13-1氨基酸类药物
药品简单归类
1.氨基酸类肠外营养药物：氨基酸(15AA），氨基酸（18AA-VII），氨基酸（19AA-I），丙氨酰谷，复方氨基酸；2.多腔袋类药物：氨基酸(18AA-I、II、III)，氨基酸(8-11)，复方α-酮酸，脂肪乳氨基酸葡萄糖；3.脂肪乳类药物：结构脂肪乳，脂肪乳，中/长链脂肪乳；二．调节免疫功能药物1.免疫抑制药物：巴利昔单抗，环孢素，利妥昔单抗，吗替麦考酚酯，匹多莫德，吗替麦考酚酯；2.生物反应调节药物：聚乙二醇干扰素α-2a[α-2b]，静脉注射用人免疫球蛋白(pH4)，沙利度胺，重组人白介素-11，乌苯美司；三．调节水、电解质及酸碱平衡药物1.酸碱平衡调节药物：复方乳酸钠葡萄糖，复合磷酸氢钾，乳酸钠，碳酸氢钠；2.糖类：果糖，果糖二磷酸钠，葡萄糖，转化糖；3.血容量扩充药物：包醛氧淀粉，琥珀酰明胶，羟乙基淀粉，右旋糖酐20、40、70；4.盐类：复方氯化钠，枸橼酸钾，口服补液盐，氯化钠，氯化钾，门冬氨酸钾镁；四．呼吸系统药物1.平喘药物：氨茶碱，班布特罗，倍氯米松，丙卡特罗，布地奈德，布地奈德福莫特罗，复方茶碱，茶碱，茶碱麻黄碱，多索茶碱，二羟丙茶碱，氟替卡松，福莫特罗，复方异丙托溴铵（异丙托溴铵沙丁胺醇），克仑特罗，氯丙那林，孟鲁司特，沙美特罗，特布他林；2.祛痰药物：氨溴索，标准桃金娘油，氯化铵，羧甲司坦，乙酰半胱氨酸；3.镇咳药物：阿桔片，苯丙哌林，右美沙芬，复方甘草制剂，可待因，喷托维林；五．激素及调节内分泌功能药物1.雌激素、孕激素及抗孕激素类药物：雌二醇，己烯雌酚，苯甲酸雌二醇，结合雌激素；2.钙代谢调节药物：阿法骨化，阿仑磷酸钠，降钙素（鲑鱼），雷奈酸锶，氯膦酸二钠；3.甲状腺激素及抗甲状腺药物：丙硫氧嘧啶，复方碘溶液，甲巯咪唑，甲状腺片，左旋甲状腺素；4.降糖药物：阿卡波糖，吡格列酮，二甲双胍，格列齐特，格列喹酮，格列美脲；5.肾上腺皮质激素类药物：倍他米松，地塞米松，甲泼尼龙，可的松，泼尼松，泼尼松龙，氢化可的松，曲安奈德，曲安西龙；6.下丘脑垂体激素及其类似物：垂体后叶，促皮质素，亮丙瑞林，曲普瑞林，去氨加压素，重组人生长激素；7.雄激素、抗雄激素及同化激素类药物：达那唑，丙酸睾酮，甲睾酮，十一酸睾酮；8.胰岛素及其他影响血糖的药物：α-硫辛酸，依帕司他，胰岛素；9.孕激素及抗孕激素类药物：地屈孕酮，黄体酮，甲地孕酮，甲羟孕酮，米非司酮，炔诺酮；六．解毒药物1.氰化物中毒解毒药物：硫代硫酸钠，亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯；2.有机磷酸酯类解毒药物：阿托品，碘解磷定，氯解磷定；3.重金属、类金属中毒解毒药物：二巯丁二钠，二巯丙磺钠，二巯丙醇；七．解热镇痛及非甾体抗炎药物1.解热镇痛及非甾体抗炎药物：阿西美辛，安乃近，氨基葡萄糖，吲哚美辛，双氯芬酸，吡罗昔康，布洛芬，醋氯芬酸，对乙酰氨基酚，酚麻美敏；八．抗变态反应药物1.H受体阻断药物：苯海拉明，茶苯海明，氯雷他定，氯苯那敏，西替利嗪，异丙嗪；1.氨基糖苷类药物：庆大霉素，阿米卡星；2.大环内酯类药物：阿奇霉素，红霉素，克拉霉素，罗红霉素，琥乙红霉素；3.林可酰胺类药物：克林霉素，克林霉素棕榈酸酯，林可霉素；4.青霉素类药物：阿莫西林，阿莫西林克拉维酸，阿莫西林舒巴坦，氨苄西林，哌拉西林钠舒巴坦，青霉素，青霉素V；5.四环素类药物：多西环素，四环素，米诺环素；6.碳青霉素烯类药物：比阿培南，法罗培南，美罗培南；7.糖肽类药物：去甲万古霉素8.头孢菌素类药物：复方头孢克洛，头孢氨苄，头孢丙烯，头孢泊肟酯，头孢克洛，头孢克肟；9.酰胺醇类药物：氯霉素。
氨基酸类药物
27
(一) 水解法
胱氨酸结构
28
L-胱氨酸－工艺路线
水解、中和、粗制、精制
29
L-胱氨酸－工艺讨论
（1）影响毛发蛋白水解的因素
酸的用量、水解时间、水解温度。
* R CH COOH NH2
3
α-氨基酸的构型
除Gly外，分子中α-碳均为手性碳原子，有旋光异构体。 构型习惯上采用D/L法标记。不论含几个手性碳原子，以 α-碳的构型为准。
COOH H NH2 R
D-α-氨基酸
COOH H2N H R
L-α-氨基酸
COOH H 2N H CH 3
L-α-丙氨酸
17
(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用
5.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物
偶氮丝氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮
氧代正亮氨酸等。
偶氮丝氨酸用于治疗急性白血病及霍奇金病.氯
苯丙氨酸用于治疗肿瘤综合症,减轻症状.磷天冬氨 酸用于治疗B16黑色素瘤及Lewis肺癌.重氮氧代正 亮氨酸用于治疗急性白血病.
O2N F Sanger试 剂 （ DNFB）
NO2
NO2 （ DNP ）
H2O2 或 KMnO4 , 酶
RCCO2H NH 亚 基 氨 酸
H2O
NH3 + RCCO2H （ 催 下 蛋 质 解 酶 化 的 白 分 代 的 要 程 谢 重 过 ） O
11
3．氨基酸羧基的反应
OH
-
RCH CO2 NH2
生物制药工艺学 氨基酸类药物-氨基酸的生产方法 讲义
第二章氨基酸类药物第二节氨基酸的生产方法掌握直接发酵生产氨基酸的操作要点；通过赖氨酸发酵生产的工艺过程，熟悉赖氨酸的发酵生产和产品的分离纯化工艺过程教学基本内容：2.2 直接发酵法2.2.1 直接发酵法的原理工业上，发酵实质上是利用微生物细胞中酶的作用，将培养基中有机物转化为细胞或其它有机物的过程。
初生氨基酸：微生物通过固氮作用、硝酸还原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相应的氨基酸，或微生物通过转氨酶作用，将一种氨基酸的氨基转移到另一种酮酸上，生成的新氨基酸也称为初生氨基酸。
次生氨基酸：在微生物作用下，以初生氨基酸为前体转化成的其它氨基酸。
大多数氨基酸均可通过以初生氨基酸为原料的微生物转化作用而产生。
有些氨基酸可以以有机化合物和氨盐为前体，在相应酶作用下而产生。
发酵法中氨基酸的碳链主要来自糖代谢中间产物，如草酰乙酸、α-酮戊二酸、赤藓糖-4-磷酸、磷酸烯醇丙酮酸、丙酮酸、3-磷酸甘油酸及分枝酸等。
2.2.2 直接发酵法分类按照生产菌株的特性，直接发酵法可分为5类：1. 使用野生型菌株直接由糖和铵盐发酵生产氨基酸，如谷氨酸、丙氨酸和缬氨酸的发酵生产；2. 使用营养缺陷型突变株直接由糖和铵盐发酵生产氨基酸，如赖氨酸（高丝氨酸缺陷）、亮氨酸（苯丙氨酸缺陷）等；3. 由氨基酸结构类似物抗性突变株生产氨基酸，如赖氨酸（S-（2-氨基乙酸）-L-半胱氨酸（AEC）等；4. 使用营养缺陷型兼抗性突变株生产氨基酸，如高丝氨酸（蛋氨酸、赖氨酸缺陷，α-氨基-β-羟基戊酸AHV抗性）等；5. 以氨基酸的中间产物为原料，用微生物将其转化为相应的氨基酸，这一方法主要用于很难避开其反馈调节机制，而难以用直接发酵法生产的氨基酸。
如现已成功地用邻氨基苯甲酸作为前体物生产L-色氨酸，用甘氨酸作为前体工业化生产L-丝氨酸。
发酵法生产氨基酸的基本过程包括培养基配制与灭菌处理，菌种诱变与选育，菌种培养、灭菌及接种发酵，产品提取及分离纯化等步骤。
药物分类
甾体 抗炎 药物 抗变 态反 应药 物 抗寄 抗痛风药 物 H受体阻 断药物 其他 抗阿米巴 病药物及 抗疟药物
第 2 页，共Biblioteka 4 页苯溴马隆，别嘌醇，丙磺舒，秋水仙碱 阿伐斯汀，苯海拉明，茶苯海明，氮卓斯汀，地氯雷他定，氯苯那敏，氯雷他定，羟嗪，曲普利啶， 去氯羟嗪，赛庚啶，西替利嗪，西替利嗪伪麻黄碱，依巴斯汀，异丙嗪，愈酚喷托异丙嗪，左西替利 嗪 酮替芬 依米丁 蒿甲醚，伯氨喹，磺胺多辛，奎宁，咯萘啶，氯喹，哌喹，羟氯喹，青蒿素类药物，乙胺嘧啶 葡萄糖酸锑钠 吡喹酮，乙胺嗪
α-硫辛酸，依帕司他，胰岛素，胰岛素(常规)，胰岛素(低精蛋白锌)，胰岛素(地特)，胰岛素（甘 其他影响 精），胰岛素(谷赖)，胰岛素(混合)，胰岛素(混合人)，胰岛素(精蛋白生物合成人)，胰岛素(精蛋 血糖的药 白锌)，胰岛素(精蛋白锌重组赖脯)，胰岛素(精蛋白锌重组人)，胰岛素(精蛋白重组人)，胰岛素 物 （赖脯），胰岛素（门冬），胰岛素(生物合成人)，胰岛素(中效)，胰岛素（中性），胰岛素(中性 精蛋白锌人)，胰岛素(重组人) 孕激素及 地屈孕酮，黄体酮，己酸羟孕酮，甲地孕酮，甲羟孕酮，米非司酮，炔诺酮，孕三烯酮 抗孕激素 贝美格，氟马西尼，甲硫氨酸维B1，硫酸钠，纳洛酮，纳美芬，戊乙奎醚，烯丙吗啡，亚甲蓝，药用 解毒 其他解毒 药物 药物 炭，乙酰胺 氰化物中 硫代硫酸钠，亚硝酸钠，亚硝酸异戊酯 毒解毒药 有机磷酸 阿托品，碘解磷定，氯解磷定 酯类解毒 有机磷酸 阿托品 酯类解毒 重金属、 二巯丙磺钠，二巯丁二钠，二巯丙醇，二巯丁二酸，青霉胺，去铁胺，依地酸钙钠 解热 类金属中 解热镇痛 阿西美辛，安乃近，氨基葡萄糖，氨糖美辛，贝诺酯，苯噻啶，吡罗昔康，布洛芬，醋氯芬酸，碘克 镇痛 及非甾体 沙醇，丁丙诺啡，对乙酰氨基酚，酚麻美敏，氟比洛芬酯，复方阿司匹林，复方氨基比林(安痛定)， 及非 抗炎药物 复方对乙酰氨基酚，复方骨肽，复方氯唑沙宗，骨瓜提取物，骨肽，汉防己甲素，金诺芬，精氨酸布 甾体 洛芬，辣椒碱，来氟米特，赖氨匹林，鹿瓜多肽，氯芬黄敏，氯诺昔康，罗非昔布，洛索洛芬，美洛 抗炎 昔康，萘丁美酮，萘普生，尼美舒利，帕瑞昔布，哌替啶，去痛片（索米痛），塞来昔布，舒林酸， 药物 舒林酸，双氯芬酸，双氯芬酸二乙胺，四氢帕马丁，依托芬那酯，吲哚美辛
13 1氨基酸药物
（六）其他氨基酸的临床应用
胱氨酸，半胱氨酸：抗辐射，升白，促细胞再 生，用于辐射病、肝炎、药物中毒
乙酰半胱：祛痰 乙酰羟脯氨酸：用于皮肤病，关节炎
氨基酸的生产方法
蛋白水解法：L-胱氨酸、半胱氨酸
化学合成法：甘氨酸、蛋氨酸、丙氨 酸、苯丙氨酸、丝氨酸等
发酵法：苏氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、 精氨酸、组氨酸、脯氨酸、鸟氨酸 瓜氨酸、赖氨酸、亮氨酸等
氨基酸输液的组方原理和原则： 一种优良的氨基酸输液注入人体后，各种氨基酸能得到最
有效地利用，其组成平衡，使临床症状得到改善，体重增加而 无代谢并发症，血浆游离的氨基酸谱无显著变化，这就是氨基 酸输液组方所要依据的原理和原则。
配方模式： 有人乳、全蛋白、FAO（联合国粮食组织）、FAO-WHO（世
界卫生组织）以及血浆游离氨基酸模式。
（二）实例
1.胱氨酸 原料为含角蛋白丰富的毛发，蹄，角等 2.亮氨酸 血粉及玉米麸中含量丰富 亮氨酸与胱氨酸不同：多了一次赶酸，二次浓缩，
一次特异试剂沉淀
二.发酵法
（一）基本原理
微生物生成“初生氨基酸”，再以此为“前体”转化生成 “次生氨基酸”
如天冬－赖，苏，蛋，异亮，丙；
谷－脯，鸟，瓜，精；
（一）组方原则
至少含８种必需氨基酸及２种半必需氨基酸（全为Ｌ型） 及少量平衡盐．有的加稳定剂Ｌ－半胱氨酸和能量物质 （木糖醇，山梨醇）
1.营养型：以蛋白质，人乳，血浆蛋白的氨基酸组成为模 型或采用ＦＡO（世界粮农组织）及ＷＨＯ(世界卫生组织) 建议模式
2.治疗型：主要对肝，肾病患者，其次是儿童及癌患者 3.其他：代血浆用输液、止血用用输液、婴幼儿用输液、
（甘，丙）或其他方法代价太高（蛋， 色，苯丙，脯，苏）
氨基酸类药物
二、氨基酸类药物的理化性质
（1）天然氨基酸纯品均为白色结晶性粉末，熔 点约在230℃以上。
（2）均为两性电解质，有一定等电点。 （3）由于有不对称的碳原子，除甘氨酸外都有
旋光性，有两种构型：D型和L型，组成蛋白 质的氨基酸，都属L型。 （4）氨基酸及其衍生物品种很多，大多性质稳 定，要避光、干燥贮藏。
• 【来源】以脯氨酸为原料化学合成制得。 【性状】白色或类白色结晶性粉末；熔点 为104～110℃；有类似蒜的臭味，味咸。
2．治疗消化道疾病
谷氨酰胺用于治疗胃及十二指肠溃疡、 胃炎及胃酸过多； 乙酰谷酰胺铝为抗酸及抗溃疡药 ，用于 治疗胃、十二指肠溃疡 。
3．治疗肝病
• 精氨酸：能降低血氨水平，用于肝昏迷， 也适用于其它原因引起血氨过高所致的精 神病状。
• 谷氨酸：能预防和治疗肝昏迷，保护肝脏 ，是肝脏疾病患者的辅助药物 。
4．治疗脑及神经系统疾病
谷氨酸作为神经中枢及大脑皮质的补剂， 对于治疗脑震荡或神经损伤、癫痫以及对 弱智儿童均有一定疗效。
5．治疗肿瘤
偶氮丝氨酸，又称重氮乙酰丝氨酸，是谷 氨酰胺的结构类似物，能干扰谷氨酰胺在 嘌呤核苷酸和胞三磷生物合成中的作用， 曾用作抗癌药物。
6．其他
乙酰半胱氨酸为呼吸道粘痰溶解剂，适用 于粘痰阻塞引起的呼吸困难。
2、半必需氨基酸：胱氨酸、酪氨酸、 精氨酸、丝氨酸和甘氨酸长期缺乏可能 引起生理功能障碍，因为它们在体内虽 能合成，但其合成原料是必需氨基酸， 而且胱氨酸可取代80%～90%的蛋氨酸 ，酪氨酸可替代70%～75%的苯丙氨酸 ，起到必需氨基酸的作用。
3、非必需氨基酸：指人（或其它脊椎动 物）自己能由简单的前体合成，不需 要从食物中获得的氨基酸。
• 【性状】为白色结晶性粉末。 【作用与用途】本品参与鸟氨酸循环，使 血氨经鸟氨酸循环变成无毒的尿素，通过 尿液排出，降低血氨浓度。
13-2多肽与蛋白质类药物
下丘脑激素
甲状腺激素 胰岛激素 胃肠道激素
胸腺激素
表皮生长因子（EGF），转移因子（TF）， ），转移因子 （2）多肽类细胞生 表皮生长因子（EGF），转移因子（TF）， 心钠素（ANP）等。 长调节因子 心钠素（ANP） 骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、 （3）含有多肽成分 骨宁、眼生素、血活素、氨肽素、妇血宁、 的其它生化药物 脑氨肽、蜂毒、蛇毒、胚胎素 胚胎素、 助应素、 脑氨肽、蜂毒、蛇毒 胚胎素、 助应素、 神经营养素、胎盘提取物、 提取物、 神经营养素、胎盘提取物、花粉 提取物、 脾水解物、肝水解物、心脏激素等。 脾水解物、肝水解物、心脏激素等。
二、多肽与蛋白质类药物的制造方法
蛋白质与多肽类药物的提取分离与纯化法 多肽与蛋白质的化学合成法 基因工程法
（ 一） 蛋白质药物
原料选择
发 酵 沉 淀
变性 复性
生物 组织 破碎 提取
上清液
蛋白质纯化 纯度 活性鉴定
合格 不合格
精品
1、原料选择
2、提取
3、分离纯化
纯化 根据目的蛋白与杂质之间的差异进行纯化。 根据目的蛋白与杂质之间的差异进行纯化。
1963年 固相合成（1963年R.B.Merrifield 创立，并因此获1984年获诺贝尔化学奖） 创立，并因此获1984年获诺贝尔化学奖） 1984年获诺贝尔化学奖
→将氨基酸的C-末端固定在不溶性树脂上，然后将此树脂 将氨基酸的C 末端固定在不溶性树脂上， 上几次缩合氨基酸，延长肽链，合成蛋白质。 上几次缩合氨基酸，延长肽链，合成蛋白质。
例如：人胰岛素（Insulin） 例如：人胰岛素
B30 A8 ;A10 ;B30 B28 ;B29 B28 A21 ;B31 ;B32 B30去除；B29修饰
中国医科大学[2023年7月]《生物技术制药》考核试题-答案1
![中国医科大学[2023年7月]《生物技术制药》考核试题-答案1](https://img.taocdn.com/s3/m/dc4186a16aec0975f46527d3240c844769eaa069.png)
中国医科大学2023年7月《生物技术制药》作业考核试题提示：本套试卷可能与您的试卷题目顺序不一样，请按CtrL+F键逐一查找，认真比对作答即可！！！1.重组蛋白质等生物药物的制备都必须采用(参考分数：1分)[选项.A]基因工程[选项.B]细胞工程[选项.C]酶工程[选项.D]发酵工程[选项.E]抗体工程[解析.本题答案]：A2.TNF-β主要是由哪种细胞产生(参考分数：1分)[选项.A]单核-巨噬细胞[选项.B]T淋巴细胞[选项.C]B淋巴细胞[选项.D]树突状细胞[选项.E]以上都不是[解析.本题答案]：B3.目前基因治疗所采用的策略中，最常用的是(参考分数：1分)[选项.A]基因置换[选项.B]基因增补[选项.C]基因失活[选项.D]免疫调节[选项.E]导入“自杀基因”[解析.本题答案]：B4.以下哪种指标可以比较酶纯度的高低(参考分数：1分)[选项.A]酶活力[选项.B]比活力[选项.C]底物浓度[选项.D]酶浓度[选项.E]产物浓度[解析.本题答案]：B5.下列不属于种子扩大培养的目的是(参考分数：1分)[选项.A]满足发酵罐接种量的要求[选项.B]菌种驯化[选项.C]无菌操作的需要[选项.D]缩短发酵时间，保证生产水平[选项.E]以上都不是[解析.本题答案]：C6.必须利用胰岛素治疗的疾病是(参考分数：1分)[选项.A]侏儒症[选项.B]巨人症[选项.C]1型糖尿病[选项.D]2型糖尿病[选项.E]以上都不利用[解析.本题答案]：C7.Ig分子是由什么连接起来的4条多肽链构成的(参考分数：1分)[选项.A]共价键[选项.B]疏水作用[选项.C]氢键[选项.D]二硫键[选项.E]离子健[解析.本题答案]：D8.利用微生物（或细胞）的特定性状，通过现代工程技术手段在生物反应器中生产药用物质的技术属于(参考分数：1分)[选项.A]基因工程[选项.B]细胞工程[选项.C]酶工程[选项.D]发酵工程[选项.E]蛋白质工程[解析.本题答案]：D9.细胞培养液中的成分必须满足细胞进行糖代谢、脂代谢、蛋白质代谢和核酸代谢所需的各种物质，其中不包括(参考分数：1分)[选项.A]碳源[选项.B]各种必需氨基酸和非必需氨基酸[选项.C]维生素[选项.D]血清[选项.E]无机盐[解析.本题答案]：D10.动物细胞融合和植物体细胞杂交技术的比较中，正确的是(参考分数：1分)[选项.A]诱导融合的方法完全相同[选项.B]所用的技术手段基本相同[选项.C]培养基成分相同[选项.D]都能形成杂种[选项.E]以上都不是[解析.本题答案]：D11.以下不属于工具酶的是(参考分数：1分)[选项.A]限制性核酸内切酶[选项.B]DNA连接酶[选项.C]DNA聚合酶[选项.D]末端转移酶[选项.E]酸性磷酸酶[解析.本题答案]：E12.以下细胞破碎的方法属于生物法的是(参考分数：1分)[选项.A]珠磨法[选项.B]超声法[选项.C]渗透冲击[选项.D]增溶法[选项.E]酶溶法[解析.本题答案]：E13.以下哪项不是酶作为催化剂具有的优势(参考分数：1分)[选项.A]催化效率高[选项.B]专一性强[选项.C]反应条件温和[选项.D]活性可以调节控制[选项.E]分离纯化简单[解析.本题答案]：E14.低温保藏菌种的目的或原理正确的是(参考分数：1分)[选项.A]低于最低温度，微生物胞内酶均会变性[选项.B]保持优良菌种的活力及性能[选项.C]高于最高温度，微生物很快死亡[选项.D]低于最低温度，微生物代谢受到很大抑制，并不马上死亡[选项.E]以上都不是[解析.本题答案]：D15.目前工业上酶工程所用的酶主要来源是(参考分数：1分)[选项.A]动植物组织中直接提取[选项.B]微生物组织中直接提取[选项.C]植物组织中直接提取[选项.D]通过人工合成获取[选项.E]利用微生物发酵[解析.本题答案]：E16.Fab片段抗体由重链的（）及第一恒定区（CH1区）与整个轻链以二硫键形式连接而成(参考分数：1分)[选项.A]可变区[选项.B]超变区[选项.C]恒定区[选项.D]互补决定区[选项.E]框架区[解析.本题答案]：A17.从20世纪90年代中期到2006年被称为(参考分数：1分)[选项.A]生物时代[选项.B]基因组时代[选项.C]技术平台时代[选项.D]后基因组时代[选项.E]现代生物技术阶段[解析.本题答案]：B18.转化、转导、转染是目前比较常用的重组基因导入宿主细胞方法，以下选项不属于转染方法的是(参考分数：1分)[选项.A]碳酸钙或DEAE-葡聚糖介导法[选项.B]脂质体介导法[选项.C]噬菌体包装法[选项.D]电穿孔法[选项.E]显微注射技术[解析.本题答案]：C19.动物细胞工程制药主要用于生产适合真核细胞表达的各类药品，其中不包括(参考分数：1分)[选项.A]疫苗[选项.B]干扰素[选项.C]酶[选项.D]单克隆抗体[选项.E]生物碱[解析.本题答案]：E20.以下选项不属于实现基因工程的主要条件的是(参考分数：1分)[选项.A]工具酶[选项.B]目的基因[选项.C]载体[选项.D]宿主细胞[选项.E]供体[解析.本题答案]：E判断题21.Fab抗体只有完整IgG的相对分子质量（Mr）的1/6。
生化类药物概述
生化药物的概述一、生化药物的定义：生化药物一般是系指从动物、植物及微生物提取的，亦可用生物-化学半合成或用现代生物技术制得的生命基本物质，如氨基酸、多肽、蛋白质、酶、辅酶、多糖、核苷酸、脂和生物胺等，以及其衍生物、降解物及大分子的结构修饰物等。
二、生化药物的种类：1、氨基酸类药物（1）单氨基酸白氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、异白氨酸、丝氨酸、色氨酸、丙氨酸、赖氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、门冬氨酸、精氨酸、苏氨酸、脯氨酸、羟脯氨酸、胱氨酸、酪氨酸、谷氨酸。
（2）氨基酸衍生物N-乙酰-L-半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯盐酸盐、S-氨基甲酰半胱氨酸、S-甲基半胱氨酸、谷胺酰胺、S-羟色氨酸、二羟基苯丙氨酸。
（3）复合氨基酸注射液有3S、6S、9S、11S、13S、14S、15S、17S、18S 复合氨基酸注射液。
S代表氨基酸的种类。
2、多肽类药物（1）垂体多肽促肾上腺皮质激素（39肽）、促胃液素（5肽）、加压素（9肽）、催产素（9肽）、α-促黑素（13肽）、-促黑素（18肽）、人-促黑素（22肽）。
（2）消化道多肽促胰液素（胰泌素，27肽）、胃泌素（14肽，17肽和34肽三种）、胆囊收缩素（33肽和39肽、另外还有4肽和8肽）、抑胃肽（43肽）、血管活性肠肽（28肽）、胰多肽（36肽）、神经降压肽（13肽）、蛙皮肽（10肽和14肽）。
（3）下丘脑多肽促甲状腺素释放激素（3肽）、促性腺激素释放激素（10肽）、生长激素抑制激素（14肽和28肽）、生长激素释放激素（10肽）、促黑细胞激素抑制激素（3肽和5肽）。
（4）脑多肽由人及动物脑和脑脊液中分离出来的多肽、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡肽（均为5肽），由猪或牛垂体、下丘脑、十二指肠得到系列与脑啡肽相关的多肽，有新啡肽（25肽），-内啡肽（31肽），脑活素（由二个肽以上组成的复合物）等。
（5）激肽类血管紧张肽I（10肽）II（8肽）、III（7肽）等活性肽。
（6）其它肽类谷脱甘肽（3肽）、降钙素（32肽）、睡眠肽（9肽）、松果肽（3肽）、素高捷疗（分子量为3000的肽为主成分，亦称血活素），胸腺素（肽）有：a1胸腺素（28肽）、胸腺生长肽2（49肽）、循环胸腺因子（9肽）、胸腺体液因子（31肽）。
20种氨基酸的分类
20种氨基酸的分类氨基酸是构成蛋白质的基本单元，共有20种不同的氨基酸。
这些氨基酸可以根据它们的化学性质和功能分为不同的类别。
下面将对这20种氨基酸进行分类介绍。
1. 碱性氨基酸碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
它们的特点是在水溶液中呈现出碱性，可以与酸性氨基酸中的羧基结合形成盐桥，从而稳定蛋白质的结构。
2. 酸性氨基酸酸性氨基酸包括天冬酰胺酸和谷氨酸。
它们的特点是在水溶液中呈现出酸性，可以与碱性氨基酸中的氨基结合形成盐桥，从而稳定蛋白质的结构。
3. 疏水氨基酸疏水氨基酸包括丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、缬氨酸和脯氨酸。
它们的特点是在水溶液中不溶，通常位于蛋白质的内部，与其他疏水氨基酸相互作用，形成蛋白质的核心结构。
4. 极性氨基酸极性氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨氨酸、组氨酸和赖氨酸。
它们的特点是在水溶液中呈现出极性，可以与其他极性氨基酸或水分子相互作用，形成蛋白质的表面结构。
5. 硫氧化氨基酸硫氧化氨基酸只有一种，即半胱氨酸。
它的特点是含有硫原子，可以与其他半胱氨酸形成二硫键，从而稳定蛋白质的结构。
6. 芳香氨基酸芳香氨基酸包括酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸。
它们的特点是含有芳香环结构，可以与其他芳香氨基酸或其他分子相互作用，形成蛋白质的结构。
7. 硫代氨基酸硫代氨基酸只有一种，即甲硫氨酸。
它的特点是含有硫原子和氨基，可以与其他硫代氨基酸或其他分子相互作用，形成蛋白质的结构。
8. 稀有氨基酸稀有氨基酸包括脯氨酸、异亮氨酸和甲硫异亮氨酸。
它们的特点是在自然界中很少出现，通常只存在于某些特殊的蛋白质中。
9. 磷酸化氨基酸磷酸化氨基酸包括丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸。
它们的特点是可以被磷酸化修饰，从而影响蛋白质的功能和结构。
10. 糖基化氨基酸糖基化氨基酸包括赖氨酸和赖氨酸酰胺。
它们的特点是可以被糖基化修饰，从而影响蛋白质的功能和结构。
11. 氨基酸前体氨基酸前体包括色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。
氨基酸类药物的制备
学习改变命运,知 识创造未来
氨基酸类药物的制备
•③吸附法：是利用吸附剂对不同氨基酸吸附力的差 异进行分离的方法。如颗粒活性炭对苯丙氨酸、酪 氨酸及色氨酸的吸附力大于对其它非芳香族氨基酸 的吸附力，故可从氨基酸混合液中将上述氨基酸分 离出来。
•
•④离子交换法：是利用离子交换剂对不同氨基酸吸 附能力的差异进行分离的方法。氨基酸为两性电解 质，在特定条件下，不同氨基酸的带电性质及解离 状态不同，故同一种离子交换剂对不同氨基酸的吸 附力不同。
学习改变命运,知 识创造未来
氨基酸类药物的制备
•⑦精制、烘干
• 每10kg L-异亮氨酸半成品加8L浓盐酸和20L去离子 水，加热至80℃，搅拌溶解，加10kg氯化钠至饱和，加 工业碱液调pH10.5，过滤，滤液用碱调pH 1.5，5℃放 置过夜。滤取沉淀，用80L，去离子水加热至80℃搅拌 溶解，加适量氯化钠和1%（w／v）活性炭，70℃搅拌 脱色lh过滤，滤液减压浓缩至适当浓度，用氨水调 pH6.0，5℃放置结晶过夜。次日过滤收集结晶，抽干， 于105℃烘房中烘干得L-异亮氨酸成品。
学习改变命运,知 识创造未来
氨基酸类药物的制备
•（3）氨基酸的精制方法
• 分离出的特定氨基酸中常含有少量其它杂质，需进行 精制，常用的有结晶和重结晶技术，也可采用溶解度法 或结晶与溶解度法相结合的技术。
• 丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，且pI为6.0， 故丙氨酸可在pH6.0时，用50％冷乙醇结晶或重结晶加以 精制。
• 氨基酸具有丰富的营养价值，能治疗多种疾病
，氨基酸及其衍生物能够治疗消化道疾病、肝病、脑
及神经系统疾病、肿瘤和其它与氨基酸相关联的疾病
学习改变命运,知 识创造未来
氨基酸药物PPT课件
此法优点为反应条件温和，无需特殊设备， 氨基酸不破坏，无消旋作用。缺点是水解不彻 底，产物中除氨基酸外，尚含较多肽类。工业 上很少用该法生产氨基酸而主要用于生产水解 蛋白及蛋白胨。
.
20 目 录
目前，在药用氨基酸的生产中，组氨酸、 精氨酸、亮氨酸、丝氨酸、胱氨酸及酪 氨酸仍需以水解法生产。
.
21 目 录
.
26 目 录
固定化酶
凡限制在一定的空间范围内并能连续反 复的使用的酶都称为固定化酶。
.
27 目 录
四、发酵法（直接发酵法与微生物转化法）
发酵：生物化学中称酵母无氧呼吸过程 为发酵，工业上，发酵就是微生物纯种 培养过程，实质上是利用微生物细胞中 酶的作用，将培养基中有机物转化为细 胞或其他有机物的过程。
.
48 目 录
药用赖氨酸及其复合药
L－赖氨酸盐酸盐颗粒剂
.
17 目 录
（1）酸水解法
蛋白质原料用6～10mol／L盐酸或8mol／ L硫酸于110～120℃（回流煮沸）水解 12～24h，除酸后即得多种氨基酸混合物。
此法优点是水解迅速而彻底，产物全部为L型氨基酸，无消旋作用。
缺点是色氨酸全部被破坏，丝氨酸及酪氨酸 部分被破坏，且产生大量废酸污染环境。
.
丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度较小，
且pI为6.0，故丙氨酸可在pH6.0时，用 50％冷乙醇结晶或重结晶加以精制
.
38 目 录
三、生产实例－水解法生产亮氨酸
.
39 目 录
直接发酵法生产氨基酸
按生产菌株的特性，直接发酵法可分为五类
1、野生菌株发酵法
2、营养缺陷型突变型菌株发酵法 3、氨基酸结构类似物抗性突变株发酵法 4、营养缺陷型突变菌株型兼抗性突变株发酵法 5、基因工程菌
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
第一节 氨基酸类药物
一、概述
（一）氨基酸类的分类
1
蛋白质氨基酸：编码氨基酸
2
非蛋白氨基酸：D型氨基酸、β-氨基
酸、γ-氨基酸等
3
衍生氨基酸：谷氨酰胺、硫酸甘氨酸、
磷葡精氨酸等
4
必需氨基酸：赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、
蛋氨酸、苏氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨
酸等8种
5
非必需氨基酸及半必需氨基酸
（二）氨基酸及其衍生物在医药中的应用
▪ 氨基酸的营养价值及其与疾病的关系 ▪ 治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 ▪ 治疗肝病的氨基酸及其衍生物 ▪ 治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物 ▪ 用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物 ▪ 其他氨基酸类药物的临床应用
二、氨基酸的生产方法
蛋白水解法：胱氨酸、半胱氨酸
微生物
1
利用微生物作为工具2Fra bibliotek微生物的代谢物
3
微生物菌体
海洋生物
1
海藻类：已知的海藻有1万多种
海洋动物类：腔肠动物类、节肢
2
动物类、 软体动物类、鱼类、
爬行动 物类、海洋哺乳动物类
3
海洋微生物：
齐考诺肽（ziconotide）
齐考诺肽（ziconotide） 最初由僧袍芋螺中提取， 现已人工合成，是一种 神经细胞钙通道阻断剂。 作为一种非阿片类镇痛 药物，用于治疗严重的 慢性神经性疼痛，其鞘 内注射剂经FDA批准于 2005年上市。
缓素 血液、胆汁、肾、胸腺、肾上腺、松果体、扁桃体、甲状腺、 睾 丸、羊精囊、骨、气管软骨、眼球、鸡冠等均为生化制药原料。 此外小动物的分泌物（如蜂皇浆、蜂毒、蛇毒等）
Exenatide(艾塞那肽)
Exendin-4是自毒蜥唾液中提取的
一种多肽，研究发现该多肽与人体
毒蜥
内的GLP-1在序列上有53％的同
1
含量低、杂质多、工艺复杂、 收率低、技术要求高；
2
结构复杂，生物活性受空间 结构严格限制，稳定性差；
剂量小，活性高，对制品的均一性，
3
有效性，安全性，稳定性，生物活性
要求严格。故常有国际标准品的对照
品作为测试对照。
有机溶剂分级分离、等电沉淀 --------粗提物。
离子交换层析、凝胶层析、超滤等技术
--------提高了产品的纯度和收率
多种层析技术、超速离心等 --------高纯度的生化药物
尿激酶从每1mg蛋白质活力不得少于35000单位 提高到100000单位，高于英国药典及欧洲药典 水平（70000单位），与日本药典相同。
胰岛素，激肽释放酶都与国外先进水平相当。
辅酶A标准从220U/mg提高到250u/mg。
第十三章
生化药物制造工艺
生化药物的定义、分类、特点
定义：具体运用生物化学研究方法，从生物体 中经提取、分离、纯化等手段获得的天然存在 的生化活性物质或将上述这些物质加以结构改 造或人工合成创造出的自然界没有的新的活性 物质，通称生化药物(Biochemical medicine)。
分类
氨基酸类药物 多肽类药物 蛋白质类药物 酶类药物 辅酶类药物 核苷酸与核酸类药物 多糖类药物
肝素钠出口产品也超过国外药典标准
生物药物的资源
植物 动物
动物脏器 血液、分泌物及其它代谢物
微生物
海洋生物
主要从以下脏器中制取生化药物
脑 脑磷脂、卵磷脂、胆固醇、神经节苷酯等 心 细胞色素 C、辅酶 Q10、CoA、CoI、VD3 等 肺 抑肽酶、纤溶酶原激活剂、肺表面活性剂 肝 RNA、iRNA、SOD、肝抑素、抑肽酶等 脾 DNA、RNA、脾转移因子、脾铁蛋白等 胃肠 胃蛋白酶、胃膜素、内在因子、凝乳酶、肝素、硫酸糖糖 及黏 苷肽（Sulglycotide）、舒血管肽等，另外还有一类胃肠肠 膜 道激素 脑下 促皮质素（ACTH）、催乳素、促甲状腺素、生长激素、 垂体 促性激素、中叶素、神经垂体素、缩宫素、加压素等 胰 “酶库”。Ins、胰高血糖素、胰酶、糜蛋白酶、胰蛋白酶、 胰脱氧核糖核 酶、胰脂酶、胶原酶、弹性蛋白酶、胆碱酯酶、血管舒
脂类药物
特点
1．一般生物学特性：
天然生物药物是生物进化与自然选择的结果、组成、
1
结构常较复杂，分子量一般较大，生物活性受到多
种因素影响；
来源于生物体或其基因表达产物及其修饰物，活
性高，针对性强，具有补充调整、增强、抑制、
2
替换或纠正代谢失调的功能。一般比化学药物更
合理和更有效，毒性较低、安全性较高，副作用
较小。
天然生物药物是新型生物药物的先导物，通过
3
合理药物设计，可以创制疗效更高，作用更专 一，更易为机体接受，副作用与不良反应更小
的新药。
特点
2．特殊生物学特性：
1
种属特异性
2
免疫原性
非预期的多向性活性，一种细胞因子
3
可有多种生物活性，多种细胞因子通
过网络效应可产生同种生物活性。
特点
3．化学特性：
僧袍芋螺
海鞘来源的抗癌肽 Didemnin B
Didemnin B是一种由7个氨基酸和2个 羧酸组成的带有分枝的环缩肽,既能抑制 蛋白质的合成,也能抑制DNA、RNA的 合成,对黑色素瘤B16细胞周期作用的研 究表明,它可杀伤各期细胞,尤以G1至S 期细胞敏感 ，它可快速完全介导HL-60 细胞凋亡。目前Didemin B已能够人工 全合成,该药完成了临床Ⅱ期实验,最有 希望开发成治疗癌症的新药。此外第二 代didemnins-脱氢didemnins B(aplidine)现也已进入临床实验。
海兔来源的抗癌作用肽
海兔体内存在着多种结构独特、 生理功能各异的次生代谢产物, 如萜类、毒素、甾体、大环内 酯及肽类等,其中肽类化合物尤 为引人注目。其中 Dolastatin15和 Dolastatin10已经完成全合成, 并正在美国进行Ⅰ期和Ⅱ期临 床试验,主要用于小细胞肺癌、 卵巢癌、黑色素瘤和前列腺癌 等实体瘤的治疗。
源性，同GLP-1一样具有促进胰岛
素分泌、抑制胰高血糖素分泌及保
护胰岛β细胞等作用。2005年经
FDA批准用于二型糖尿病的治疗。
Exenatide是Exendin-4的人工合
成品。
蝎毒肽
麻省Transmolecular公司 的科学家将放射性I－131 附着于自蝎子毒液中提取的 一种多肽制成药物，研究发 现该药物具有靶向性，对晚 期神经胶质瘤有较好疗效， 患者只需要从外部注射这种 化合物，而无需再进行化疗 或放射治疗。该药物目前仍 处于临床研究阶段。