医学免疫学课件 第四章 补体系统

合才能活化； ✓ 每个C1q分子必须同时与2个以上Ig的Fc段结
合才能被激活； ✓ 游离或可溶性抗体不能经过经典途径激活补体。
IgM CH3区，IgG CH2区
IgG 分 子 结 合 抗 原 前 后 的 构 象 变 化
结合抗原之前
结合抗原之后
Fc段
C
C1q 结合
位点被屏
C
障
暴露的C1q 结合位点
Classical Pathway Generation of C3-convertase
第四章 补体
主要内容
✓ 第一节 补体系统概述 ✓ 第二节 补体系统的激活与调控 ✓ 第三节 补体的生物学功能及意义
History
补体的发现：
1894年，Bordet发现绵 羊抗霍乱血清能够溶解 霍乱弧菌；
56℃加热30min可阻止 其活性；
加入新鲜血清可恢复其 活性。
Jules Bordet （1870-1961）
（一）机体抗感染防御的重要机制
旁路途径出现最早； 凝集素途径对经典途径和旁路途径有交叉
促进作用； 经典途径出现最晚，联系非特异的补体和
特异的适应性免疫，成为体液免疫的一种 重要效应机制。
书P50
（二）参与适应性免疫应答
促进抗原提呈； 免疫细胞增殖活化，C3d+Ag，B细胞
共受体复合物； 免疫效应，抗体，经典途径活化。
C5 转化酶 裂 解C5 产 生 C5a和 C5b。 其中， C5b可 与 C6 稳定结合为 C5b6，然后与C7自发结合为C5b67，暴露膜结合位点，与附近的细 胞膜结合，细胞膜表面的C5b67可与C8结合形成C5b678复合物。该 复和物诱发C9在细胞膜表面共聚，形成膜表面的通道结构C5b6789n 复合物，即膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）
✓ 不依赖于抗体的形成，由异物颗粒直接激 活，在早期抗感染免疫中具有重要意义。
C3bBb3b
（前端反应）
旁路途径的激活与调节特点
✓ 旁路途径可识别自己与非己： 沉积在自身细胞表面的C3b可被调节蛋白 迅速灭活，中止级联反应；而与缺乏调节 蛋白的微生物表面结合，则可与B因子形成 C3转化酶。
✓ 旁路途径是补体系统重要的放大机制： 稳定的C3转化酶可催化产生更多的C3b分 子，后者再参与旁路途径，形成更多C3转 化酶。
✓ 补体（complement，C）：是一组存在于 人和动物体液中及细胞表面、经活化后具有 生物活性、可介导免疫和炎症反应的蛋白质。 包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故又 称补体系统。
✓ 补体系统是具有精密调控机制的蛋白质反应 系统。其活化过程表现为一系列丝氨酸蛋白酶 的 级联酶促反应。
一、补体系统的组成
Ehrlich 在同时独立发现了类似现象，并将 其命名为补体（Complement）。
✓ Complement ---
the activity of blood serum that completes the action of antibody.
Paul Ehrlich
（1854-1915）
第一节 概述
（三）参与炎症性疾病发生发展
C3a，C5a炎症介质，引起炎症性疾病
书P50
（四）补体系统与凝血、纤溶和激肽系统 的相互作用
共同激活物，共同抑制物，交互激活，相 似的生物学活性；
蛋白酶解级联反应； 活性成分相互影响。
MAC的电镜结果
补体诱导的RBC膜的破裂
（二）调理作用
✓ C3b、C4b和iC3b等调理素结合于细菌或其他颗粒 物 质表面，可通过与吞噬细胞表面CR1、CR3或CR4 结 合而促进吞噬作用，此为补体的调理作用。这种 调理 吞噬作用可能是机体抵抗全身性细菌和真菌感染的主 要机制之一。
补体C3b和抗体IgG同时发挥调理作用→ 促进吞噬、杀伤。
I因子
具有丝氨酸蛋白酶活性 裂解C4b、C3b
衰变加速因子（DAF）
1 抑制C4b2a形成； 2 干扰C3bBb形成(B与C3b结合↓；C3bBb解离↑)
H因子
与B或Bb竞争结合C3b 促使C3b被I因子酶解失活
S蛋白
阻碍C5b67复合物与 细胞膜的结合。
同源限制因子（HRF）
即C8结合蛋白(C8bp)。 干扰C9与C8结合抑制 MAC形成。
第三节 补体的生物学作用及意义
补体的生物学作用：
✓ 细胞毒作用 ✓ 调理作用 ✓ 炎症介质作用 ✓ 清除免疫复合物
（一）细胞毒作用
✓ 补体激活产生MAC，形成穿膜的亲水性通道，破坏 局部磷脂双层，最终导致细胞崩解。
✓ MAC的生物学效应是：溶解红细胞、血小板和有核 细胞；参与宿主抗细菌（革兰阴性菌）和抗病毒（如 HIV）防御机制。
✓ 补体调节蛋白的调节：平衡状态，防止对自 身组织造成损害，有效杀灭外来微生物。
✓ 补体激活的放大：旁路途径
补体调节蛋白作用的关键环节
C1抑制物（C1 inhibitor，C1INH)
与活化的C1q、C1r结合成稳定的
复合物灭活C1r、C1s
C4结合蛋白（C4bp）
竞争性抑制C4b与C2结 合 →阻止C3转化酶形成 。
化学物质均能破坏补体。 ✓ 加热56℃ 30min失去活性---补体的灭活。
第二节 补体系统的激活与调控
旁路途径
经典途径 凝集素途径
前端反应
末端通路
一、经典激活途径 （classical pathway）
✓ 由C1q与激活物结合后，依次活化C1r、C1s、C4、 C2、C3，形成C3转化酶（C4b2a）和C5转化酶 （C4b2a3b），继而激活C5~C9的级联酶促反应 过程。
（四）清除免疫复合物
✓ 可溶性抗原-抗体复合物活化补 体后，产生的C3b可共价结合 至复合物上，通过C3b与CR1 阳性红细胞、血小板黏附，将 免疫复合物转移至肝、脾脏内， 被巨噬细胞清除，此为免疫黏 附（immune adherent）， 是机体清除循环免疫复合物的 重要机制。
书P50
补体的生物学意义
Classical Pathway Generation of C3-convertase
C4b2a is C3 convertase C4b
Classical Pathway Generation of C5-convertase
C4b2a3b is C5 convertase
C3b
C4b
Classical Pathway Generation of MAC
（三）炎症介质作用
✓ 许多补体活性片段如C3a、C4a和C5a等被称为过敏 毒素，它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的相应 受体C3aR、C4aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒， 释放组胺和其他血管介质，介导局部炎症反应。
✓ C5a对中性粒细胞有很强的趋化活性，可促使细胞向 炎症部位聚集，加强对病原体的吞噬和消除。
三、凝集素途径 （lectin pathway）
✓ 指甘露糖结合凝集素（MBL）或纤维胶原素 （FCN）直接识别病原体表面糖结构，依次 活化MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）、 C4、C2、C3，形成C3转化酶与C5转化酶， 从而激活补体级联酶促反应的途径。
✓ 识别分子：MBL或FCN
✓ 激活物：病原体表面糖结构
识别分子：C1q
识别IgM和 IgG 的 补 体 结合位 点
头部：球蛋白区
与2个C1s和 颈部：胶原样区 2个C1r结合 为C1巨分子
一个C1q分子同时与两个以上抗体的Fc结合，造成其构象 改变，继而使C1r和C1s活化，启动补体激活的经典途径。
激活物及激活条件：
✓ 主要激活物质——免疫复合物（IC）； ✓ C1q仅与IgM的CH3区或IgG1~3的CH2区结
（MBL）、纤维胶原素（FCN）。
✓ 调节蛋白：功能---如C1抑制物，C4结合蛋白等。 ✓ 裂解片段：符号后加小写英文字母---C3a、C3b。 ✓ 有酶活性：后缀上加一横线---C4b2a。 ✓ 失去活性的片段：符号前加i---iC3b。
三、补体成分的理化性质
✓ 肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要细胞。 ✓ 血清中各成分含量不等，C3含量最多。 ✓ 性质极不稳定---温度、紫外线、机械振荡、
✓ CR1-CR5、C3aR、C4aR、C5aR、C1qR等。
二、补体系统的命名
✓ 固有成分：
经典途径：按发现顺序，依次在C后加阿拉伯数字 ---C1-C9，C1由C1q、C1r、C1s三个亚单位组成；
旁路途经：英文大写字母---B因子、D因子等； 凝集素途径：生物学特征---如甘露糖结合凝集素
✓ 根据补体系统各成分的生物学功能，可将其 分为补体固有成分、补体调节蛋白和补体受 体（CR）。
✓ 补体的固有成分：存在于体液中参与补体激 活过程的补体成分。
✓ 经典途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2； ✓ 旁路途径：B因子、D因子和P因子； ✓ 凝集素途径：MBL 、FCN和MASP； ✓ 三条途径的共同成分：C3、C5-C9。
二、旁路途径 （alternative pathway）
✓ 指由微生物或异物颗粒提供接触表面，不经 C1、C4、C2活化，而直接由C3、B因子、 D因子、P因子、C5~9参与的补体激活过程。
C3
✓ 激活物及激活条件：
✓ 细菌、酵母多糖、葡聚糖、凝集的IgA和 IgG4等为补体激活提供接触表面和保护 性环境的成分。
识别分子：MBL或FCN
尾部：胶原样区
结合2个MASP1和2
头部：球蛋白区
识别病原体表面糖结构
当MBL或FCN结合病原体糖结构后，会发生构象改变，从 而激活MASP，启动凝集素途径。
补体激活的凝集Leabharlann 途径书P46三条补体激活途径的比较
四、补体活化的调节