阿尔茨海默病的研究

Tau蛋白异常糖基化
特异糖基转移酶催化糖基连接于Tau蛋白，该糖基可被特 异糖苷酶水解除去；另外，Tau蛋白分子富含的赖氨酸被 细胞内糖分子不可逆非酶促修饰，产生不溶性抗酶解的交 连体分子（AGFs）。Tau蛋白的两种修饰相互影响。 Tau蛋白的异常磷酸化修饰与PHF／NFT的形成和维持其稳 定性有关；而糖基化修饰作用是维持PHF／NFT的周期性螺 旋结构的稳定。 在Tau蛋白过度磷酸化后结构性质改变更易发生糖基化修 饰，两 种修饰相互作用促进PHF／NFT结构最终形成。
针对Tau蛋白的治疗
治疗老年性痴呆的一个途径就是减慢或者逆转tua蛋白的过度磷酸化。 1. 因为抗致敏寡核苷酸激活能使tua蛋白过度磷酸化，损害微观稳定性， 造成神经细胞死亡。一种具有选择性、竞争性抗致敏寡核苷酸抑制剂， 能防止tua蛋白过度磷酸化，成为一种治疗老年性痴呆的新药。 2.糖原合成酶激酶是tua蛋白过度磷酸化的抑制剂，有望开发成抗老年痴 呆的新药之一。
脑重减轻，可有脑萎缩、脑沟回增宽和脑室扩充。SP和NFT大量出现 于大脑皮层中，是诊断AD的两个主要依据。 1、大脑皮质、海马、某些皮层下核团如杏仁核、前脑基底神经 核和丘脑中有大量的SP形成。SP的主要成分为β样淀粉蛋白(Aβ) ，其 中心是β淀粉样蛋白前体的一个片断。 2、大脑皮质、海马及皮质下神经元存在大量NFT。NFT由双股 螺旋丝构成的，主要成分是高度磷酸化的tau蛋白。
令人堪忧的现况
阿尔茨海默病（简称AD）即老年痴呆症。在所有受 到痴呆症影响的人中，有近50%的人患有阿尔茨海 默症。它是渐进性的，衰退性的。虽然这种病在任 何年龄都能出现，但是通常在60~70之间出现。当 人们被诊断出患有该病时，通常还能活5~10年，然 而新的研究显示这种病的存活率正在不断下降，目 前，患上该病之后大约还能存活3.3年。 患病率研究显示，美国在2000年的阿尔茨海默病例 数为450万例，年龄每增加5岁，阿尔茨海默病病人 的百分数将上升2倍，也就是说，60岁人群的患病 率为1% 神经病理 分子病理
脑皮层弥漫性萎缩、沟回增宽、脑室扩大，额、颞叶皮层细胞大 量死亡脱失，尚有以下显著特征：细胞外老年斑或轴突斑，细胞 内神经元纤维缠结和颗粒空泡变性，称为三联病理改变。
Comparison of a normal aged brain (left) and the brain of a person with Alzheimer's (right). Differential characteristics are pointed out.
神经细胞内的神经元纤维缠结（NFT）
NFT是导致神经元纤维退化的主要原因，可作为大脑早老化 的标志，但AD患者较正常老人脑内NFT数量更多、分布遍及 整个大脑。在不同神经元中NFT有不同形态。NFT随AD的发 展而增多，并与临床痴呆程度相关。 NFT的主要成分是成对螺旋丝，称PHF。
PHF形成平行束状以细丝彼此连接成混合微丝，PHF表现独 特的不溶解性和对蛋白酶解的抵抗性。
Enzymes act on the APP (amyloid precursor protein) and cut it into fragments. The beta-amyloid fragment is crucial in the formation of senile plaques in AD.
PHF的亚单位主要是过度磷酸化的Tau蛋白，和少量微管相 关蛋白及继发性加入的泛素蛋白、β-AP等
Tau蛋白
微管系统是神经细胞骨架成分，可参与多种细胞功能。微管由微管 蛋白及微管相关蛋白组成，Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白。 正常脑中Tau蛋白的细胞功能是与微管蛋白结合促进其聚合形成微管； 与形成的微管结合，维持微管稳定性降低，微管蛋白分子的解离， 并诱导微管成束。 Tau蛋白基因位于17染色体长臂。正常人中由于Tau蛋白mRNA剪辑方 式不同，可表达出6种同功异构体。 Tau蛋白为含磷酸基蛋白，正常成熟脑中Tau蛋白分子含2～3个磷酸 基。而阿尔茨海默症（老年痴呆症）患者脑的Tau蛋白则异常过度磷 酸化，每分子Tau蛋白可含5～9个磷酸基，并丧失正常生物功能。
抑制Tau蛋白特异修饰作用
1.由于Tau蛋白的异常修饰涉及多种酶，可在此基础上发展新的治疗AD药 物。应用磷酸酯酶及该酶激活剂类药物，降低Tau蛋白磷酸化过程，可能 对AD患者的神经元纤维退化有抑制甚至逆转的作用。 2.也可考虑用分解糖基的特异糖苷酶，限制Tau蛋白的异常糖基化。
白，并从微管上夺取这些蛋白导致微管解聚，破坏正常的微管系统 4.异常磷酸化的Tau蛋白则自身聚集成PHF／NFT结构。
AD患者脑中受累神经元微管结构广泛破坏，正常轴突转运受损，引 起突触丢失神经元功能损伤，发生脑神经退行性病变。 AD患者脑中发现三种Tau蛋白，即胞浆正常Tau蛋白（C-Tau），可溶 于水的异常磷酸化Tau蛋白（AD p-Tau）以及异常修饰聚集成PHF的 Tau蛋白（PHF-Tau），它存在泛素蛋白修饰。
In Alzheimer's disease, changes in tau protein lead to the disintegration of microtubules in brain cells.
2. Aβ产生的增加和聚集，尤其是Aβ42 在脑组织沉积会导致形成老年斑。 Aβ产生细胞损失甚至死亡的具体机制为（1）引起细胞内钙超载，使细 胞内环境失衡（2）促进活性氧自由基产生，产生氧化损伤。（3）激发 的免疫反应，主要是小胶质细胞和星形胶质细胞的激活释放细胞因子， 产生细胞毒作用[
Tau蛋白磷酸化原因
1. 蛋白磷酸酯酶 内源性磷酸酯酶促进Tau蛋白脱去磷 酸基，哺乳动物的丝氨酸／苏氨酸磷酸酯酶PP-2A、PP-2B在限 制AD患者脑Tau蛋白异常过度磷酸化方面起关键作用。用磷酸 酯酶PP-1、PP2A的抑制剂可引起大鼠海马神经元突触和树突 丢失，伴有Tau蛋白的过度磷酸化。研究证明，AD患者脑中磷 酸酯酶PP-2A、PP-2B、PP-1活性均低于正常老人。还发现PHFTau有抵抗磷酸酯酶的作用。 AD患者大脑磷酸酯酶活性缺陷可能是引起Tau蛋白异常过 度磷酸化的主要原因。 2. 蛋白激酶 体外促进Tau蛋白发生磷酸化的蛋白激酶 有多种，AD发生时可能有几种蛋白激酶参与Tau蛋白的异常过 度磷酸化。但不能肯定蛋白激酶活性在AD脑中显著增强。
Tau蛋白与老年性痴呆
Tau蛋白异常磷酸化
AD患者脑中Tau蛋白总量多于正常人，且正常Tau蛋白减少而异常过度 磷酸化Tau蛋白大量增加。 1.Tau蛋白异常过度磷酸化后与微管蛋白的结合力仅是正常Tau蛋白 的1／10 2.也失去其促进微管装配形成的生物学功能并丧失维持微管稳定的
作用，
3.PHF-Tau与微管蛋白竞争结合正常Tau蛋白及其它大分子微管相关 蛋
Microscopy image of a neurofibrillary tangle, conformed by hyperphosphorylated tau protein
1.过度磷酸化修饰的tau会与其它的tau蛋白纤维配对结合。这种过度结 合最终会在神经细胞胞体内形成神经纤维缠结，进而导致神经细胞微管 骨架系统瓦解。这不但会影响神经细胞间正常的信号传导，最终必然还 会引起神经细胞的死亡。
淀粉样蛋白级联反应假说 amyloid cascade hypothesis
目前很多学者较为接受的一个学说 它的观点 1. Aβ的沉积是AD发病的始发因素，Aβ的聚集具有神经毒。 2. Aβ产生的增加和聚集，尤其是Aβ42 在脑组织沉积会导 致形成老年斑。 3. Aβ42 的沉积能引起神经元内Ca2＋浓度增加，激活蛋白激 酶的活化，引起微管相关的tau蛋白高度磷酸化，使螺 旋丝受损，继而形成纤维缠结。 4. Aβ的沉积还能引起各种免疫炎症反应和神经毒性级联 反应，引起广泛的神经元变性，甚至死亡，主要在海马 和大脑皮层，出现渐进性的神经递质减少，主要是胆碱 能和多巴胺能递质，最终导致记忆和认知功能障碍，产 生AD症状。