下所能达到的最大期望作用；效果：干预措施在实际真实条件下所能达到的作用大小。
常见真实世界数据来源
（一）产生于健康医疗服务的提供和 付费过程，基于管理目的生成，如医 院电子病历数据、医保数据、健康档 案等。
（二）基于数据库建立时的研究目的， 设立统一的数据标准和数据收集模式， 在常规临床实践中形成并建立的数据 资源，如器械登记数据等。
医疗大数据的构建给RWS提供了前所未有的便利。
➢ 各级医疗机构、医保部门、医药监管部门积累了大量的医疗数据，各级数据的电子化与数据库平台的建立，极大地增加了利用高质量数据进行真实世界 研究的可能性。另外，患者、医生、医疗保险提供方、监管者以及政策制定者都在努力寻求各种来自于特定人群药品使用的准确信息。而RWS则将成 为药品临床应用、医保制定、决策制定等各方参考的重要依据。
……
登记数据、医院病历数据、区域健康 医疗数据、医疗保险数据、健康档案、 公共监测数据、患者自报数据、移动 设备产生的数据等。 此外，真实世界数据还可包括在医疗 器械生产、销售、运输、存储、安装、 使用、维护、退市、处置等过程中产 生的数据（如验收报告、维修报告、 使用者反馈、使用环境、校准记录、 运行日志、影像原始数据等）。……
➢ FDA于2016年7月27日发布《采用真实世界证据支持医疗器械的法规决策》草案，几经修订到2017年8月31日发布最新版； ➢ NMPA于2019年4月发布中国药品监管科学行动计划，把“将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”列为首批研究项目，探索将真实世界数
据用于监管决策的可行性和方法学，为审评审批制度改革、加速创新产品上市，提供新的解决方案。
目前大多医疗数据分布零散，没有系统性的收集和结构化处理，RWS所需样本量相对较大，数据异质性强，混杂 和干扰因素多，对研究设计和统计方法的要求比传统研究更高。
制定过程
原CFDA 2017年10月8日出台了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，指出为满足临床急 需药品医疗器械使用需求，加快审评审批，允许可附带条件批准上市，上市后按要求开展补充研究，此类补充研 究也可部分归属于RWS范畴。
• 某疾病的分子标记物分析中的组织样本的收集 • 特殊疾病队列
回顾性队列研究
➢ 病因研究 ➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
• 临床治疗和疗效/结局的生存分析； • 预测研究
前瞻性队列研究
➢ 病因研究 ➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
• 检验病因假设 • 临床治疗和疗效/结局的生存分析
实效性临床研究
➢ 预后研究 ➢ 治疗性研究
真实世界数据用于医疗器械临床评价技术 指导原则（试行）解读
制定背景
近年来，国内外对真实世界研究（Real WorldStudy,RWS）的关注度日益增加。真实世界数据作为医疗器械临床 评价可能的数据来源，因其具有数据资源丰富、研究结果的外推性可能较好、可获得长期临床结局数据等特点， 日益受到监管机构、行业等各方重视。
2020年3月26日，NMPA批准了美国艾尔建公司青光眼引流管产品注册，此为中国首个使用境内真实世界数据的医 疗器械产品获批上市；
2020年11月24日，NMPA发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》
重要概念
真实世界数据是指传统临床试验以外的，从多种来源收集的各种与患者健康状况和/或常规 诊疗及保健有关的数据。
单纯病例、横断面研究）和分析性研究(“巢式”病例对照研 究、队列研究）； ➢ 试验性研究即实用性临床试验，是在常规或接近常规的临 床实践中开展的临床试验，实效性随机对照试验是实用性 临床试验的一种重要类型。
真实世界研究 Real World Study
真实世界研究设计常见类型
表1. 常见研究类型临床应用场景
• 医疗器械可被唯一标识以及唯一标识被记录的 程度，以识别和分析该器械的全部使用过程。
6. 可重复性
• 变量可重复的程度。例如，对同一患者，结局 变量测量和分类的一致性。
Baidu Nhomakorabea
真实世界研究设计常见类型
真实世界研究设计类型主要分为试验性研究和观察性研究。 ➢ 其中观察性研究进一步分为描述性研究（病例个案报告、
NMPA于2019年4月发布中国药品监管科学行动计划，把“将真实世界数据用于医疗器械临床评价的方法学研究”列 为首批研究项目，探索将真实世界数据用于监管决策的可行性和方法学，为审评审批制度改革、加速创新产品上 市，提供新的解决方案。
2019年12月13日，国家药监局器审中心组织发布《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（征求意见 稿）》；
研究设计
拟解决的研究问题
常用临床场景
病例对照研究 ➢ 疾病相关影响因素研究
• 影响疾病发病和预后因素的分析 • 预测研究
横断面研究
➢ 疾病或状态的分布状态（流行率） • 疾病的发病患病或死亡率相关调查
➢ 影响因素
• 疾病（或并发症）和影响因素的关联分析
单纯病例研究
➢ 罕见病研究 ➢ 基因环境交互作用研究
围绕相关科学问题，综合运用流行病学、生物统计学、循证医学等多学科方法技术，利用真 实世界数据开展的研究统称为真实世界研究。真实世界研究通过系统性收集真实世界数据， 运用合理的设计和分析方法，开展前瞻或回顾性研究。
真实世界证据指的是，通过分析真实世界数据，形成医疗器械使用、风险/收益相关的临床 证据，可能作为有效的科学证据用于监管决策。由于真实世界数据来源不同，数据质量可能 存在较大差异，并非所有的真实世界数据都能产生有效的真实世界证据。
真实世界数据质量评价
基本原则：在遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全的基础上，需关注数据的相关性和可靠性。
1. 代表性
• 数据所包含的人群是否涵盖研究的目标人群。
3. 准确性
• 数据对患者健康状况、诊疗及保健反映的准确 程度，如患者年龄、使用器械、手术类型是否 准确。准确性评价包括原始数据记录的准确性， 数据采集的准确性以及数据治理的恰当性。
真实世界研究与随机对照临床试验
RWS与随机对照临床试验（Randomized Controlled Trial,RCT）是互补的关系，并不对立。RWS和RCT一 样，都需要科学合理的研究设计，研究方案以及统计计划。判断RWS和RCT的标准不是试验设计和研究 方法，而是研究实施的场景。
特点
随机对照临床研究
较短或长期（以获得所有治疗以及长期临床结局为终点）
研究结果 内部有效性高
外部可推性强
研究设计 随机对照，前瞻性研究
随机或非随机抽样、临床观察、前瞻性研究、回顾性研究
研究实施场景 理想世界，高标准化的环境
真实世界：医疗机构，社区、家庭等
数据
标准化，收集过程严格规范
来源众多，数据质量有待评价；较多的偏倚和混杂，异质性高
6. 支持适用范围、适应症、禁忌症的修改 06
07 7.支持在说明书中修改产品的临床价值
08 8.支持附带条件批准产品的上市后研究
9.用于高风险植入物等医疗器械的远期
09
安全性和/或有效性评估 10.用于治疗罕见病的医疗器械全生命周 10 期临床评价，加快其上市进程，满足患 者需求
11 11.上市后监测
Real World Study
谢谢
真实世界研究
研究目的 以效力*研究为主（efficacy）
研究目的多样，包括效果＊研究（effectiveness）
研究人群 理想世界人群，严格的入排标准
真实世界人群，较为宽泛的入排标准
样本量
根据统计学公式推算获得，一般样本量较少 根据真实数据环境或统计学推算获得，样本量可能较大
研究时间 较短（多以评估结局指标为终点）
将真实世界证据用于医疗器械临床评价的常见情形
1.在同品种临床评价路径中提供临床证据 01
2.用于支持产品注册，作为已有证据的补充
02
3. 临床急需进口器械在国内特许使用中产生
的真实世界数据，可用于支持产品注册，作
03
为已有证据的补充
4. 作为单组试验的外部对照
04
5. 为单组目标值的构建提供临床数据 05