第3章补体系统

（一）MBL与FCN
• LP识别的配体是MBL或纤维胶原素 (ficonlin，FCN) 1、MBL：属胶原凝集素（ collectin ）家族成员，
胶原凝集素是一类含胶原样结构域（collagen-like doman)和凝集素结构域(lectin doman)的分子，取两 词之首缩写为collectin。
激 活 物 ：病原体表面的糖基与MBL结合，包括带有甘露糖
（Man）、岩藻糖（Fuc）等的病原微生物
参与成分：MBL或纤维胶原素（FCN）、MASP、C2-C9 MBL ： 甘露糖结合凝集素，
MASP ：
MBL相关丝氨酸蛋白酶，
激 活 程 ： 起始顺序从C2，后续同经典激活途径
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• MBL或FCN具有直接识别病原体表面的糖 基，通过活化MBL相关丝氨酸蛋白酶 （ MASP）激活C2，后续同经典激活途径的 级连反应。
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（二）MASP
MASP1 ---接近C1r，可酶解C2 MASP MASP2---与C1s高度同源，可高效酶解C4、C2 MASP3
• MASP与C1r、C1s，同属丝氨酸蛋白酶（SP） ，故 发挥的作用类似C1r、C1s。
MASP
C3,C5-C9,B因子,D因 子,P因子等 C3bBb C3bBb3b 参与非特异性免疫， 在感染早期即发挥作 用
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同左 同左 同右
免疫学功 参与特异性体液 能 免疫的效应阶段
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附：补 体 受 体
补体受体(complement receptor, CR )
概念：分布在细胞膜上的能与补体活性分子相 结合的表面糖蛋白。 补体系统激活后，可产生的一系列活性片段， 它们通过与表达于不同细胞表面的特异性受体结合， 从而发挥重要的生物学效应。
主要由肝细胞和巨噬细胞产生 补体大多是 球蛋白，少数是 及 球蛋白 正常生理情况下，以非活化形式存在。 对热不稳定，56℃、30 min可灭活
各成分中，C3含量最高
多种理化因素如射线、机械振荡、酒精、胆汁和某些添加剂 等均可破坏补体。
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第二节 补体系统的激活
潍坊医学院免疫教研室 5、三条补体激活途径的特点及比较 9
补体激活的两个阶段
前端反应：从级联反应启动到C5转化酶形成 末端通路：从C5活化到攻膜复合体（membrane attack complex,MAC)形成直至介导溶细胞效应。
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一、补体激活的经典途径
• 免疫复合物（Immune complex,IC)依次激 活C1q、C1r、C1s、C4、C2、C3，形成 C3与C5转化酶。这一激活过程称为经典 途径。
C1=C1qr2s2
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(一)激活物与激活条件
激活物：抗原-抗体复合物为主 激活条件：只有IgG/IgM 与Ag结合后
IgG分子结合抗原前后的构象变化 结合抗原之前 结合抗原之后 Ag
潍坊医学院免疫教研室 IgM CH3区，IgG CH2区
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未与抗原结合的 IgM示意图
与抗原结合后的 IgM示意图
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1、识别阶段
IgG/IgM 与Ag结合后 暴露补体结合点 C1q与补体结合点结合 使C1r、C1s构象改变 而活化 形成活性C1酯酶（C1）
C1 C1r C1s C1S C1r C1s C1 C1S
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2. 激活过程
识别阶段：C1酯酶形成 IC
存在于体液中非活化形式补体成分，在激活物作用下，发 生复杂的酶促级联反应，表现出生物学活性，称为补体激活。
1、经典途径（classical pathway，CP） 2、凝集素途径（ lectin pathway，LP） 如MBL途径（mannan-binding lectin pathway） 3、旁路途径（alternative pathway，AP） 4、共同的末端通路（膜攻击阶段）
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（二）固有成分及激活顺序
C1是经典途径活化的始动分子
C1是由C1q ，C1r，C1s 组成的多聚 体复合物。 C1q为6聚体，其每一亚单位的头部 是C1q 与Ig结合的部位。 在钙镁离子参与下，一分子C1q 与2分子C1r和2分子C1s形成复合 物。
C1q
C1r, C1s
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补体系统的命名
1.补体的裂解产物：Cn→Cna + Cnb a 即away，小片段，游离片段 b 即bind，大片段，非游离片段 注意：C2正好相反。 2.补体活化形式：如 C1、C4b2a。 3. 补体的灭活形式：iC3b、iC4b。
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二、补体系统的理化性质
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四、共同的末端通路（膜攻击阶段）
• MAC（membrane attact complex）的形成与效应机制 ⑴经典途径 C1- C4- C2 -C3 ⑵旁路途径 B- D-C3 ⑶ MBL途径 MBL-SP-C4-C2-C3
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IL-1、 TNF-α
Acute Phase Proteins
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2、纤维胶原素 (ficonlin，FCN)
• FCN为一类含纤维蛋白样区（fibrinogen-like
doman, FGD)和胶原样区（collagen-like region,CLR)，取两者词头缩写为ficonlin。
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补体激活过程中的调控蛋白
名
C1 INH C4bp CR1 I 因子 H 因子 MCP DAF HRF(C8bp) CD59
称
作
用
与活化的 C1r 和 C1s 结合，并使其与 C1q 解离 与 C4b 结合，辅助 I 因子水解 C4b 与 C4b 结合，也可与 C3b 结合，I 因子的辅因子 丝氨酸蛋白酶，裂解 C3b 和 C4b； 与 C3b 结合，I 因子的辅因子 膜蛋白，可促进 I 因子对 C3b 和 C4b 的灭活 膜蛋白，使 C3bBb 以及 C4b2b 解离 干扰 C9 与 C8 的结合 阻碍 C7、C8 与 C5b~6 结合，从而抑制 MAC 的形成
共同末端通路
C5-6-7-8-9
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膜攻击复合物
membrane attack complex，MAC
C5
C4b2a3b
C5a + C5b C3bBb3b C6、C7、C8、C9
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C5b6789(MAC)
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末端通路——MAC插入胞膜
第三章 补体
(Complement )
免疫学教研室 冯永堂
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主要内容
•补体系统概述 •补体的激活 •补体活化的调控 •补体的生物学功能与意义 •补体系统与疾病
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第一节 概
述
补体发现和概念的提出：
Pfeiffer及 Bordet首先发现羊新 鲜抗霍乱菌血清的溶菌现象
按生物学功能可分为三类：
1.补体的固有成分 (1)参与经典激活途径的成分：C1、C4、C2 (2)甘露聚糖结合凝集素激活途径：MBL；MASP (3)参与旁路激活途径的成分：B因子、D因子 (4)共同：C3、C5-C9
2.补体调节蛋白：C1抑制物、I因子、H因子、 C4结合蛋白等
3.补体受体： CR1-5、C3aR、C2aR、C4aR
MAC的
C6
结构
C7 CC C C C9 9 9 9C 9C C C9 9 9 9
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b
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五、三条激活途径的比较
三条激活途径的主要不同点
比较项目 经典激活途径 MBL激活途径 替代激活途径 抗原抗体 微生物表面的 细菌脂多糖,凝聚的 激活物质 (IgM,IgG1-3)复 糖结构 IgG4、IgA等 合物 参与的补 体成分 C3转化酶 C5转化酶 C1-C9 C4b2a C4b2a3b C2-C9,MBL
包括CR1CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等
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补 体 受 体
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C3a/C4a受体和C5a受体（CD88）
分布：
肥大细胞、嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、 Mo/M、内 皮细胞、平滑肌细胞、淋巴细胞
配体： C3a/C4a和C5a 主要生物学功能： 介导补体激活的炎症效应
C5b~9 MAC
+ FCN
C6 C7 C8 C9
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C4b2a
C2a C2b C4b2a3b
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三、旁路途径(alternative pathway)
不需要C1、C2、C4参与，激活物直接 激活C3，然后C5至C9依次活化的途径。 激活物：细菌内毒素、脂多糖，酵 母多糖等。 参与成分：C3、C5—C9，B因子，D 因子，P因子。
抑制C3转化酶及 C5转化酶形成
(经典途径负调节)
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C1抑制物（C1INH）结合活化的C1rC1s，使其 失去正常酶解底物C4 和 C2的功能
C1INH
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I因子的抑制作用 裂解C3b为iC3b和C3f, 继而裂解iC3b为C3c和 C3dg，也可裂解C4b为C4c和C4d
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MBL的产生
在感染早期，肝细胞可应急产生MBL，结构与 C1q高度同源，功能类似C1q。 • 病原微生物感染M和中性粒细胞产生IL-1、IL-6、 TNF-α 急性期反应（acute phase response）肝脏 产生MBL和CRP等急性期蛋白
MBL
C1q
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二、针对C3旁路途径C3bBb的调节
1、CR1 和DAF可竟争性抑制B因子与C3b的结合 也可促进Bb从C3bBb中解离， 2、 MCP /H因子与I因子对C3b的灭活 抑制C3转化酶 （旁路途径）
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第三节 补体活化的调控
补体系统的激活必需在适度调节的情况下 进行，才能发挥正常的生理学作用。补体激活 失控，则大量补体无益消耗，导致机体感染能 力下降，而且会使机体发生剧烈炎症反应或造 成自身组织细胞的损伤。
补体活化过程中的某些中间产物（C4b2b和C3bBb) 多极不稳定，极易衰变而中断补体的级联反应。
IgM、IgG
C1qr2s2
C1q
C1r
C1s
活化阶段：C3转化酶和C5转化酶形成
C4 C1s C2
C4a + C4b
(C3 转化酶)
(C5转化酶)
C4b2a
C2b + C2a C3
C4b2a3b
C3b + C3a
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二、凝集素途径（ LP）--- MBL途径
细菌凝集
细菌裂解
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在1898年Ehrlich潍坊医学院免疫教研室 首先提出补体的概念
补体（Complement，C ） 存在于正常人或动物的血清、组织液 中的一组经活化后具有酶活性，可介导免
疫和炎症的蛋白质，包括30多种可溶性蛋
白和膜结合蛋白，故称为补体系统。
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一、补体系统的组成
Jules Bodet (1870-1961) 1919获诺贝尔奖
Ehrlich 首先提出补体的概念
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新鲜羊抗霍 乱菌血清
加热 56°C 30 min
Pfeiffer及 Bordet 等（1894）发现
霍乱弧菌
细菌裂解 结论：新鲜羊抗菌血清中含两种成分 （1）有辅助溶解细菌 但对热敏感的成分， 称 “补充”成分。 （2）有可使细菌凝 集而对热不敏感的 成分（抗体）
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The MBL Pathways
MBL pathway
C4a，C2b
C4+C2
C4b2a C4b2a3b （C3 convertase） （C5 convertase ） C5
C5a
MBL Serine C3 C3b + Protease MASP2 C3a manose
C5b
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一、针对C3转化酶C4b2a的调节
C1NH: 结合活化的C1r/C1s和 MASP活性，使其失去酶解C4 和 C2能力 2．CR1（CD35）：配体是C4b、 C3b 抑制C4b与C2结合 3． I 因子：水解C4b、降解C3b 4． C4bp ：抑制C4b与C2结合 5、膜辅助蛋白（MCP--CD46) ： 5．DAF（CD55)：竟争与C4b的结合 1.