肝性脑病发生机制及诊治进展

［关键词］肝性脑病；肝性昏迷；肝硬化晚近有学者（1999 schiff）将肝性脑病分为a、b、c 3型：a型称为与急性肝衰竭相关的肝性脑病（alfa-he），用来代替暴发性肝衰竭（fhf），且可以避免与慢性肝病基础上的急性肝性脑病相混淆。

b型是存在明显门体分流但无内在肝病的脑病，很少见，需肝活检才可确诊。

c型包括了大多数的肝性脑病，是在肝硬化或慢性肝病基础上发生的，通常也有明显的门体侧支循环，沿用的“门体分流性脑病（porto-systemic encephalopathy，pse）”基本都是此型。

1.肝性脑病的发生机制肝性脑病的发病是在多种因素的影响下发生的，其机制比较复杂，因病因不同而其发病机制也各不相同。

目前多认为是毒物积聚和机体代谢严重紊乱协同作用所致。

产生肝性脑病的病理生理基础一般认为是肝细胞功能衰竭与门腔静脉之间有自然形成或手术造成的侧支分流。

主要来自肠道的许多可影响神经活性的毒性产物，未被肝脏解毒和清除，经侧支进入体循环，透过通透性改变了血-脑屏障而至脑部，引起大脑功能紊乱。

肝性脑病时体内代谢紊乱是多方面的，脑病的发生可能是多种因素作用的结果，但含氮物质包括蛋白质、氨基酸、氨、硫醇的代谢障碍和抑制性神经递质的积累可能引起主要作用。

糖和水、电解质代谢紊乱以及缺氧可干扰大脑的能量代谢而加重脑病。

脂肪代谢异常，特别是短链脂肪酸的增多也起主要作用，此外，慢性肝病患者大脑有害物质的耐受性降低也是重要因素。

有关肝性脑病发病机制有许多假说，其中以氨中毒理论的研究最多，现归纳如下。

1.1.氨中毒血氨主要来自肠道、肾脏和骨骼肌生成的氨，胃肠道是氨进入身体的主要通道。

氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病，特别是门体分流性脑病的重要发病机制，与氨中毒有关的脑病又称为氮性脑病（nitrogeous encephalopathy）。

在严重肝脏疾病时，由于氨的来源、生成和吸收增加，而清除减少，导致血氨增高，影响脑的能量代谢，神经细胞膜及递质，引起中枢神经系统功能紊乱。

1.1.1.肝性脑病时血氨增高的原因血氨增高主要是由于生成过多和（或）代谢清除过少。

血氨生成过多可以是外源性的，也可以是内源性的。

消化道出血后，停留在肠道的血液分解为氨，并非来自体外，应属于内源性，但产氨过程和摄入含氮物质相似。

在肝功能衰竭时，由于胃肠蠕动和分泌减少，消化吸收功能下降，肠内菌群紊乱，其所分泌的与氨基酸代谢有关的酶和尿素酶增加，影响尿素肠肝循环，使外源性产氨增多。

体内蛋白质分解占优势，使内源性产氨增多。

内源性产生过多的氨，由于肝脏实质的严重损害不能充分通过鸟氨酸循环合成尿素来清除。

另外，门体分流存在时，肠道的氨未经肝脏解毒而直接进入体循环，亦可使血氨增多。

1.1.2.氨中毒的诱发因素（1）上消化道出血：100 ml血液含蛋白质15～20 mg，胃肠道积血是血氨升高的重要因素。

失血性低血容量导致肾前性氮质血症，使弥散至肠道的尿素增多，进而引起血氨增高。

大出血时肝脏缺血，肝功能进一步下降，使尿素合成能力减弱，如果输入大量含氨的库存血，则更能增加血氨的来源。

（2）低钾性碱中毒：使用排钾利尿剂、放腹水、呕吐、腹泻或进食过少等均可导致低钾血症。

钾从细胞外液丢失，即可被细胞内钾移出而补充。

移出的钾由细胞外液钠和氢与之交换，故使细胞外液［h＋］减少，有利于nh3通过血-脑屏障。

（3）低血容量与缺氧：除上消化道出血外，大量放腹水、利尿也可由于低血容量而导致肾前性氮质血症，使血氨升高。

低血容量时脑细胞缺氧，将氨合成谷氨酸和谷氨酰胺的能力下降，而且对氨毒性作用的耐受性也下降。

（4）高蛋白饮食：使肠内产氨增多，而肝功能衰竭时将氨合成尿素的能力减退，如存在门体静脉分流，肠道来源氨不经肝脏解毒直接进入体循环使血氨增高。

（5）便秘：使含氨和其他有毒衍生物的肠内容物与结肠黏膜接触时间延长，有利于毒物吸收。

（6）感染：感染促进组织分解代谢，增加血氨的生成，此外，还可由于高热、脱水、休克等造成肾前性氮质血症及缺氧。

（7）其他：使用麻醉、镇痛、催眠、镇静等类药物均可直接抑制大脑和呼吸中枢，造成缺氧。

低血糖时，使大脑能量供应不足，导致脑内去氨活动停滞，氨的毒性增加。

1.1.3.氨对中枢神经系统的毒性作用脑细胞对氨极其敏感。

正常的骨骼肌、肝和脑组织能摄取血中过多的氨（分别占50％、24％和7.5%），肝硬化时常因肌肉消耗而摄氨减少。

由于门腔分流又使肝摄氨减少，故大脑承受较大的氨负荷。

一般认为氨对大脑的毒性作用为干扰脑的能量代谢，引起高能磷酸化合物浓度降低。

血氨过高可能抑制丙酮酸脱氢酶活性，从而影响乙酰辅酶a的生成，干扰脑中三羧酸循环。

另一方面，氨在大脑的去毒作用中，氨与α-酮戊二酸结合成谷氨酸，谷氨酸与氨结合成谷氨酰胺，这些反应需消耗大量的辅酶、三磷腺苷、α-酮戊二酸和谷氨酸，并生成大量的谷氨酰胺。

α-酮戊二酸是三羧酸循环中的重要中间产物，缺少则大脑细胞的能量供应不足，致不能维持正常功能。

谷氨酸是大脑的重要兴奋性神经递质，缺少则大脑抑制增加。

lovie等发现死于肝性脑病的肝硬化病人尸体解剖脑组织中谷氨酰胺水平增加2～5倍。

csf中谷氨酰胺的浓度比其他指标更好地反应pse病人神经功能失常的严重度。

另外，谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加导致脑细胞肿胀。

如果细胞肿胀，脑水肿未被控制，颅内高压即发生。

新近研究认为氨的毒性还体现在它直接作用于神经膜，可引起突触后抑制。

另外，通过发射x线断层照相术（pet）研究发现pse患者脑氨代谢率升高，氨从血中极易转移到脑中，因此即使血氨正常也会发生脑功能障碍。

脑氨的去除主要依靠谷氨酰胺的合成，见图1。

图1 脑氨的去除与谷氨酰胺的关系（略）1.2.假性神经递质学说神经冲动的传导是通过递质来完成的。

神经递质分兴奋和抑制两类，正常时两者保持生理平衡。

兴奋性神经递质有儿茶酚胺中的多巴胺和去甲肾上腺素、乙酰胆碱、谷氨酸和门冬氨酸等，抑制性神经递质只在脑中形成。

食物中的芳香族氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸等经肠菌脱羧酶的作用分别转变为酪胺和苯乙胺。

若肝脏对酪胺和苯乙胺的清除发生障碍，此两种胺可进入脑组织，在脑内经β羟化酶的作用分别形成β羟酪胺和苯乙醇胺。

后两者的化学结构与正常的神经递质去甲肾上腺素相似，但不能传递神经冲动或作用很弱，因此称为假性神经递质。

当假性神经递质被脑细胞摄取并取代了突触中的正常递质，则神经传导发生障碍，出现意识障碍与昏迷。

1.3.gaba/bz受体γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，gaba）是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质，由肠道细菌产生，在门体分流和肝衰竭时，可绕过肝脏进入体循环。

近年来，在暴发性肝功能衰竭和肝性脑病的动物模型以及部分脑病患者中发现gaba血浓度增高，内源性苯二氮卓艹类也在血中和脑脊液中被发现。

此外，血-脑屏障的通透性也增高，大脑突触后神经元膜面的gaba受体显著增多。

这种受体不仅能与gaba结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类和苯二氮卓艹类物质结合，故称为gaba/bz 复合受体或超级受体复合物。

在肝功能严重受损时，这一复合体与其三种配位体的结合位点的亲和性亦增高。

无论gaba 、barb或bz中的任何一种与复合受体结合后，都能促进氯离子由神经元胞膜的离子通道进入突触后神经元的细胞质，并引起神经传导抑制，此时用仪器记录的视觉诱发电位（vep）与半乳糖胺造成的脑病动物模型的vep相同。

肝性脑病患者的血浆gaba浓度与脑病程度平行。

少数患者经gaba受体拮抗剂或苯二氮卓艹类受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻，vep 恢复正常，更证明肝性脑病是由于抑制性递质gaba增多所致。

也有学者提出gaba/bz与氨协同引起肝性脑病。

氨假说与gaba能神经递质假说之间的关系，见图2。

1.4 氨基酸代谢不平衡血浆氨基酸测定发现肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）增多而支链氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸）减少，两组氨基酸代谢呈不平衡现象。

正常人的芳香族氨基酸在肝脏中代谢分解，肝功能衰竭时分解减少，故血浓度增高。

正常时支链氨基酸主要在骨骼肌而不在肝脏代谢分解，但胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。

肝功能衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。

最后使支链氨基酸与芳香族的氨基酸的摩尔比值由正常的（3～3.5）∶1降至1∶11或更低。

上述两种氨基酸是在相互竞争和排斥中通过血-脑屏障进入脑中的芳香族氨基酸增多，后者进一步形成假性神经递质。

肝硬化患者由于肝代谢障碍和血浆白蛋白含量降低，致血清游离色氨酸增多，脑中增多的色氨酸可衍生5-羟色胺，后者是中枢神经某些神经元的抑制性递质，有拮抗去甲肾上腺的作用，故也可能与昏迷有关。

精氨酸、谷氨酸与门冬氨酸本身或其衍生物对氨中毒所致的实验性肝性脑病有逆转作用，对肝硬化昏迷患者有催醒作用。

1.5 星形细胞功能异常学说正常情况下突触前神经末梢释放的谷氨酸迅速被周围的星形细胞摄取并在谷氨酰胺合成酶的作用下合成谷氨酰胺，谷氨酰胺再循环至神经元内释放具有活性的谷氨酸，此谓脑中的谷氨酰胺循环。

谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质，储存于突触小泡内，一旦释放即呈现神经递质的活性，能于其受体结合产生神经传导活性。

肝功能失代偿期患者星形细胞肥大、功能受损，星形细胞内的标志酶谷氨酰胺合成酶活性下降，使脑内清除氨能力下降，也使神经元内具有活性的谷氨酸形成减少，导致谷氨酸能突触异常，而出现肝性脑病的表现。

1.6 其他1.6.1 锰离子肝脏是锰排泄的重要器官，当其功能受到影响或存在门体分流时均可使血锰浓度升高，并在苍白球。

锰沉积除直接对脑组织造成损伤外，还影响5-羟色胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸等神经递质的功能。

此外，锰还影响多巴胺与多巴胺受体结合，导致多巴胺氧化使多巴胺减少，造成震颤、僵硬等锥体外系症状。

1.6.2 5-羟色胺肝性脑病患者脑内5-羟色胺降解增加，代谢产物5-羟基吲哚醋酸增加，但5-hiaa不具有维持睡眠或苏醒周期的功能，故使患者的睡眠节奏紊乱。

1.6.3 内源性阿片系统肝性脑病时患者血浆中β-内啡肽浓度增高，影响病人的意识状态。

2.病理急性肝功能衰竭所致的肝性脑病患者的脑部常无明显的解剖异常，但38%~50%有脑水肿，可能是本病的继发性改变。

慢性肝性脑病患者可能出现大脑和小脑灰质以及皮质下组织的原浆性星形细胞大和增多，病程较长者则大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可累及。

图2 氨假说与gaba能神经递质假说之间的关系（略）3.临床表现肝性脑病的临床表现往往因原有肝病的性质、肝细胞损害的轻重缓急性及诱因的不同而很不一致。