第二章染色体病
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嵌合型：合子后有丝分裂不分离（第二次 或第二次卵裂以后）。
易位型：Dq21q中55%是新发生的，45% 由平衡易位的双亲之一遗传而来。 21qGq几乎全部是新发生的。
各种易位的遗传学后果
Dq21q：多由母亲传递，后代中正常、易 位型三体患儿、平衡易位携带者 各占1/3（实际风险约为15%）
21qGq：21q21q携带者，不能娩出正常胎 儿，21q22q与Dq21q相似，只是 多由父亲传递。
2. 加入秋水仙胺（有丝分裂阻断剂），使细胞分裂 停留在中期，继续培养2-4小时；
3. 细胞收获：包括 A. 低渗液处理使膜破裂，染色体分散； B. 固定(通常甲醇-冰醋酸3:1)使染色体形态固定， 避免边沿不清，呈毛刷状； C. 空气干燥，染色或进行显带处理，观察。
荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH )
An infant with Down syndrome,
illustrating typical features of this
disorder: upslanting palpebral fissures,
redundant skin of the inner eyelid
(epicanthic fold), protruding tongue, and low nasal bridge
1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此 病的病因是多了一个小的G组染色体（后 来确定为21号），故此病又称为21三体 综合征。
Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重 要分支-临床细胞遗传学(clinical cytogenetics)。
21-三体综合征（唐氏综合征）
发病率：新生儿中约1/800，男多于女，母 亲年龄是影响发病率的主要因素。
3. 杂交信号用连接有抗生物素的荧光素检 测，染色体DNA用DAPI- II (4,6diamidino-2-phenylindole)复染;
4. 染色体用带有CCD 的荧光显微镜检测、 显微摄影，图象用相应软件分析处理。
2个新基因TCP11和ZNF313的定位
二、检查染色体畸变 1. 46,X, inv(Y)(p11.1q11.2). ish(DYZ3+,
按综合症是由数目或结构异常引起分为： 染色体数目异常综合症：三体、单体 染色体结构异常综合症：易位、重复
二、染色体异常发生的频率
约15%的妊娠发生流产，其中约一半 为染色体异常所致，即5-8%的胚胎有染色 体异常，而90%以上在出生前经自然流产 或死产淘汰。在新生儿中，染色体异常发 生频率在0.47%-0.84%之间。
A 7-year-old girl with Down syndrome, illustrating
upslanting palpebral fissures, redundant
skin of the inner eyelid (epicanthic fold), and low nasal
bridge.
异常配子形成
游离型先天愚型
易位型先天愚型
唐氏综合征的遗传咨询
游离型：已有一个患儿并不增加再生一个 患儿的风险；
易位型：Dq21q携带者母亲10 -15%； Dq21q携带者父亲小于5%； 21q22q携带者父亲小于10%； 21q22q携带者母亲更低 ；
21q21q不能娩出正常胎儿，不宜生育。
DYZ1+, SRY+)
2. 45,X,psu dic(22;Y)(q13;q12). Ish (DYZ3+,DYZ1+, SRY+) [8]/45,X[2]
四. 常染色体异常综合征
<一>三体综合征
先天愚型：英国医生Langdon Down 首先
描述，故称为 Down氏综合征 (Down syndrome)。
染色体核型异常524例，阳性率23.54%；其中 唐氏综合征480例(91.60%)，其他染色体异常 16例(3.05%)，性染色体异常28例(5.34%)。
染色体畸变是产生先天畸形的重要原因，唐氏 综合征更是首当其冲。
无论常染色体或性染色体病迄今均无有效根治 方法，控制染色体病的措施主要在预防患儿的 出生。
染色体畸变综合征
1. 概念：指由于染色体异常而引起的疾病。由于 它通常伴有多器官系统的异常，故称为综合征。 常伴发育畸形、智力低下，致流产与不育等。
2. 通常，如果没有染色体物质明显增多或减少, 如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定 引起表型异常。
（平衡易位、倒位一定不引起表型异常吗？No）
根据平衡易位进行定位克隆举例
为最常见的缺失综合征，其发病率估计为 1:50000，女性多于男性。
猫叫综合症-典型核型
猫叫综合症-临床表现
哭声似猫叫，故得名； 面部表情似很机灵，但实则智力低下非
常严重（智商常低于20），发育迟滞也 很明显； 常见的临床表现还有：小头、满月脸、 眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩； 约20％患者有先天性心脏病，主要是室 间隔缺损和动脉导管未闭等。
This baby demonstrates the typical features of Down syndrome with downslanting palpebral fissures and a slightly protruding tongue
A simian crease is seen on the hand of this child with Down syndrome. A single crease extends transversely across the palm
唐氏综合征的预防、治疗、预后
35岁以上的孕妇作羊水产前诊断； 已有患儿的双亲染色体检查以排除易位携 带者或嵌合体； 已证明双亲之一为携带者时，胎儿行选择 性流产； 缺乏有效的治疗手段，加强训练，发展生 活自理能力。
<二> 常染色体单体及部分单体综合征
猫叫综合征（Cri Du Chat Syndrome,5p-综合征）
根据国外资料，如果一般人出生时的母亲 年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均 年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000， 35岁后为1：300，40岁后为1：100，45 岁后升至1：50。
21-三体综合征--临床表现
多器官异常，体征多样，精神发育迟滞， 典型的痴呆面容。
1.颅面部畸形:
眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时 有白斑点，常见晶状体混浊; 嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆); 耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有 多余的皮肤。 2.智力低下:是本病最突出最严重的表现，但其 程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50 之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型 化，抽象思维能力受损最大。
三. 染色体畸变综合症的检查
大多数染色体异常的诊断有赖于染色体检查。
材料：最常用的是外周血淋巴细胞； 其次是骨髓细胞和成纤维细胞； 产前诊断时需用胎儿羊水脱落细胞或绒
毛膜细胞； 除骨髓细胞可直接制备染色体标本外，一般均
需将取得的细胞或组织培养一段时间。
外周血淋巴细胞染色体制备 的主要步骤和原理
1. 细胞培养：将外周血接种于细胞培养液(含营养 成分和植物血凝素PHA--有丝分裂刺激剂)， 370C 72小时；
表2-3 56 952名新生儿细胞遗传学检查结果
表2-4 我国新生儿染色体异常人数的估算
2226例先天畸形与染色体病关系的研究
梁黎 郑兴宝
浙江大学医学院附属儿童医院，浙江 杭州 310003
采用常规染色体显带方法，对1980年1月至 1998年12月本院就诊、有先天畸形的2226例患 儿进行染色体核型分析。
猫叫综合症-细胞遗传学
染色体缺失片段大小不一，但关键区域是 5p15。症状主要由5p15的缺失引起；
畸变多数是新发生的； 由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺 失）的占80％，不平衡易位引起的占10 ％，环状染色体或嵌合体则比较少见； 由亲代染色体重排导致的5p－综合征不 多见。
常染色体异常的遗传咨询
21-三体综合征--临床表现(续）
2.皮纹：尺侧萁形纹较多，手掌缘线（通贯掌） 3.肌张力低下； 4.内脏器官的畸形: 约1／2以上的患者有先天性
心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通和动 脉导管未闭； 偶见消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、 直肠脱垂及肛门闭锁等。 5.生育能力的损害:男性常有隐睾，睾丸有生精 过程，但精子常减少，性欲下降，绝大多数不 能生育。女性患者通常无月经，但有少数能妊 娠和生育。
染色体畸变综合征（续）
3. 染色体的多态性或异态性（polymorphism , heteromorphism）: 通常不伴有异常表型， 故不称为染色体畸变综合征。
4. 染色体畸变综合征见于：0.5%-0.7%的活 产婴儿; 7.5%的 胎儿; 50%的自发流产儿。
一、染色体畸变综合征的分类
按畸变所涉及的染色体分为： 常染色体综合症、性染色体综合症
A new gene involved in X-linked mental retardation identified by analysis of an X;2 balanced translocation. Nat Genet. 2000 Feb;24(2):167-70. Disruption of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-associated t(2;3)(q35;q21). Hum Mol Genet 2002 Mar 15;11(6):641-9. The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREBbinding protein. Nat Genet. 1996 Sep;14(1):33-41. Positional cloning of the hereditary renal carcinoma 3;8 chromosome translocation breakpoint. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 15;90(18):8509-13.
唐氏综合征的核型
游离型：95%，47，XX（XY）， +21 （三体型）
嵌合型：1-2%，46，XX（XY）/ 47， XX（XY），+21
易位型：3-4%。其中Dq21q占54.2%，ຫໍສະໝຸດ Baidu21qGq占40.9%，其它约5%。
唐氏综合征的遗传学
三体型：几乎全部为新产生的不分离，其中 95%为母方减数分裂不分离，5% 发生在父方。
进行基因定位或检查染色体畸变
一、基因定位
1. TCP11 基因的结构示意图
外显子1 2 3 4 5 6 7 8
9
荧光原位杂交步骤
1. 用长PCR扩增的一个8.7kb的基因组片段 用作杂交探针, 引物为f1和r1;
2. 用缺口翻译方法将生物素-16-dUTP掺入 到上述方法所制备的探针中。将该探针 与变性的人中期染色体杂交;
亲代平衡易位携带者再生出
不平衡易位患儿的机率
易位类型
先证者 亲代携带者
母
父
平衡的相互易位 不平衡 15
7
平衡的相互易位 平 衡
极微
D/G罗氏易位 不平衡 15 1-5
D/G罗氏易位 平 衡
极微
D/D罗式易位 平衡或
极微
不平衡
很小
21-三体综合征--实验室检查
1.SOD-1活性升高50%,该酶基因定位21q22， 即具有基因剂量效应。
2.患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱 缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、 便秘等症状
3.免疫功能失调-淋巴细胞和丙球蛋白减少 (患儿易感染的原因)。
唐氏综合征的典型核型-3条21号染色体
易位型：Dq21q中55%是新发生的，45% 由平衡易位的双亲之一遗传而来。 21qGq几乎全部是新发生的。
各种易位的遗传学后果
Dq21q：多由母亲传递，后代中正常、易 位型三体患儿、平衡易位携带者 各占1/3（实际风险约为15%）
21qGq：21q21q携带者，不能娩出正常胎 儿，21q22q与Dq21q相似，只是 多由父亲传递。
2. 加入秋水仙胺（有丝分裂阻断剂），使细胞分裂 停留在中期，继续培养2-4小时；
3. 细胞收获：包括 A. 低渗液处理使膜破裂，染色体分散； B. 固定(通常甲醇-冰醋酸3:1)使染色体形态固定， 避免边沿不清，呈毛刷状； C. 空气干燥，染色或进行显带处理，观察。
荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH )
An infant with Down syndrome,
illustrating typical features of this
disorder: upslanting palpebral fissures,
redundant skin of the inner eyelid
(epicanthic fold), protruding tongue, and low nasal bridge
1959年，法国细胞遗传学家Lejeune证实此 病的病因是多了一个小的G组染色体（后 来确定为21号），故此病又称为21三体 综合征。
Lejeune的发现开创了医学遗传学的一个重 要分支-临床细胞遗传学(clinical cytogenetics)。
21-三体综合征（唐氏综合征）
发病率：新生儿中约1/800，男多于女，母 亲年龄是影响发病率的主要因素。
3. 杂交信号用连接有抗生物素的荧光素检 测，染色体DNA用DAPI- II (4,6diamidino-2-phenylindole)复染;
4. 染色体用带有CCD 的荧光显微镜检测、 显微摄影，图象用相应软件分析处理。
2个新基因TCP11和ZNF313的定位
二、检查染色体畸变 1. 46,X, inv(Y)(p11.1q11.2). ish(DYZ3+,
按综合症是由数目或结构异常引起分为： 染色体数目异常综合症：三体、单体 染色体结构异常综合症：易位、重复
二、染色体异常发生的频率
约15%的妊娠发生流产，其中约一半 为染色体异常所致，即5-8%的胚胎有染色 体异常，而90%以上在出生前经自然流产 或死产淘汰。在新生儿中，染色体异常发 生频率在0.47%-0.84%之间。
A 7-year-old girl with Down syndrome, illustrating
upslanting palpebral fissures, redundant
skin of the inner eyelid (epicanthic fold), and low nasal
bridge.
异常配子形成
游离型先天愚型
易位型先天愚型
唐氏综合征的遗传咨询
游离型：已有一个患儿并不增加再生一个 患儿的风险；
易位型：Dq21q携带者母亲10 -15%； Dq21q携带者父亲小于5%； 21q22q携带者父亲小于10%； 21q22q携带者母亲更低 ；
21q21q不能娩出正常胎儿，不宜生育。
DYZ1+, SRY+)
2. 45,X,psu dic(22;Y)(q13;q12). Ish (DYZ3+,DYZ1+, SRY+) [8]/45,X[2]
四. 常染色体异常综合征
<一>三体综合征
先天愚型：英国医生Langdon Down 首先
描述，故称为 Down氏综合征 (Down syndrome)。
染色体核型异常524例，阳性率23.54%；其中 唐氏综合征480例(91.60%)，其他染色体异常 16例(3.05%)，性染色体异常28例(5.34%)。
染色体畸变是产生先天畸形的重要原因，唐氏 综合征更是首当其冲。
无论常染色体或性染色体病迄今均无有效根治 方法，控制染色体病的措施主要在预防患儿的 出生。
染色体畸变综合征
1. 概念：指由于染色体异常而引起的疾病。由于 它通常伴有多器官系统的异常，故称为综合征。 常伴发育畸形、智力低下，致流产与不育等。
2. 通常，如果没有染色体物质明显增多或减少, 如一些染色体重排(平衡易位、倒位)就不一定 引起表型异常。
（平衡易位、倒位一定不引起表型异常吗？No）
根据平衡易位进行定位克隆举例
为最常见的缺失综合征，其发病率估计为 1:50000，女性多于男性。
猫叫综合症-典型核型
猫叫综合症-临床表现
哭声似猫叫，故得名； 面部表情似很机灵，但实则智力低下非
常严重（智商常低于20），发育迟滞也 很明显； 常见的临床表现还有：小头、满月脸、 眼裂过宽、内眦赘皮、下颌小且后缩； 约20％患者有先天性心脏病，主要是室 间隔缺损和动脉导管未闭等。
This baby demonstrates the typical features of Down syndrome with downslanting palpebral fissures and a slightly protruding tongue
A simian crease is seen on the hand of this child with Down syndrome. A single crease extends transversely across the palm
唐氏综合征的预防、治疗、预后
35岁以上的孕妇作羊水产前诊断； 已有患儿的双亲染色体检查以排除易位携 带者或嵌合体； 已证明双亲之一为携带者时，胎儿行选择 性流产； 缺乏有效的治疗手段，加强训练，发展生 活自理能力。
<二> 常染色体单体及部分单体综合征
猫叫综合征（Cri Du Chat Syndrome,5p-综合征）
根据国外资料，如果一般人出生时的母亲 年龄平均28.2岁，则本病患儿母亲平均 年龄为34.4岁，如母龄20岁后为1：2000， 35岁后为1：300，40岁后为1：100，45 岁后升至1：50。
21-三体综合征--临床表现
多器官异常，体征多样，精神发育迟滞， 典型的痴呆面容。
1.颅面部畸形:
眼距过宽，内眦赘皮明显，常有斜视，虹膜时 有白斑点，常见晶状体混浊; 嘴小唇厚，舌大外伸（伸舌样痴呆); 耳小，耳位低，耳廓畸形，颈背部短而宽，有 多余的皮肤。 2.智力低下:是本病最突出最严重的表现，但其 程度在各患者不完全相同，智商通常在25-50 之间，高于50的很少。行为、动作倾向于定型 化，抽象思维能力受损最大。
三. 染色体畸变综合症的检查
大多数染色体异常的诊断有赖于染色体检查。
材料：最常用的是外周血淋巴细胞； 其次是骨髓细胞和成纤维细胞； 产前诊断时需用胎儿羊水脱落细胞或绒
毛膜细胞； 除骨髓细胞可直接制备染色体标本外，一般均
需将取得的细胞或组织培养一段时间。
外周血淋巴细胞染色体制备 的主要步骤和原理
1. 细胞培养：将外周血接种于细胞培养液(含营养 成分和植物血凝素PHA--有丝分裂刺激剂)， 370C 72小时；
表2-3 56 952名新生儿细胞遗传学检查结果
表2-4 我国新生儿染色体异常人数的估算
2226例先天畸形与染色体病关系的研究
梁黎 郑兴宝
浙江大学医学院附属儿童医院，浙江 杭州 310003
采用常规染色体显带方法，对1980年1月至 1998年12月本院就诊、有先天畸形的2226例患 儿进行染色体核型分析。
猫叫综合症-细胞遗传学
染色体缺失片段大小不一，但关键区域是 5p15。症状主要由5p15的缺失引起；
畸变多数是新发生的； 由染色体片段的单纯缺失（包括中间缺 失）的占80％，不平衡易位引起的占10 ％，环状染色体或嵌合体则比较少见； 由亲代染色体重排导致的5p－综合征不 多见。
常染色体异常的遗传咨询
21-三体综合征--临床表现(续）
2.皮纹：尺侧萁形纹较多，手掌缘线（通贯掌） 3.肌张力低下； 4.内脏器官的畸形: 约1／2以上的患者有先天性
心脏病，主要是室间隔缺损、房室道连通和动 脉导管未闭； 偶见消化道的畸形如十二指肠的狭窄、巨结肠、 直肠脱垂及肛门闭锁等。 5.生育能力的损害:男性常有隐睾，睾丸有生精 过程，但精子常减少，性欲下降，绝大多数不 能生育。女性患者通常无月经，但有少数能妊 娠和生育。
染色体畸变综合征（续）
3. 染色体的多态性或异态性（polymorphism , heteromorphism）: 通常不伴有异常表型， 故不称为染色体畸变综合征。
4. 染色体畸变综合征见于：0.5%-0.7%的活 产婴儿; 7.5%的 胎儿; 50%的自发流产儿。
一、染色体畸变综合征的分类
按畸变所涉及的染色体分为： 常染色体综合症、性染色体综合症
A new gene involved in X-linked mental retardation identified by analysis of an X;2 balanced translocation. Nat Genet. 2000 Feb;24(2):167-70. Disruption of a novel MFS transporter gene, DIRC2, by a familial renal cell carcinoma-associated t(2;3)(q35;q21). Hum Mol Genet 2002 Mar 15;11(6):641-9. The translocation t(8;16)(p11;p13) of acute myeloid leukaemia fuses a putative acetyltransferase to the CREBbinding protein. Nat Genet. 1996 Sep;14(1):33-41. Positional cloning of the hereditary renal carcinoma 3;8 chromosome translocation breakpoint. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993 Sep 15;90(18):8509-13.
唐氏综合征的核型
游离型：95%，47，XX（XY）， +21 （三体型）
嵌合型：1-2%，46，XX（XY）/ 47， XX（XY），+21
易位型：3-4%。其中Dq21q占54.2%，ຫໍສະໝຸດ Baidu21qGq占40.9%，其它约5%。
唐氏综合征的遗传学
三体型：几乎全部为新产生的不分离，其中 95%为母方减数分裂不分离，5% 发生在父方。
进行基因定位或检查染色体畸变
一、基因定位
1. TCP11 基因的结构示意图
外显子1 2 3 4 5 6 7 8
9
荧光原位杂交步骤
1. 用长PCR扩增的一个8.7kb的基因组片段 用作杂交探针, 引物为f1和r1;
2. 用缺口翻译方法将生物素-16-dUTP掺入 到上述方法所制备的探针中。将该探针 与变性的人中期染色体杂交;
亲代平衡易位携带者再生出
不平衡易位患儿的机率
易位类型
先证者 亲代携带者
母
父
平衡的相互易位 不平衡 15
7
平衡的相互易位 平 衡
极微
D/G罗氏易位 不平衡 15 1-5
D/G罗氏易位 平 衡
极微
D/D罗式易位 平衡或
极微
不平衡
很小
21-三体综合征--实验室检查
1.SOD-1活性升高50%,该酶基因定位21q22， 即具有基因剂量效应。
2.患者对阿托品特别敏感，患者乙酰胆碱 缺陷或许可以解释智力低下、应变力差、 便秘等症状
3.免疫功能失调-淋巴细胞和丙球蛋白减少 (患儿易感染的原因)。
唐氏综合征的典型核型-3条21号染色体