药物毒理学：药物遗传毒性

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浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用

浅析药物毒理学研究在新药研发中的作用药物安全和有效与否是决定药物能否研发成功的关键，在整个药物研发流程中，毒性是导致新药研发终止的原因之一。

因此对于创新药制剂来说，毒性问题是限制创新药研发成功的重要因素之一，如果在新药研发的整个流程中采用合适的药物毒理学研究，将会大大提高创新药研发的成功率。

药理毒理学研究贯穿于药物研发流程中，在新药发现、临床前安全性评价和上市后的监督与跟踪的整个过程中，都占有重要地位。

1、药物毒理学研究在新药发现阶段中的作用新药研究和开发处于药物研发流程中的早期阶段，在这个阶段如果对多种具有良好前景的候选新药的潜在毒性发现的越早，该药物研发的成功率也就越高。

倘若在药物发现阶段，建立短期高效毒性优化筛选系统，包括体内外毒性筛选、一般毒性筛选和特殊毒性筛选，涵盖原核和真核毒性筛选系统，将具有以下作用：（1）通过早期毒性优化筛选，筛选出更合适研发的化合物，可提高候选药物的质量，并减少药物开发循环的时间；（2）通过对基因表达、蛋白质和代谢产物数据系统性分析，建立更加适合于毒性预测的动物模型；（3）选择更精确的剂量和确定安全域MOS；（4）新的毒理学生物标志物可提高临床实验中的决策率；（5）根据毒理基因学的基因标志物将允许在后期研究和投放市场时选择最合适的病人群体，满足个体化治疗的需要。

2、药物毒理学研究在药物临床前安全性评价上的作用临床前药物安全性评价阶段的毒理学研究主要是为了满足安全和药物管理的要求进行药物安全性和作用靶器官研究。

主要是依据ICH和OECD指导原则，针对不同种类药物采用不同的技术策略，技术方法包括急性毒性、长期毒性、毒代、免疫毒性和安全性药理试验等。

药物安全性评价的毒理学研究的主要内容有：（1）药物的肝脏毒性评价药源性肝毒性已成为临床前药物研发失败或上市药物被召回的主要原因。

随着新药研发的不断发展，对药物肝损伤的早期评价和筛选越来越受到大家的重视。

在传统肝损伤生物标志物的基础上，研究者不断探索研究新的生物标志物，以期在药物开发更早阶段评估和确认药物的肝损伤风险。

新兴药物在实验室动物中的安全性评价

新兴药物在实验室动物中的安全性评价随着医学研究的不断深入和新技术的不断涌现，新型药物的研发日益活跃。

新兴药物的研制是一个复杂而漫长的过程，安全性评价是其中至关重要的一环。

实验室动物是评价新兴药物安全性的重要工具。

本文将围绕新兴药物在实验室动物中的安全性评价展开详细讨论。

一、新兴药物的安全性药物在研发过程中的安全性评价是一项非常重要的任务。

对于患者来说，安全性是药物最重要的品质之一。

因此，在新型药物的研制过程中，安全性评价是必不可少的。

新兴药物的安全性评价应包括的内容主要有：药物毒理学、药物代谢学、药物剂量反应关系和毒性表现等。

二、实验室动物在安全性评价中的作用在药物研发过程中，实验室动物是安全性评价的主要工具。

药物的安全性评估主要包括急性毒性和慢性毒性两部分。

在急性毒性评价中，实验室动物被用来评估药物的剂量、致死性、副作用等。

而在慢性毒性评价中则需要长期监测实验室动物的健康状况，以评价药物对于生理和生物化学指标的影响。

通过这些安全性评价，可以确认药物的安全性，有效地减少药物的副作用。

三、实验室动物在安全性评价中的类型实验室动物在药物安全性评价工作中起着至关重要的作用。

其中常用的实验室动物主要有老鼠、大鼠、豚鼠、兔子、狗等。

动物的种类的选择应该根据药物的特性以及安全性评价的要求来进行。

一般来说，随着药物研发的不断深入，所需的实验室动物的种类和数量也会逐渐增加。

四、实验室动物的安全性评价方法实验室动物的安全性评价方法主要包括急性毒性实验、慢性毒性实验以及遗传毒性实验等。

这些实验的严格规范和科学设计对于评价药物的安全性至关重要。

在实验进行之前需要做好充分的准备工作，包括特定物质的选择和制备，实验设计，分组等。

在实验进行过程中，需要注意动物的管理，确保动物的生命和安全。

五、安全性评价的质量控制实验室动物的安全性评价是一个复杂而漫长的过程，并且对于新型药物研究的结果直接影响非常之大，因此在评价过程中需要进行质量控制。

药物毒理学理论第二章药物毒性代谢动力学

7
6.生殖毒性研究
药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动物的影响.
生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对所有药物生殖毒性试验都是需要的，但在某些情况下，毒代动力学监测是有价值的，尤其是对母体毒性低的药物。
在缺乏药理或毒理资料而难以断定全身中毒量是否足够时，毒代动力学原理有助于确定在生殖过程不同阶段给药以达到的中毒量。
Volume (L/70kg)
40000
17000
300
250
30
27
6
Vd的临床应用意义
推测药物在体内的分布范围 Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L 主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织
计算用药剂量：Vd=D/C
28
Plasma concentration
Acetaminophen
15 mg/L
>300mg/L
Chloroquine Digoxin Imipramine Lidocaine Nortriptyline Phenobarbital Phenytoin
20 ng/mL 1 ng/mL 200ng/mL 3 mg/L 100 ng/mL 15 mg/L 10 mg/L
250 ng/mL >2 ng/mL >1 mg/L >6 mg/L >500 ng/mL >30 mg/L >20 mg/L
根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测3血4 药
浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。
10 峰浓度C(ss)max、谷浓度C(ss)min 11 蓄积因子R:

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定，一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一（这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和/或致突变剂，即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关，所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外，这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则，并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则（一）实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对

药学专业药物安全评价里常见毒理学问题的解析与应对引言药物安全评价是药学专业中至关重要的一部分，它涉及到药物的毒理学问题。

毒理学是研究物质对生物体产生的不良效应的科学，对于药物的研发、生产和使用具有重要意义。

本文将对药学专业药物安全评价中常见的毒理学问题进行解析与应对。

一、急性毒性评价急性毒性评价是对药物在短期内对生物体产生的不良效应进行评估。

常见的评价方法包括LD50试验和急性毒性症状观察。

然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。

因此，我们需要结合其他评价方法，如体外细胞毒性测试和计算机模拟等，来综合评估药物的急性毒性。

二、慢性毒性评价慢性毒性评价是对药物在长期使用过程中可能产生的不良效应进行评估。

常见的评价方法包括长期动物实验和流行病学调查。

然而，这些方法需要耗费大量时间和资源，并且结果并不总是准确可靠。

因此，我们需要引入新的评价方法，如基因表达谱分析和体外器官模型等，来更好地评估药物的慢性毒性。

三、致畸性评价致畸性评价是对药物是否具有致畸作用进行评估。

常见的评价方法包括动物胚胎发育试验和细胞遗传毒性试验。

然而，这些方法存在一定的局限性，因为动物实验并不能完全代表人体的反应。

因此，我们需要结合其他评价方法，如体外胚胎发育模型和计算机模拟等，来综合评估药物的致畸性。

四、肝毒性评价肝毒性评价是对药物是否对肝脏产生不良影响进行评估。

肝脏是药物代谢的主要器官，因此对于药物的肝毒性进行评估非常重要。

常见的评价方法包括肝脏组织切片观察和肝功能指标检测。

然而，这些方法只能提供肝脏受损的表面信息，无法深入了解药物对肝脏的具体影响。

因此，我们需要引入新的评价方法，如肝脏细胞培养和肝脏组织工程等，来更好地评估药物的肝毒性。

五、心脏毒性评价心脏毒性评价是对药物是否对心脏产生不良影响进行评估。

心脏是人体最重要的器官之一，对于药物的心脏毒性进行评估非常重要。

常见的评价方法包括心电图监测和心肌细胞培养。

ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(二)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH关于遗传毒性体外、体内试验的建议--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性标题试验和结果分析指导原则介绍（二）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华前文已介绍了ICH关于遗传毒性标准试验组合的要求，以下介绍ICHS2（R1）Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）中关于体外、体内试验的建议。

一、对体外试验的建议1、试验重复和分析实验结果的重现性是涉及新方法或意外发现的研究的基本组成部分。

但是，用标准的、已广泛应用的遗传毒性试验进行常规试验时往往不需要完全重复。

这些试验都经过很好的充分验证且有有效的内部控制，对明确的阳性或阴性结果试验通常不需要重复。

理想状态是可明确宣称试验结果是明确的阳性或明确的阴性。

但是，试验结果有时达不到阳性或阴性称谓的预先设定的标准，因此被定为“可疑”。

统计学方法的应用有助于数据分析；但是，充足的生物学分析是至关重要的。

可疑试验的重复可致(i) 一个明确的阳性结果，因此作为整体阳性结果；(ii) 一个阴性结果，所以结果不需要重复和总体结果为阴性；或(iii)另一个可疑的结果，最后结论仍维持可疑。

2、对细菌突变试验的推荐方案OECE指导原则（1997）和IWGT报告(Gatehouse et al, 1994) 给出了对方案的建议。

2.1 高剂量水平的选择最高剂量水平当不受溶解度或细胞毒性限制时，推荐最高浓度为5000µg/皿。

溶解度的限制对于细菌培养，如果沉淀不干扰评分应对沉淀量进行评分，毒性不限制，最高剂量不超过5000µg/皿。

有证据表明在用细菌遗传毒性试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。

药物毒理学总结

药物毒理学总结1.药物毒性作用包括哪些类型？并分别解释其含义（1）一般毒性反应：在治疗剂量下不出现，仅在剂量过大、用药时间过长或体内药物蓄积过多时才出现的反应（2）变态反应：机体对药物产生的免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应（3）致癌作用（4）生殖毒性和发育毒性：生殖毒性指针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性/发育毒性指出生前接触药物，从而影响个体从受精卵到性成熟青春期的生长发育过程。

关注药物对胚胎的影响，特别是药物的致畸毒性（5）致突变与遗传毒性：某些药物或化学物质可以损伤人类或哺乳动物的遗传物质而发生突变作用，从而产生对人类本身及后代的影响（6）特异质反应：用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同（7）依耐性：生理依耐性、精神依耐性2.试述新药临床前毒理学研究的目的、意义及局限性（1）目的是通过研究出现毒性反应的症状、程度、剂量、时间、靶器官以及损伤的可逆性；安全剂量及安全范围，从而预测人类临床用药的可能毒性，以制定防治措施；同时推算临床研究的安全参考剂量和安全范围；为新药进一步结构改造提供依据。

（2）意义：确保临床用药安全（3）局限：仍不能完全排除新药上临床时的风险。

（4）原因：1）新药本身产生的新的药理毒理学特征，可能超出了人们现有的预测水平。

2）另一方面来自现有毒理学评价手段，可能不能完全适应新药评价的需要，动物实验还存在很多缺陷。

有以下五点：①试验动物和人对药物反应的种属差异。

②试验动物的数量有限，难以发现发生率低的毒性反应。

③常规毒性试验所用的动物多系实验室培育的品种，反应较单一，而临床病人很广泛且对药物的敏感性各不相同。

④毒性试验所用的动物多是健康的，而临床用药病人可能有多种疾病。

⑤动物毒性试验中采用大剂量的做法也与临床用药相差甚远，特别是毒性低给药量很大的药，实验结果可能会产生假象。

毒理学名词解释

毒理学名词解释毒理学是研究毒物对生物体的有害作用及其机制的科学。

以下是一些常见的毒理学名词的解释。

1. 毒物（toxin）：指对生物体具有有害作用的物质。

毒物可以是天然产生的，如植物毒素、动物毒液、微生物产生的毒素等；也可以是人工合成的，如化学物质、药物等。

2. 急性毒性（acute toxicity）：指毒物在短期内（通常是24小时）造成的有害作用。

急性毒性通常通过LD50（致死剂量50%）或LC50（致死浓度50%）来评估。

3. 慢性毒性（chronic toxicity）：指毒物长期暴露下对生物体产生的有害作用。

慢性毒性通常通过长期实验或流行病学研究来评估。

4. 免疫毒性（immunotoxicity）：指毒物对免疫系统的有害影响。

免疫毒性可以导致免疫功能的下降，使个体对感染和肿瘤形成的抵抗力减弱。

5. 遗传毒性（genotoxicity）：指毒物对遗传物质（DNA）的直接或间接损伤。

遗传毒性可以导致突变，进而引发细胞的异常增殖及癌症。

6. 环境毒性（environmental toxicity）：指毒物对环境中其他生物的有害作用。

环境毒性评估通常包括对水生生物、土壤中微生物等的影响。

7. 积累毒性（cumulative toxicity）：指毒物在生物体内的蓄积及其产生的有害作用。

某些毒物如重金属可以在生物体内积累，并随着时间的推移增加对生物体的毒性作用。

8. 代谢毒性（metabolic toxicity）：指毒物在生物体内发生代谢变化后产生的有害效应。

某些毒物在代谢过程中，会形成更有毒、更活跃的代谢产物。

9. 致畸毒性（teratogenicity）：指毒物对胚、胎发育的有害影响。

毒物暴露在妊娠期间可能导致胚胎畸形、身体缺陷等。

10. 致突变毒性（mutagenicity）：指毒物对遗传物质产生突变的能力。

致突变物质可以引发细胞的DNA损伤，从而增加癌症和遗传病的风险。

这些是毒理学中常见的一些名词解释，它们是研究毒物对生物体影响的重要概念。

名词解释

1.药物毒理学：一门研究药物对机体有害作用及其规律的学科，主要包括新药临床前安全性评价、临床试验以及临床合理用药。

2.LD50 半数致死量，即能够引起50%试验动物死亡的药物浓度或者剂量。

3.ED50（median effective dose）半数有效量，即能使50%动物治疗有效的的药物浓度。

4.治疗指数（therapeutic index） TI=LD50/ED50.半数致死量与半数有效量的比值。

通常TI大的药物比TI值小的药物更安全。

5.安全范围（margin of safety）ED95~LD5或者ED99~LD1之间的距离。

该值越大越好6.毒物：（toxicant）：通常是指人工制造的有毒物质，广义上可涉及合成或者生物类药物。

7.毒素（toxin）：一般是指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭蛙毒、砒霜等。

8.靶部位（target site)：机体吸收药物后，被药物造成损害的部位。

9.量反应（graded response）毒性效应强弱和呈连续性增减的量变的反应。

10.质反应（all-or-none response）毒性效应只能用全或无、阴性或阳性表示的反应。

11.变态反应（allergic reaction）是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经敏感化过程而发生的反应，也称为过敏反应。

常见于过敏体质的病人。

12.特异质反应（idiosyncrasy)遗传异常，对某些药物反应异于常人。

通常反应严重程度与剂量成比例，药理拮抗药解救可能有效。

但其不是免疫异常反应，因此没有预先致敏过程。

13.毒性反应（toxic reaction）在剂量过大或者药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官）发生的危害反应。

14.迟发性毒性作用（delayed toxicity）毒性作用在给药很久以后才出现。

如母亲为了防止流产服用了己烯雌酚，胎儿在子宫内接触到了药物，女婴可能在20~30年后患阴道癌。

药物毒理学25415

药物毒理学一．名词解释药物毒理学(drug toxicology):是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

毒物：通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。

毒素：一般指天然存在的毒性物质。

变态反应：是一类免疫反应。

非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生反应，也称过敏反应。

急性毒性实验（acute toxicity）是指机体一次或24小时内多次接触药物产生的快速而剧烈的中毒反应，甚至引起死亡。

P120遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogen）：大多数化学致癌物进入细胞后与DNA共价结合，引起基因突变或染色体结构和数目的改变，最终导致癌变。

因其作用靶部位是机体的遗传物质，故称为遗传毒性致癌物。

非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogen）：少数化学致癌物对遗传物质没有影响，其致癌作用机制主要为改变相关基因的转录与翻译，促进细胞的过度增值，其并不直接作用于遗传物质，故称非遗传毒性致癌物。

P128致畸性:指药物等外来物引起胚胎永久性结构或功能异常或缺如（先天性缺陷）的特征P129致畸指数：指药物对母体的半数致死量与最小致畸剂量之比，通过试验获得。

P突变（mutation）:是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。

P137心理依赖性（psychological dependence）:指使用某药物后能产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续性用药的欲望，产生钱婆性用药行为，以获得满足或避免不适感。

生理依赖性(physiological dependence)：是指反复用药后，机体调整内稳态而出现一种新的平恒状态，处于适应态的病人需要持续用药以维持这种平衡；一旦这种新的平衡状态被打破，将出现戒断综合征。

微核（micronucleus）是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因此主核小，故称为微核二、填空题沙利度胺药害事件导致胎儿畸形属于遗传毒性和发育毒性描述毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性会判断量反应和质反应：量反应：毒性效应强弱呈连续增减的变量，如：血压的升降。

药物毒理学名词解释

药物毒理学（drug toxicology）是研究在毒性剂量下，药物与机体的相互作用及其规律的一门学科。

药源性疾病(drug induced disease)是指药物用于预防.诊断.治疗疾病过程中，因药物本身的作用.药物相互作用以及药物的使用引致机体组织或器官发生功能性或器质性损害而出现各种临床症状与体征疾病。

毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)是指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。

零级动力学（zero order kinetics）指血中药物按恒定速率（单位时间消除药量）进行消除，消除速率与血药浓度高低无关，也称恒量消除。

一级动力学(first order kinetics)药物在任何时间的消除速率与该时间药物在体内的量成正比，即恒比衰减。

表观分布容积（apparent volune of distribution Vd）体内药物总量达到平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积（即理论上药物均匀分布所占有的体液容积）。

半衰期(half 1^2)指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标。

血浆清除率（plasma clearance CL）指肾脏在单位时间（一般用每分钟）内能将多少毫升血浆中所含的某些物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率。

药物依赖性(drug dependence)也称药物成瘾，是精神活性物质与机体长期相互作用下造成的一种精神状态，表现为强制性地连续不间断地使用该药物的行为和其他反应，目的是要去感受该药物所产生的欣快性精神效应，或是为了避免由于停用该药物引发的戒断症状所带来的严重不适感。

精神依赖性：又称心理依赖性，指使用某药物后能使人产生一种愉快和满足的欣快感觉，并在精神上驱使该用药者形成一种周期性或连续用药的欲望，产生强迫性用药行为，以获得满足或避免不适感。

药物毒理学的名词解释

1.药物毒理学：P1是一门研究药物对机体有害作用及其规律的科学。

2.有毒（了解）：具有对机体产生一种未预料到或有损健康作用的特征3.毒性：理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用。

4.毒性靶组织：被损伤的组织器官5.半数毒效应浓度或剂量，即能引起50%的动物或实验标本产生毒性反应的浓度或剂量。

如效应为死亡，则称为半数致死量（LD50）6.治疗指数（TI）：将药物实验动物的LD50和半数有效量（ED50）的比值，比值越大，安全性越高。

7.变态反应：非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应，也称过敏反应或超敏反应8.毒性反应：药物剂量过大或在体内蓄积过多时，对用药靶组织（器官）发生的危害性反应。

9.生殖毒性P5：针对育龄人群，用药后对生殖系统及与生育相关的神经或内分泌系统产生的毒性。

10.发育毒性：指孕期用药，药物直接对胚胎产生的影响。

11.药物的遗传毒性：P166由遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异性改变或使遗传信息发生变化的有害效应。

12.特异质反应（可能）：由于用药者有先天性遗传异常，仅对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同，但仍与药物固有药理作用基本一致的反应。

13.首关效应：指某些药物经胃肠道给药，在尚未吸收进入血循环之前，在肠粘膜和肝脏被代谢，而使进入血循环的原形药量减少的现象，也称第一关卡效应。

14.代谢（P24）：药物在体内经过一系列化学变化并形成其衍生物以及分解产物的过程，又称为生物转化15.毒代动力学：P27运用药动学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为后续临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。

16.半衰期：P30又称生物半衰期，是指药物在血浆中最高浓度降低一半所需的时间，是衡量一种药物从体内消除速度的指标17.血浆清除率（可能）：P30肾在单位时间内能将多少毫升血浆中所含的某些物质完全清除出去，这个被完全清除了某物质的血浆毫升数就称为该物质的清除率。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

药物毒理学——解答

药物毒理学: 是一门研究药物对机体有害作用的科学。

主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致的机体局部或全身病理学改变，甚至引起不可逆的损伤或致死作用；同时也研究对机体有害作用的发生、机制、结果及危险因素的科学，包括新药临床前安全性评价，临床试验及临床合理用药等方面。

治疗指数: (therapeutic index, TI) 药物实验动物的LD50和 ED50的比值，用以表示药物的安全性。

安全范围: (margin of safety) ED99~LD1(或ED95~LD5)之间的距离。

值越大越安全。

毒物: (toxicant)通常指人工制造的毒性物质，广义上可涉及合成或生物类药物。

毒素: (toxin)一般指天然存在的毒性物质，如蛇毒、箭毒、砒霜。

靶部位: (target site)药物吸收进入机体分布于全身，通常仅对其中某些部位造成损害，只有被药物造成损害的部位，才是药物毒理作用的靶部位。

量反应: (graded response)毒性效应的强弱呈连续增减的量变。

例：心率快慢等质反应: (all-or-onen response)毒性效应以全或无、阴性或阳性等表示。

例：死亡与生存、惊厥与不惊厥。

变态反应: (allergic reaction) 是一类免疫反应，非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏化过程而发生的反应，也称过敏反应。

特异质反应: (idiosyncrasy) 用药者有先天性遗传异常，对某些药物反应特别敏感，出现的反应性质可能与常人不同。

特点：与药物的固有药理作用基本一致、严重程度与剂量成比例。

毒性反应: (toxic reaction) 在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药者靶组织(器官)发生的危害性反应。

一般可预知，临床应避免发生。

迟发性毒性作用 :(delayed toxicity) 给药后很久才出现的。

如乙烯雌酚、有机磷酸酯类。

不可逆性毒性效应:(irreversible toxic effects) 一旦出现，就不可逆转。

药物毒理学之名词解释

毒理学（toxicology ）是一门研究在特定条件下，外源物（化学、生物、物理）对生物体有害作用的综合性学科。

毒性（toxicity）:药物在机体中可能产生的有毒作用暴露（exposure）：机体以不同途径和方式对药物的接触。

靶部位（target site）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的部位靶组织（target tissue）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的组织靶器官（target organ）:药物对机体产生毒性作用并造成损害的器官。

剂量（dose)：机体暴露于药物的量（外剂量、内剂量）效应、反应（effect, response）:机体暴露于药物后出现的生物学改变量反应（graded response ）:毒性反应强弱呈连续增减的量变。

质反应（quantal response ）:毒性反应只能用全或无、阴性或阳性表示剂量－反应关系（dose-response-relationship）：药物作用于机体的剂量与所引起的生物学效应强度或发生率间的关系。

未观察到损害作用的剂量（No-Observed Adverse Effect Level，NOAEL）：用最敏感方法未能检出外源物毒性效应的最大剂量最大耐受量（maximal tolerance dose, MTD）：机体能耐受的最大剂量。

半数致死量（median lethal dose，LD 50 ）：能引起半数实验动物死亡的浓度或剂量最小中毒量（minimum toxic dose ）：诱发机体产生毒性效应的最低剂量最小致死剂量（minimal Lethal Dose，LD 01）：引起实验动物出现死亡的最低剂量毒性反应(toxic reaction )：剂量过大或药物在体内蓄积过多时对机体的脏器或组织发生的危害性反应。

过敏反应（allergic reaction）:非肽类药物作为半抗原与机体蛋白结合后，经过敏感化过程而发生的反应。

《药物毒理学》药物遗传毒性

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注：A. B. C. D. 代表非同源染色体
二.突变的不良后果
同义突变: 是指没有改变基因产物氨基酸序列的改
细胞周期
细胞一次分裂结束，并开始生长，到下一次分裂终了所经历的过程。
G0 ：静止期； G1 ： DNA合成前期； S： DNA合成期； G2：为有丝分裂做准备； M：有丝分裂期
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有
丝
分
裂
的
PREMETAPHAES
过
程
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中心粒
核仁核
核膜染色质丝
间期
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染色质复制
自发突变(spontaneous mutation)的发生率很低，它提供了生物进化的基础。
回复突变：
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致突变作用或诱变作用(mutagenesis)
环境因素引起生物体发生突变的作用及过程称为致突变作用或诱变作用。
环境中存在的可诱发突变发生的因素包括化学因素(各种化学物质)、物理因素(如电离辐射)和生物因素(如病毒)。
第十六章药物遗传毒性
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遗传毒性
• 药物遗传毒性：由遗传毒物引起的细胞基因分子结构特异改变或使遗传信息发生改变的有害效应。
DNA损伤，基因突变，染色体结构改变，染色体数目改变。
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第一节化学致突变作用
突变(mutation)
由环境因素突然改变所引起的生物遗传物质变化，最终导致生物遗传信息的改变。
物种人大鼠小鼠猫兔狗
体细胞 46 42 40 38 44
ppt课件78ຫໍສະໝຸດ 性细胞2321

用药安全评估的内容

用药安全评估的内容
药物安全评估的内容通常包括以下几个方面：
1. 毒理学评估：评估药物的毒副作用、毒性机制、致癌风险、遗传毒性等。

2. 药代动力学评估：评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，从而确定药物的剂量和给药途径。

3. 药效学评估：评估药物的治疗效果、药效机制、有效剂量、作用时机等。

4. 药物相互作用评估：评估药物与其他药物、食物、化学物质等的相互作用情况，从而预测药物的危险性。

5. 临床评估：通过临床试验评估药物的疗效、安全性和耐受性。

6. 不良事件监测：对用药过程中出现的不良反应进行监测、记录和分析，评估药物的安全性。

7. 风险评估：根据以上评估结果，对药物的风险进行评估和分类，确定安全用药措施和提供警示信息。

8. 安全标签和说明书评估：评估药物的标签和说明书是否包含了正确、清晰和全面的安全信息，以便确保患者正确使用药物。

以上内容是药物安全评估的一般性内容，具体可能会根据不同药物的特性和用途而有所不同。

夜宁胶囊毒理学试验研究

夜宁胶囊毒理学试验研究夜宁胶囊是一种用于治疗失眠的中药口服药物。

为了保证它的安全性和有效性，在上市前需要进行毒理学试验研究。

本文将针对夜宁胶囊的毒理学试验研究进行介绍。

一、急性毒性试验急性毒性试验是为了评估药物在短期内引起的毒性反应。

常见的急性毒性试验包括LD50试验和急性毒理观察试验。

LD50试验是通过给动物不同剂量的夜宁胶囊，观察它们的死亡情况，从而确定药物的最低致死剂量。

在实验中，通常会选择小鼠、大鼠或兔子等动物作为试验对象。

结果显示，夜宁胶囊的LD50值大于8000mg/kg，可以得出其急性毒性较低，相对安全。

急性毒理观察试验通过观察动物在给予夜宁胶囊后的表现，检测药物在给予少量或中等剂量后所引起的急性毒理反应，进一步评价药物的安全性。

实验结果表明，夜宁胶囊在一定剂量范围内没有出现严重毒性反应，对试验动物的体重、血压、心电图等指标没有明显影响。

二、亚急性毒性试验亚急性毒性试验可以更好地评估药物的长期毒性反应。

它可以通过观察和测试试验动物的生理指标、病理学检查、组织学检查等多种方法来检测夜宁胶囊的毒性作用。

在亚急性毒性试验中，夜宁胶囊分别给予大鼠口服剂量为0、160、800、1600mg/kg，每日一次，连续15天。

试验中，大鼠的生长、体重、食量、水量、粪便等指标被记录下来。

实验结束后，对大鼠进行病理学检查和组织学检查。

结果表明，不同剂量的夜宁胶囊对大鼠的生理指标影响较小，没有出现明显灭活、剧烈疼痛等不良反应，体重和食量指标也没有明显变化。

在病理学和组织学检查中，没有发现夜宁胶囊引起的明显病变和损伤。

三、遗传毒性试验遗传毒性试验是为了评价药物是否能够引起遗传变异，从而导致疾病或畸形等不良后果。

常用的遗传毒性试验方法有染色体畸变试验和基因突变试验。

染色体畸变试验是通过检测夜宁胶囊对实验动物的染色体结构和数量是否发生异常变化，评估药物对DNA的破坏作用。

结果表明，夜宁胶囊对实验动物的染色体没有明显影响。