干扰素治疗有关问题

腹泻
ALT升高的处理
首先仔细排除以下原因：
其他慢性肝病，如脂肪肝和酒精性肝病等 合并其它病毒性肝炎(甲肝、戊肝等) 感染其它非肝炎病毒(CMV等) 同时服用有肝脏损害的药物
ALT升高的提示：免疫清除病毒，可能出现HBeAg血清转换
，最终疗效更好，是调动免疫的结果
ALT升高超过10×ULN，应密切观察，如果有超强反应出现
干扰素治疗导致的消化系统反应及处理
食欲不振 味觉异常 恶心和呕吐 腹泻等 剂量越大胃肠道症状出现越强，但一般无需治疗 不良反应 厌食 处理 少吃多餐；在清晨即食欲最好的时候多吃
恶心/呕吐
如果清晨感到恶心，食用饼干或面包；考虑 使用止吐药
避免刺激，如烹饪的气味或油腻食物，以免 诱发恶心 补充水分，对症处理
派罗欣 一般疗程1年 ，具体剂量和疗程可根据患者
丙型肝炎的治疗目标
主要目标 = “治愈”
次要目标 = 延缓 / 预防
• 减少肝脏纤维化的进展1 • 减少延缓肝硬化的发生2
无病毒1 阻止疾病进展
（坏死 / 纤维化）
• 防止失代偿的发生
• 防止肝细胞癌的发生2
无症状
• 改善患者生存质量
TSH异常而TAb+/-
进一步明确甲状腺 功能异常的种类 处理见后
Jamie C. Mandac,et al. The Clinical and Physiological Spectrum of Interferon-Alpha Induced Thyroiditis: Toward a New Classification. HEPATOLOGY 2006;43:661-672.
2. Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8. 3. SOZA et al. Hepatology, 2002; 36(5): 1273-9.



内
容
一般不良反应的处理
血液学不良反应的处理
甲状腺不良反应的处理
Interference. I. The interferon’ Proc Roy Soc, 1957;147:258-267
40年前
1966-1971年美国学者Robert
M. Friedman发表了一系列论文 ，阐述干扰素的抗病毒机制
Robert M. Friedman
干扰素（Interferon）
澡，以保持皮肤湿度；使用润肤液
必要时请皮肤科专家会诊
干扰素治疗导致的皮肤反应－脱发的处理
脱发为用药晚期的主要副作用。发生时间与剂
量有关，如剂量小发生在药后3个月左右。剂 量大发生在1.5个月左右，通常经过1～3个月可 恢复，即使在继续应用过程中也伴有毛发再生
脱发属一过性，不需积极处理
干扰素治疗导致的神经系统异常
治疗中并发感染 治疗中无并发感染
中性粒细胞计数 基线：3800±1700 /mm3 ； 低点：1900±1100 /mm3
×103/µl
） 1.00
0
2
4
6
8
12
16 20 24
28 32 36 40
44 48
治疗周数
Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.
1. Worman HJ. Hepatitis C: current treatment. 2. Peters MG et al. Medscape HIV/AIDS eJournal. 2002;8(1). 3. Nishiguchi S et al. Lancet. 1995;346:1051-1055.
对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。
血液学不良反应处理小结

国内外的研究证实：治疗中中性粒细胞的减少仅是一过 性的，疗程结束后仍可恢复到正常水平，IFN并未真正导 致骨髓抑制。 循证医学资料显示：IFN治疗过程中中性粒细胞的减少， 并未导致治疗期间发感染发生率增加1,2 在中性粒细胞减少的患者中，通常为轻度减少，无需减 少IFN剂量，绝大多数患者经对症处理后，都能坚持全量 治疗1,2 即使出现不良反应，也应在严密监测下减量继续治疗， 避免轻易停药 1. Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.
是细胞受病毒感染后释放出来的免疫物质，
在同种细胞上具有广谱抗病毒活性的蛋白。
α-IFN 是病毒诱导白细胞产生
Β-IFN 是病毒诱导纤维母细胞产生
γ-IFN 是病毒诱导T淋巴细胞产生
干扰素抗病毒治疗的机制
调节机体的免疫监视、防御和稳定功能，使NK、
Tc细胞的细胞毒杀伤作用增强
使吞噬细胞的活性增强
停药后4周左右恢复至正常水平

当发生感染时，白细胞降低者仍会通过自身免疫 调节使白细胞上升，产生足够的应答反应
Jorge R et al. J Clin Oncol, 1986, 4(2): 234-43.
干扰素导致外周白细胞减少的可能机制

IFN对血液系统的不良反应绝大多数是一过性的 骨髓抑制，是可逆性的
• 抑郁 • 躁狂 • 焦虑
• 非特异症状
干扰素仅在一些易感人群中表现出促抑郁的特性
治疗期间发生抑郁的患者 治疗期间未发生抑郁的患者
Lotrich FE, et al. Journal of Psychosomatic Research. 2007; 63: 131 –135.
预防和处理抑郁发生的建议
对干扰素血液学不良反应处理的《专家建议》
治疗后患者外周血白细胞总数 ≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数 ≤ 0.75×109/L、或血小板计数 ≤ 50×109/L，应下调聚乙二醇干 扰素剂量至 135μg 继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监 测。
如 外 周 血 白 细 胞 总 数 ≤ 1.0×109/L 、 或 中 性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.5×109/L 、或血小板计数 ≤ 2.5×109/L ，应当暂停使用，待 以上指标回升后再从小剂量开始治疗。
黄疸和全身疲乏，可以减量或停药，同时加用保肝药物治疗
干扰素治疗导致的皮肤反应－皮肤病变的 处理
可出现皮肤瘙痒，躯干和四肢暂时性斑丘疹、弥漫
性红斑、荨麻疹，注射局部皮肤改变等，还可以诱 发或加重银屑病 。皮肤病变与自身免疫有关、但应 与病毒性肝炎引起的皮肤病变加以区别。
对此，应经常改变干扰素注射位置；避免长时间洗
炎的慢性化率，因此，如检测到HCV RNA阳性， 即应开始抗病毒治疗。
《中国丙肝防治指南》
关于丙肝干扰素治疗疗程 （中国丙型肝炎防治指南）
急性丙肝: 疗程24周
慢性丙肝:
1、基因1型及或HCVRNA ≥2×106拷贝/ml者
IFN及 PegIFN：疗程均为48周。
2、非1型及或HCVRNAຫໍສະໝຸດ Baidu<2×106拷贝/ml者
陆重琳, 等. 南京铁道医学院学报. 2000; 19(3): 201-202
内
容
一般不良反应的处理
血液学不良反应的处理
甲状腺不良反应的处理
干扰素治疗导致白细胞降低的过程

IFN暴露几小时之后就开始出现白细胞下降


治疗后1-2周下降至基线值的40%-60%
4-6周之后逐渐稳定


停药后≥3天白细胞开始升高
中性粒细胞减少患者中发生感染比例 与中性粒细胞未减少患者相似
N=192
1.0 0.8 未 感 染 0.6 的 人 0.4 数 比 例 0.2
OR=1.2; 95% CI,0.62.4 P=0.7
中性粒细胞≥1000/mm3, 中性粒细胞＜1000/mm3,
0.0
0 12 24 36 48
治疗周数
Cooper et al. Clinical Infectious Diseases, 2006; 42:1674-8.
应详细询问病史，对有精神病及家族史患者不宜用干扰素
应对患者尤其是女性患者作全程心理疏导．预测其心理承受
能力，调整心理状态，及早发现隐患
严密观察精神神经症状，对失眠、烦躁逐渐加重或持续2周
以上无缓解者，可减少给药频度，总用药量不变。一旦出现 严重的焦虑、抑郁或自杀倾向，立即停止治疗，转入精神专 科对症治疗
治疗
观察，ALT升高或肝组 织学检查有中重度 炎症者可考虑治疗 .
治疗
关于慢性乙肝干扰素疗程
中国指南:
普通干扰素（凯因益生）一般疗程为6个月 ，如有
应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长，可根 据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如 治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药 物。 的应答及耐受性等因素进行调整。
诱导外周血液中单核细胞的2’，5’-寡腺甘酸合成酶
的活性
增加和诱导细胞表面主要组织相容复合物抗原的表
达
慢性乙肝抗病毒治疗适应症 (2010年 中国慢性乙型肝炎防治指南)
慢性乙型肝炎 HBeAg+ HBeAg－
ALT≥2×ULN HBV DNA≥1×105 拷贝/ml
ALT＜2×ULN
ALT≥2×ULN HBV DNA≥1×104 拷贝/ml
少而出现严重细菌感染，或者增加细菌感染率。

虽然血小板减少症有可能会增加自发性出血的频率，但是
派罗欣治疗很少出现严重的血小板减少症。
Doμglas T. Dieterich, Jerry L. Spivak.CID 2003:37-533
干扰素治疗期间中性粒细胞减少与并发感染无关
N=192
4.00 中 性 粒 3.00 细 胞 （ 2.00
干扰素临床应用中 的有关问题
兖矿总医院感染疾病科 张蓉
干扰素治疗的有关问题
•干扰素是什么
•干扰素的治疗目的 •干扰素治疗疗程 •干扰素的不良反应及处理
50年前
1957年，Alick Isaacs和Jean
Lindenmann发现干扰素
Issacs and Lindenmann ‘Virus
发热 寒颤 心率加快 全身不适 肌痛 头痛 疲乏等症状
其中以发热最为常见，体温多在38~40º C，多发生于用药后 4～8小时内，持续4～12小时
大多数病人可以耐受流感样症状，随着IFN的继续
使用，发热及伴随症状逐渐减轻，多在7～10天内 消失多数无需特殊处理，对有些病人可在睡前注射 ，注射前半小时-1小时服用对乙酰氨基酚或布洛芬
丙型肝炎的治疗指征
只有确证为血清HCV RNA阳性的丙型肝炎患者才
需要抗病毒治疗。
最近研究显示，对于ALT正常或轻度升高患者，只
要HCV RNA阳性也应治疗。
（慢性丙型肝炎患者中，约30%ALT水平正常，约 40%ALT水平低于2倍正常值上限）。
急性丙型肝炎：IFNα治疗能显著降低急性丙型肝
IFN:疗程24-48周。
PegIFN：疗程24周
干扰素治疗期间的 不良反应及处理
内
一般不良反应的处理
• 流感样症状 • 消化系统反应 • 皮肤反应
容
• 神经系统异常
血液学不良反应的处理
甲状腺不良反应的处理
流感样症状的表现及处理
lFN最常见的不良反应。首次用IFN 治疗时，患者可产生
干扰素治疗前、中、后的甲状腺功能筛查
病毒性肝炎患者尤其是高危人群，干扰素治疗前 检测TSH和甲状腺自身抗体(TAb)
TSH正常且TAb阴性
每三个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH和TRAb 如出现异常，处理见后
TSH正常而TAb阳性
每两个月随访一次TSH 直至干扰素治疗结束 干扰素治疗结束时检测 TSH和TRAb 如出现异常，处理见后

IFN治疗过程中产生的上述影响，可能是由于：

IFN改变了外周血细胞的分布；
IFN改变了血液系统相关细胞因子的水平；
病毒对骨髓的影响(肝外病变)； 患者治疗前已存在造血功能障碍
血液学不良反应的预后

虽然中性粒细胞显著减少 ( 中性粒细胞绝对计数 [ANC] < 500 细胞 /mm3) 有可能会导致机会性感染增加，但是研究 发现接受干扰素治疗的患者很少会因为中性粒细胞计数减
甲状腺功能减退症的处理
甲状腺功能减退症患者
检测甲状腺自身抗体
阴性 甲状腺素短期治疗
阳性 甲状腺素长期治疗 继续干扰素治疗
继续干扰素治疗
Sato K, et al. Reversible, extremely severe hypothyroidism in a patient with chronic hepatitis C treated with interferon-alpha. Thyroid. 1996 Jun;6(3):249-52. CARLO CARELLA, et al. Long-Term Outcome of Interferon-a-Induced Thyroid Autoimmunity and Prognostic Influence of Thyroid Autoantibody Pattern at the End of Treatment. J Clin Endocrinol Metab 86: 1925–1929, 2001.