第三章 氨基酸类药物

水解完全，色氨酸 不被破坏，不腐蚀 设备
一般很少采 用
用于制造蛋白 胨、水解蛋白、 氨基酸生产比 较少用
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酶水解法
用胰酶或胰浆、微生 物蛋白酶等，在适宜 的PH、温度、一定 的时间和酶浓度下水 解蛋白质
反应条件温和；氨 基酸不被破坏；不 发生消旋作用；设 备简单；劳动条件 较好
(一) 水解法—氨基酸分离
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氨基酸在水溶液中受溶液pH的影响而存在着下列平衡：
H+ OH
-
R CH COO NH 2
pH>pI
R CH COO + NH 3
pH=pI
_
H+ OH
-
R CH COOH + NH 3
pH ＜pI
偶极离子--净电荷为零--在电场中不移动，此时溶液的 pH值称为等电点（pI）。 酸性氨基酸 中性氨基酸 pI pI 2.8～3.2 5.0～6.3


二.氨基酸类药物的制造方法

生产概况
目前，氨基酸及其衍生物类药物达一百多 种，氨基酸类药物的应用不断扩大，形成一个 新兴的工业体系，称氨基酸工业。天然氨基酸 的总产量已达百万吨。
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二.氨基酸类药物的制造方法

1.水解法


2.发酵法
3.酶转化法 4.化学合成法
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(一) 水解法


1.基本原理与过程 以毛发、血粉及废蚕丝等蛋白质原料，通过酸、碱或酶 水解成多种氨基酸混合物，经分离纯化获得各种药用氨基 酸的方法，称水解法。
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用

2.治疗消化道疾病的氨基酸及其衍生物 谷氨酸及其盐酸盐，谷氨酰胺，乙酰谷酰胺铝，甘氨 酸及其铝盐，硫酸甘氨酸铁，维生素U及组氨酸盐酸盐等。 甘氨酸及其铝盐以及谷氨酸盐酸盐是通过调节胃液酸 碱度实现治疗.谷氨酸盐酸盐可提供盐酸及促进胃酸分泌, 甘氨酸及其铝盐可中和过多胃酸,保护黏膜,谷氨酸,谷氨酰 胺，乙酰谷酰胺铝,维生素U及组氨酸盐酸盐是通过保护消 化道黏膜或促进黏膜增生而达到防治胃及十二指肠溃疡的 作用
PI 为5.05,在250C水中的溶解度为0.011,在750C 水中溶解度为0.052.溶于无机酸及无机盐,在热碱 液中可被分解
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(一) 水解法

胱氨酸结构
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L-胱氨酸－工艺路线
水解、中和、粗制、精制
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L-胱氨酸－工艺讨论

（1）影响毛发蛋白水解的因素
酸的用量、水解时间、水解温度。


常用的有结晶与重结晶或结晶与溶解度法相
结合. 如丙氨酸在稀乙醇或甲醇中的溶解度较
小,且pI为6.0,故丙氨酸可在ph6.0时,用50%冷
乙醇结晶或重结晶加以精制.
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(一) 水解法

2. 用水解法生产氨基酸的品种及工艺
L-胱氨酸存在于所有蛋白质分子中，尤以毛、 发、蹄甲等角蛋白中含量最多，其分子由两分子 半胱氨酸脱氢氧化而成，含两个氨基、两个羧基 和一个二硫键。

水解法生产氨基酸的主要过程为水解,分离,结晶静制. 分酸水解法、碱水解法和酶水解法。

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(一) 水解法—蛋白质水解
名称 酸水解法 水解பைடு நூலகம்件
用6～10ml/L HCl(或 1.8～2倍工业HCl或 4mol/L ),在110～ 120°C下，水解 12～24h 用6mol/L NaOH或 2mol/L ， 在100°C水解6h
（ 因 α -氨 基 酸 中 氨 基 上 未 共 用 电 子 对 和 氢 + 离 子 结 合 生 成 失 去 了 亲 核 反 应 NH3 ， NHCOCH3 的 能 力 ， 加 入 相 当 于 使 氨 基 游 离 的 碱 可 加 速 反 应 ） RCHCO2H NH NO2 （ 黄 色 产 物 ） （ DNFB的 衍 生 物 ， 用 于 氨 基 酸 分 析 ）

（3）吸附法 利用吸附剂对不同氨基酸吸附力 的差异进行分离的方法。 如颗粒活性炭对酪 氨酸,色氨酸,苯丙氨酸的吸附力大于非芳香族 氨基酸的吸附力,故可以从氨基酸混合液中将 上述的氨基酸分离出来. （4）离子交换法 利用离子交换剂对不同氨基 酸吸附能力的差异进行分离的方法。
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(一) 水解法—氨基酸的精制
癣及病后或产后继发性脱发.
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(二) 发酵法


1.基本原理
工业上，发酵指的是微生物纯种培养过程，实
质上是利用微生物细胞中酶的作用，将培养基中
有机物转化为细胞或其他有机物的过程。

发酵有厌氧发酵和好氧发酵之分，氨基酸发酵
属于好氧的不完全氧化过程。
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(二) 发酵法

氨基酸发酵法有广义和狭义之分。狭义指通 过特定微生物在以碳源和氮源以及其它成分的 培养基中生长，直接产生氨基酸的方法。广义 者除直接发酵法外，尚包括添加前体发酵法及 酶转化技术生产氨基酸。
（2）提高收率，通过控制好水解、中和、过
滤三个环节。
一般收率在3-4%，最高可达8%。
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L-胱氨酸－作用与用途

胱氨酸是最早发现的氨基酸.胱氨酸比半胱氨酸稳
定，它在体内转变为半胱氨酸后参与蛋白质合成
和各种代谢过程。L-胱氨酸具有增强造血功能,升
高白细胞,促经皮肤损伤的修复及抗辐射作用.临床
上用于治疗辐射损伤,重金属中毒,慢性肝炎,牛皮
-
CH3OH HCl RCHCO2H NH2 （羧基的反应） R'NH2
RCH CO2CH3（酯化） NH2 RCH CONHR'（生成酰胺） NH2 RCH CH2OH NH2
LiAlH4
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氨基酸（amino acid, Aa）是蛋白质的基本组成 单位。 蛋白质和氨基酸之间的不断分解与合成，在机体 内形成一个动态平衡，任何一种氨基酸的缺乏及 代谢失调，都会破坏这种平衡，导致机体代谢紊 乱甚至疾病.
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用

4.治疗脑及神经系统疾病的氨基酸及其衍生物
谷氨酸钙盐及镁盐，氢溴酸谷氨酸，色氨酸， 5－羟色氨酸、左旋多巴等。
L-谷氨酸的钙盐及镁盐用于治疗神经衰弱及其 官能症,脑外伤,以及癫痫小发作. -酪氨酸用于治 疗记忆障碍,语言障碍,癫痫等.临床上L-色氨酸用 于治疗神经分裂,改善抑郁症等.左旋多巴用于治疗 震颤麻痹症及控制锰中毒的神经症状.酪氨酸亚硫 酸盐用于治疗脊髓灰质炎等
HCHO
氨 基 酸 能 和 甲 醛 反 应 使 氨 基 RCHCO2H 或 RCHCO2H （ 的 碱 性 消 失 ， 因 而 随 后 就 可 用 N CH2 N(CH2OH)2 碱 来 滴 定 羧 基 的 含 量 ）
RCHCO2H NH2 （ 氨 基 的 反 应 ）
Ac2O 或 RCOCl
RCHCO2H
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(二)、氨基酸的理化性质

2.1 氨基酸物理性质
氨基酸多是无色晶体，熔点一般在200～ 300℃，比相应的羧酸和胺高。
多数的氨基酸难溶于有机溶剂而可溶于水， 溶解度大小与溶液的pH密切相关。
除Gly外，α-氨基酸都有旋光性。一些氨基 酸具有鲜味。
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2.2α-氨基酸的化学性质
1、两性性质和等电点
碱性氨基酸
pI
7.6～10.8
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2．氨基酸氨基的反应
H
+
RCHCO2H
+ NH 3
HNO2
RCHCO2H + H2O OH
+
N2(↑ ) （ 亚 氨 基 ， 胍 基 不 放 出 氮 气 ， 测 定 氮 气 量 即 可 算 出 分 子 中 氨 基 的 含 量 ， 此 法 称van slyke 氨 基 测 定 法 ）

（1）溶解度法 依据不同氨基酸在水中或其他溶
剂中的溶解度差异而进行分离的方法。 如利用酪
氨酸与胱氨酸在热水中的溶解度不同进行分离.

（2）特殊试剂沉淀法 系采用某些有机或无机试 剂与相应氨基酸形成不溶性衍生物的分离方法。 如精氨酸与苯甲醛生成沉淀，盐酸去除苯甲醛即 可得精氨酸.
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(一) 水解法—氨基酸分离
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(二) 发酵法

2. 基本过程

菌种：主要有细菌、酵母菌，包括野生型菌株、营养缺陷
型变异株、原生质体融合形成的杂种、基因工程菌。

发酵方式：液体通风深层培养法，其过程是由菌种试管培 养逐级放大直至数吨或数百吨发酵罐，发酵结束后，除去 菌体，清液用于提取、分离纯化和精制有关氨基酸。
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(二) 发酵法
优点
水解完全彻底，全 部是L－氨基酸，不 引起氨基酸消旋作 用
缺点
色氨酸全被破坏； 丝氨酸部分被破 坏；腐蚀设备； 劳动条件差；产 生大量废酸 氨基酸发生消旋 作用；丝氨酸、 精氨酸、苏氨酸、 胱氨酸等大部分 被破坏 水解不彻底；中 间产物多肽类较 多；一般时间较 长；易污染菌
注
工业生产常 采用
碱水解法
O2N F Sanger试 剂 （ DNFB）
NO2
NO2 （ DNP ）
H2O2 或 KMnO4 , 酶
RCCO2H NH 亚 氨 基 酸
H2O
NH3 + RCCO2H （ 酶 催 化 下 的 蛋 白 质 分 解 代 谢 的 重 要 过 程 ） O
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3．氨基酸羧基的反应
OH
-
RCH CO2 NH2
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用

6.其它氨基酸类药物的临床应用
天冬氨酸：钾镁盐可用于恢复疲劳；治疗低钾症
心脏病、肝病、糖尿病等。 半胱氨酸：能促进毛发的生长，可用于治疗秃发 症；甲酯盐酸盐可用于治疗支气管炎等； 组氨酸：可扩张血管，降低血压，用于心绞痛， 心功能不全等疾病的治疗。
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微生物利用碳源、氮源及盐类几乎可合成所有
氨基酸，目前绝大部分氨基酸皆可通过发酵法
生产。产品都是L-型氨基酸。

缺点：产物浓度低、设备投资大、工艺管理要
求严格、生产周期长、成本高
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3.发酵法生产的氨基酸品种及工艺

L-赖氨酸存在于所有 蛋白质中，为人体必需 氨基酸之一，化学名称 为2、6-二氨基己酸,易 溶于水,几乎不溶于乙醇 和乙醚,pI为10.56。分 子式为 C6 H14 N2O2
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用


5.用于肿瘤治疗的氨基酸及其衍生物
偶氮丝氨酸，氯苯丙氨酸，磷天冬氨酸及重氮
氧代正亮氨酸等。

偶氮丝氨酸用于治疗急性白血病及霍奇金病.氯
苯丙氨酸用于治疗肿瘤综合症,减轻症状.磷天冬氨 酸用于治疗B16黑色素瘤及Lewis肺癌.重氮氧代正 亮氨酸用于治疗急性白血病.
* R CH COOH NH2
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α-氨基酸的构型
除Gly外，分子中α-碳均为手性碳原子，有旋光异构体。 构型习惯上采用 D/L法标记。不论含几个手性碳原子，以 α-碳的构型为准。
COOH H NH2 R
D-α-氨基酸
COOH H2N H R
L-α-氨基酸
COOH H 2N H CH 3
L-α-丙氨酸
氨基酸类药物
1
氨基酸类药物

一. 氨基酸类药物概述及分类


二.氨基酸类药物的制造方法
三.氨基酸输液
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一. 氨基酸类药物概述及分类


羧酸分子中一个或一 个以上氢原子被氨基 取代后生成的化合物 称为氨基酸。 在自然界中组成生物 体各种蛋白质的氨基 酸有20余种，除Pro其 分子结构的共同特点 是都有一个α-氨基， 故统称为α-氨基酸。
2、与亚硝酸反应 3、与甲醛反应 4、氧化脱氨反应 5、脱羧反应
6、配位反应
7、与茚三酮反应
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1、两性性质和等电点
氨基酸分子中含有 氨基和 羧基，可与酸反应生成 铵盐，又可与碱反应生成羧酸盐，因此氨基酸具有酸、 碱两性性质。
R CH COOH NH2
R CH COONH3+
偶极离子
分子内的氨基和羧基能相互作用形成内盐。内 盐同时带有正电荷和负电荷，为偶极离子。 氨基酸在结晶状态是以偶极离子形式存在的。


氨基酸及其衍生物是治疗蛋白质代谢紊乱、蛋白 质缺损所引起的一系列疾病的重要生化药物。也 是具有高度营养价值的蛋白质补充剂。
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用
1、氨基酸的营养价值及其与疾病治疗的关系
必需氨基酸—人和哺乳动物自身不能合成，需
要由食物供应，称为必需氨基酸。

氨基酸输液
必需氨基酸：苏氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮 氨酸、赖氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸 半必需氨基酸：精氨酸、组氨酸是幼儿所必需 的。
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(三) 氨基酸及其衍生物在医药中应用

3.治疗肝病的氨基酸及其衍生物 精氨酸盐酸盐，磷葡精氨酸，鸟天氨酸，谷氨酸钠，蛋 氨酸，乙酰蛋氨酸，瓜氨酸，赖氨酸盐酸盐，及天冬氨酸 等。


Asp用以降低血氨
异亮氨酸、亮氨酸等纠正血浆氨基酸失衡 Met、胱氨酸用于治疗脂肪肝 精氨酸对治疗高氨血症、肝机能障碍等疾病颇有效果
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天然蛋白质水解得到的α-氨基酸几乎都是L构型。
(一) 分类
α-氨基酸根据R基分为 根据氨基、羧基的数目分为 中性氨基酸 碱性氨基酸 酸性氨基酸
脂肪族氨基酸
芳香族氨基酸
杂环氨基酸
氨基数 = 羧基数 氨基数 > 羧基数 氨基数 < 羧基数 赖、组、精 谷、天冬(氨酸)
多按其来源或性质而命名
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二 十 种 氨 基 酸 的 化 学 结 构