药物的遗传毒性及评价

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药物遗传毒性研究技术指导原则

03
行比较，以评估其对人类的安全性。
研究不足和改进方向
当前药物遗传毒性研究存在实验设计、实验方法、数据分析等方面的不足，需要进一步完善和规范。
应加强实验数据的审核和监督，确保数据的真实性和完整性。
应进一步开展人类遗传毒性研究，以更好地评估药物对人类的安全性。
对未来研究的建议和展望
应加强药物遗传毒性研究的规范化，提高实验设计、实验方法、数据分析等方面的水平。
应用
本指导原则适用于药品注册申请、药物安全性评估、新药研发等过程中涉及到的遗传毒性研究。同时，也适用于对现有药物的遗传毒性评估及风险管理。
02
药物遗传毒性研究技术概述
定义和分类
1
药物遗传毒性研究是指评估药物对人类或动物遗传物质的潜在损害作用的研究。
Байду номын сангаас
2
遗传毒性药物可以分类为致癌物和非致癌物。
结论总结
根据实验结果和数据分析结果，得出结论，并撰写研究报告或论文。
03
药物遗传毒性研究的实验设计
实验目的和要求
明确研究目的
药物遗传毒性研究的目的是检测药物对人类或动物的遗传毒性，评估药物在特定条件下的致突变和致畸作用，为药物安全性评价提供依据。
确定实验要求
根据研究目的，确定实验条件、受试物、实验动物、染毒方式、剂量选择、采样时间等实验要求。
生物标志物
选择与药物代谢、细胞增殖、DNA修复等相关的生物标志物进行检测。
生物标志物数据的分析和解读
数据分析
01
采用统计方法对生物标志物数据进行处理和分析，以获得有意
义的结果。
剂量-反应关系
02
分析不同药物剂量与生物标志物变化之间的关系，以评估药物

遗传毒性评价Ames试验方法的比较分析

•672 •第 44 卷第 3 期2021 年3 月《袷Drug Evaluation Research Vol. 44 No. 3 March 2021遗传毒性评价Ames试验方法的比较分析高梅“2,曹冲、王功霞\马会\英永”1.山东省药学科学院山东省化学药物重点实验室，山东济南2501012.山东师范大学生命科学学院山东省动物抗性生物学重点实验室，山东济南250014摘要：A m e s试验是一项体外致突变性试验，被广泛用于药物、食品、化学品和农药的遗传毒性检测，以评价受试物致突变的可能性。

药物、食品、化学品和农药的指导原则和国家标准中A m e s试验方法不尽相同，就这几者A m e s试验方法的主要异同点进行比较分析，以期能熟练掌握A m e s试验实施要点，更加规范实施检测工作，不断提高试验质量。

关键词：A m e s试验；药物；食品；化学品；农药中图分类号：R962.2 文献标志码：A文章编号：1674-6376 (2021) 03-0672-05D O I：10.7501/j.issn. 1674-6376.2021.03.031Comparison and analysis of Ames test for genotoxicity evaluationGAO Mei12,CAO Chong1,WANG Gongxia1,MA Hui1,YING Yong11. S h a n d o n g A c a d e m y of Pharmaceutical Sciences, S h a n d o n g Provincial K e y Laboratory of C h e m i c a l Drug, Jinan 250101, China2. S h a n d o n g N o r m a l University, College of Life Sciences, S h a n d o n g Provincial K e y Laboratory of A n i m a l Resistance Biology,Jinan 250014, ChinaA b str a c t:A m e s test is a mutagenicity test in vitro, w h i c h i s widely used in the detection of genotoxicity of drugs, food, chemicals and pesticides to evaluate the possibility of mutagenicity of test substance. T h e guiding principles an d national standards of A m e s test on drugs, food, chemicals and pesticidesand are different. In this paper, the m a i n similarities and differences w ere c o m p a r e d and analyzed in order to master the key points of A m e s test implementation, so w e can i m p l ement the testing w o r k standardly and improve the test quality constantly.K ey w o r d s:A m e s test; drugs; food; chemicals; pesticides细菌回复突变试验又称Am es试验，是一项检测基因突变的体外致突变性试验，以评价受试物致突变的可能性。

新型药物发展中的遗传毒性研究

新型药物发展中的遗传毒性研究随着医学科技的不断进步，越来越多的新型药物被研发出来并应用于临床治疗中。

然而，随之而来的问题就是如何评估这些新型药物的安全性。

在药物发展过程中，遗传毒性研究是一个重要的环节，它可以帮助科学家对药物的安全性进行评估，提高新型药物的研发效率和成功率。

一、什么是遗传毒性？遗传毒性是指药物对细胞基因和染色体的影响，包括遗传变异、染色体畸变和基因突变等。

药物引起的遗传毒性不仅会影响到个体本身，还有可能对后代造成影响，因此药物研发过程中的遗传毒性研究是非常重要的。

二、遗传毒性研究的方法目前，常用的遗传毒性研究方法包括细胞遗传毒性试验、动物遗传毒性试验和人体遗传毒性指标的研究等。

细胞遗传毒性试验是通过对药物体外处理的细胞进行检测，评估药物对细胞基因和染色体的影响。

目前常用的细胞遗传毒性试验包括包括细胞染色体畸变试验、酶促互补基因突变试验和小胸腺细胞染色体畸变试验等。

动物遗传毒性试验是通过对动物进行体内、体外处理，以评价药物对生殖细胞或体细胞基因和染色体的影响，了解药物对动物遗传物质的影响，并进一步探究其毒性的产生机制。

人体遗传毒性指标的研究是通过研究药物对人体遗传物质的影响，评估药物的毒性，并预测药物对人类的遗传毒性影响。

三、新型药物发展中的遗传毒性研究新型药物的开发需要综合考虑药物的疗效、毒副作用和遗传毒性等方面的影响。

因此，在新型药物发展的过程中，遗传毒性研究是非常重要的。

新型药物的研发需要探究药物的毒性机制、评估药物对人体健康的影响，并预测药物的安全性。

遗传毒性研究可以帮助科学家更准确地了解药物的毒性和安全性，为新型药物的研发提供重要的依据和指导。

在新型药物发展过程中，药品研发人员需要利用各种遗传毒性研究方法对药物进行评估和监测，及时掌握药物的安全性和毒性信息。

对于发现原有药品中出现严重的遗传毒性问题的情况，还需要制订具体的解决方案和改进措施，以保证新型药物的安全性和有效性。

遗传毒性的检测与评价的方法和技术

可以有几十种喷油量控制模式（瞬态与稳态）
喷油规律
在系统设计时考虑了适当的喷油规律
喷油提前角
完全由控制器ECU自动控制
喷油压力
完全由控制器ECU自动控制
怠速
可根据水温实时修正
可根据附件功率进行实时修P正PT课件
4
1.3 电喷系统的其他重要功能
电控还能：
提供附加的控制（各缸平衡、可变怠速和闭环控制、减速断油和启动控制等等）
PPT课件
49
4.1.2 控制器ECU功能（整车部分）
车速计算及输出——供仪表和最高车速限制使用档位计算
根据车速和发动机转速计算档位用于挂档怠速控制，改善驾驶性起动电机控制排气制动控制怠速和驱动怠速控制挂档时发动机负载加大，采用驱动怠速控制可以实现分档控制此时PID参数和指令怠速转速均发生变化怠速微调——对发动机怠速转速进行细微调整 PTO控制——用于各种需要进行转速调整的场合(如：水泥搅拌机) 巡航控制——自动维持恒定的车速，减轻驾驶员的疲劳防抖(ASD)控制 ——改善车辆在挂档起步、急加速和急减速过程的平顺性空调控制根据空调负载调节发动机怠速转速根据车辆对动力性的需求和发动机的工作状况对空调压缩机进行开/关控制燃油水含量超标报警——油水分离器中的蓄水杯水位超过一定高度是会报警 CAN通讯——整车其它控制器和仪表之间的通讯
• 3．玉柴欧三系列共轨柴油机是国家实施国3、国4标准后，在原玉柴欧二系列发动机的基础上专门开发，重新设计进气系统，功率覆盖范围140～390马力。与原玉柴欧二系列发动机相比，主要应用电控高压共轨、四气门及曲轴箱结构。
• 4．玉柴欧三系列共轨柴油机具有低排放、低噪声等特点

全身用药的毒性评价

（三）观察时间及指标
观察时间
• 给药后几小时内应严密观察动物反应，以后每天上下午各观察一次
• 急性毒性试验必须观察7-14天，一般不超过两周
（三）观察时间及指标
观察指标
给药前后应观察体重、进食、进水的状况，密切观察异常应毒每性日症记状录包体括重①、行毒动性：反不应安和定死、亡多情动况、，发濒死声；②动和神物病经应理系单组统独织反饲学应养观：，察举死。尾后试、及验振时结颤解束、削存痉进活挛行动、肉物运眼也动观进失察行调、姿解态剖异，常如；有③病自变主进神行经组系织统学反观应察：。眼球突出、流涎、流泪、排尿、下泻、竖毛、皮肤变色、呼吸；④死亡。
• 实验动物首选大鼠，给药前禁食6-12小时，给受试物后再禁食3-4小时。采用一次给药的方式进行
• 如无资料证明雄性动物对受药试物更敏感，首先用雌性动物进行预试。
（三）固定剂量法（Fixed-dose procedure）
• 根据受试物的有关资料，从上述四个剂量中选择一个作为初始剂量
• 若无有关资料可作参考时，可用500mg/kg作为初始剂量进行预试，如无毒性反应，则用2000 mg/kg进行预试，此剂量如无死亡发生即可结束预试。
<50%，LD50>限度剂量；3）死亡率>50%，重新设计。
（一）最大给药量试验
以小鼠口服为例：动物数不得少于10只，雌雄各半，容量一次不超过0.4ml/10g(体重)，多次给药间隔时间不低于4h，观察14日，记录毒性反应和体重变化。如仍未见毒性反应或体重正常增加，则可认为该药物小鼠最大给药量未见毒性反应，或LD50 大于最大给药量。
目了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等，的为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护

药物毒理学：药物遗传毒性

第十六章药物遗传毒性
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理（安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性（三致）
全身毒性免疫毒性
致致致
单重次复给给
突畸癌变性性性
药药
毒毒
性性
2
遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
11
12
13
14
二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
16
三、可能的作用机制
17
染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
18
图16-4
26
啮齿动物微核试验
27
4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
10
B.结构畸变（structural aberration）

药物毒性机制与安全性评估技术

药物毒性机制与安全性评估技术药物的研发和应用是现代医学领域的重要组成部分。

随着科技的进步和对药物安全性的关注，药物毒性机制与安全性评估技术逐渐成为研究的焦点。

本文将就药物毒性机制和安全性评估技术进行探讨。

第一部分：药物毒性机制在药物研发过程中，了解药物毒性机制是至关重要的。

药物毒性是指药物对机体产生的不良反应，包括急性毒性和慢性毒性两种。

急性毒性通常发生在药物的高剂量短期应用过程中，而慢性毒性则是长期暴露于药物下引起的毒性反应。

药物毒性机制可以通过多种途径进行研究。

一种常见的研究方法是动物实验模型，包括小鼠、大鼠和猴子等。

通过给动物注射一定剂量的药物，观察其体内的生物学效应和毒性反应，可以初步了解药物的毒性机制。

此外，细胞实验模型和体外试验也是研究药物毒性机制的常用方法。

通过将药物与体外培养的细胞或组织接触，观察其对细胞的影响，可以揭示药物的毒性机制。

然而，药物毒性机制的研究还存在一些挑战。

首先，动物实验模型虽然可以模拟药物在体内的作用，但由于物种间的差异性，其结果并不能完全反映人体的反应。

其次，细胞实验模型虽然可以更加具体地研究药物对细胞的影响，但仍然无法完全模拟人体的复杂生物环境。

因此，开发更加准确的研究方法和模型是解决药物毒性机制问题的关键。

第二部分：安全性评估技术药物的安全性评估是药物研发和应用中不可或缺的一环。

通过对药物的毒性进行全面、系统的评估，可以确保药物的安全性和有效性。

安全性评估技术主要包括以下几个方面。

1. 急性毒性评价：通过动物实验检测药物在短期高剂量应用下的急性毒性反应，确定药物的安全用量范围。

2. 慢性毒性评价：通过长期给予动物药物，观察其慢性毒性反应，包括对器官、组织和生理功能的影响。

3. 遗传毒性评价：通过动物实验和体外试验，研究药物对基因的影响，以及是否会引发突变等遗传损伤。

4. 药物相互作用评估：考虑到患者常常需要同时使用多种药物，评估药物之间的相互作用对安全性评估具有重要意义。

中药的药理毒性与药物安全性评价

中药的药理毒性与药物安全性评价中药作为传统的治疗方法，在现代医学中仍然具有重要的地位。

然而，了解中药的药理毒性和药物安全性评价非常重要，以确保人们的健康和安全。

药理毒性评价药理毒性评价是评估药物对人体的药理效应和潜在毒性的过程。

对于中药来说，药理毒性评价需要考虑以下因素：1. 急性毒性：中药可能会造成短期使用后的毒副作用，需要评估药物的急性毒性。

2. 慢性毒性：中药的长期使用可能会导致慢性毒性，需要评估药物的长期安全性。

3. 体外评价：通过体外实验研究药物对细胞和组织的影响，以评估其毒性。

4. 动物实验：通过动物实验评估药物对动物体内的药理效应和毒性反应。

5. 人体试验：通过人体试验评估药物在人体内的药理效应和安全性。

药理毒性评价需要综合以上因素，以全面了解中药的药理作用和潜在毒性。

药物安全性评价药物安全性评价是评估药物在临床使用中的安全性和副作用的过程。

对于中药来说，药物安全性评价需要考虑以下因素：1. 临床观察：通过观察药物在临床使用中的效果和副作用来评估其安全性。

2. 基因毒性学评价：评估中药对基因的影响和潜在的遗传毒性。

3. 药物相互作用：评估中药与其他药物的相互作用，避免潜在的不良反应。

4. 长期观察：评估药物长期使用的安全性，避免潜在的慢性副作用。

药物安全性评价需要综合以上因素，以确保中药在临床使用中的安全性和有效性。

中药的药理毒性和药物安全性评价是确保中药的安全和有效使用的重要步骤。

专业的药理学和临床实验是进行评估的关键。

我们需要不断深入研究，积极共享科学知识，以确保中药的合理应用和安全性。

药物毒理学实验

次或24h后，观察动物所产生的警醒毒性反应及其严
重程度，中毒死亡的情况等，根据各组动物死亡数计
算半数致死量（LD50）。据此分析受试动物毒性反应与剂量的关系，并根据LD50值对药物进行毒性分级。
三.实验材料
（1）器材
（2）药品
1ml注射器、电子天平、记号笔、镊子、剪刀等。
盐酸赛拉嗪注射液。
（3）动物
实验一
急性毒性试验
•
（一）药物LD50的测定
一、实验目的
（1）理念——是药三分毒;
（2）了解一些常规药物毒理学的试验方法，及评价指标; （3）掌握药物急性毒性试验的试验设计方法、LD50的测定及计算方法。
二. 实验原理
选择健康的实验动物，根据体重按随机分组方法，
根据LD50计算的设计原则将动物分成数个染毒组。一
死试验。
（2）致癌实验：短期致癌实验和长期致癌实验。
（3）致畸胎试验：于孕鼠或孕兔胚胎的器官形成期给药，观察对子代的影响。
最大耐受剂量(MTD)
指在外来化合物急性毒性实验中,化学物质不引起
受试对象(实验动物)出现死亡的最高剂量,故可缩写为LD0。一般不用最大耐受剂量来比较两种外来化合物的毒性。治疗指数为药物的安全性指标。通常将半数中毒量（TD50）/半数有
察受试区皮肤的变化，有无红斑、水肿等现象。
如为多次给受试物实验则一般每日涂抹一次，连续一周，其余均与一次给受试物的方法和要求一致。
2、结果判断与评价
每只动物实验结果按表1进行刺激反应评分，
计算出平均分值按表2进行刺激强度评价：
表1 皮肤刺激反应评分
红斑形成
无红斑勉强可见明显红斑中等-严重红斑
急性毒性试验

遗传毒性评价

冰醋酸（：）液固定24h。置70%的乙醇中保存于 ℃冰箱中。的乙醇中保存于4℃冰箱中。冰醋酸（3：1）液固定。的乙醇中保存于
5、解离：加入、解离：加入1mol/L盐酸浸没幼根盐酸浸没幼根10min，使幼根软化。解离前盐酸浸没幼根，使幼根软化。
后用蒸馏水清洗干净。后用蒸馏水清洗干净。
三、实验用具
1、材料：蚕豆（Vicia faba, 2n=12）干种子、材料：蚕豆（）蚕豆根尖细胞的染色体大、数量少，蚕豆根尖细胞的染色体大、数量少，DNA含量含量高，根尖中含有较多的分裂相细胞，对诱变因子反根尖中含有较多的分裂相细胞，应敏感，且容易观察，是理想的遗传毒理分析材料。应敏感，且容易观察，是理想的遗传毒理分析材料。
6、染色、压片：截取～2mm长的根尖置载玻片上，滴一滴染、染色、压片：截取1～长的根尖置载玻片上，长的根尖置载玻片上
液，染色5～8min，加上盖玻片，压片。染色～，加上盖玻片，压片。
7、镜检观察、计数：首先在低倍镜下找到分生组织区细胞分散、镜检观察、计数：
均匀，分裂相较多的部位，再转高倍镜观察。均匀，分裂相较多的部位，再转高倍镜观察。每一处理观察3个根尖每个根尖数1000个细胞，统计其中含微个根尖，个细胞，每一处理观察个根尖，每个根尖数个细胞核的细胞数，然后平均，即为该处理的MCN‰ ，即微核千分率。即微核千分率。核的细胞数，然后平均，即为该处理的
微核在间期呈圆形或椭圆形，大小为主核以下以下。微核在间期呈圆形或椭圆形，大小为主核1/3以下。微核的折光率及细胞化学反应性质和主核一样，核的折光率及细胞化学反应性质和主核一样，也具合成 DNA的能力。的能力。的能力许多理化因素，辐射、化学药剂等作用于分裂细胞而许多理化因素，如辐射、化学药剂等作用于分裂细胞而产生微核，可以在间期进行微核的观察和计数。并且微产生微核，可以在间期进行微核的观察和计数。并且微在间期进行微核的观察和计数核率的大小和用药的剂量或辐射累积效应呈正相关。核率的大小和用药的剂量或辐射累积效应呈正相关。所以可用简易的微核计数来代替繁杂的中期畸变染色体计数来检测染色体畸变水平。数来检测染色体畸变水平。

药品杂质遗传毒性评价的概述

药品杂质遗传毒性评价的概述张玉英1,2，李薇1，潘卫松31.广州市药品检验所，广东省药监局缓控释制剂质量分析重点实验室，广东广州 510160；2.暨南大学药学院，广东广州 510632；3.武汉药品医疗器械检验所，湖北武汉 430074［摘要］本文综述了近年来国内外药品杂质遗传毒性评价的进展。

药品遗传毒性评价的结果直接关系到药品杂质限度的制定，各种杂质的遗传毒性评价方法的研究进展迅猛，在现阶段条件下，使用计算机预测药品杂质的遗传毒性；探索以γH2AX为代表的生物标志物检测替代传统的体内外遗传毒性检测体系；并使用斑马鱼模式动物对其遗传毒性进行验证是行之有效的杂质遗传毒性评价策略。

建立从计算机预测（in silico）、体外生物标志物（in vitro）到体内验证（in vivo）的药品杂质遗传毒性评价平台，有助于建立科学的杂质控制标准，提高药品质量的科学性，药品杂质遗传毒性评价水平的提升对于建设药品关键质量属性评价平台水平意义重大。

［关键词］药品杂质；γH2AX；遗传毒性；安全性评价；综述DOI: 10.19939/ki.1672-2809.2021.04.04Review on the Evaluation of Genotoxcity for Drug ImpuritiesZHANG Yuying1,2, LI Wei1, PAN Weisong31. Guangzhou Institute for Drug Control, GDMPA Key Laboratory for Quality Analysis of Sustained and Controlled Release Preparations, Guangzhou Guangdong 510160, China;2. College of Pharmacy Jinan University, Guangzhou Guangdong 510632, China;3. Wuhan Institute for Medical Products Control, Wuhan Hubei 430074, China.[Abstract] This article reviews the progress in the evaluation of genetic toxicity of pharmaceutical impurities in recent years.·综述·基金项目：广东省药品监督管理局科研项目（2020ZDB06）作者简介：张玉英，主任药师。

药物毒理学-药物的安全性评价试验方法1

1、生殖细胞的遗传损伤危害
• 对后代产生致死性或非致死性的影响。非致死性效应表现为后代出现显性或隐形遗传性疾病。
2、体细胞遗传损伤的危害
• 只影响接触到该诱变剂的个体。体细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。
•
二、遗传损伤的类型
• 基因突变：基因中DNA 序列的改变 • 染色体畸变：染色体结构的改变
第十五章
药物遗传毒性作用
遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）
改变，预测并防止潜在的有害效应。
一、遗传改变产生和潜在结果
突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息的变化，并发生新的表型效应。
自发突变：在自然条件下发生的突变。
诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发的突变称为诱发突变。
（三）围产期试验：检测药物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔是否有影响。
实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔数、一般发育状况、外观畸形等
外源化学物对生殖发育的影响
干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程。
生殖毒性的评价
外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为不发情，发情周期紊乱或各种形式的性
原理：利用一组鼠伤寒沙门氏菌突变型菌株，
即一系列组氨酸缺陷型菌株，在加入哺乳动物肝微粒体酶活化的条件下，测定化学物质诱导回复突变成野生型菌株的能力。当营养缺陷型细菌回复突变为野生型时，细菌不能合成组氨酸到能合成组氨酸，从而能在不加组氨酸的培养基上生长。

药物遗传毒性研究技术指导原则

药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（GenotoxicityStudy）是药物非临床安全性评价的重要内容，与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检测出DNA损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA 损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂的过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用）。

染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。

在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在的人类致癌剂和/或致突变剂。

由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露与致癌性之间的相关性，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的相关性，因此遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也应同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。

此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。

因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。

二、基本原则（一）实验管理药物遗传毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。

（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。

应根据受试物的结构特点、理化性质、已有的药理毒理研究信息等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并试验结果进行全面的分析与评价。

药物遗传毒性研究技术指导原则

附件四则编号:药物遗传毒性研究技术指导原则药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究(Genｏtｏｘiｃiｔy Study)是药物非临床安全性评价的重要内容,它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。

拟用于人体的药物,应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。

遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验,这些试验能检出DNＡ损伤及其损伤的固定。

以基因突变、较大范围染色体损伤、重组和染色体数目改变形式出现的DNA损伤的固定,一般被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤发展过程的环节之一(这种遗传学改变仅在复杂的恶性肿瘤发展变化过程中起了部分作用）。

在检测此类损伤的试验中呈阳性的化合物为潜在致癌剂和／或致突变剂,即可能诱导癌和/或遗传性疾病。

由于在人体中已建立了某些化合物的暴露和致癌性之间的关系,而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系,故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。

但是,因为已经确定生殖细胞突变与人类疾病有关,所以对可能引起可遗传效应的化合物与可能引起癌症的化合物应引起同样的关注；此外,这些试验的结果可能还有助于解释致癌性的机制和试验结果。

因此,在药物开发的过程中,遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。

本指导原则重点阐述遗传毒性试验体内外试验的基本原则,并介绍标准试验组合方案，以及对试验结果的综合分析及评价。

本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物的遗传毒性试验研究。

二、基本原则(一)实验管理药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定,必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。

(二)具体问题具体分析遗传毒性试验的设计,应该在对受试物认知的基础上,遵循“具体问题具体分析”的原则。

遗传毒性及其评价

03
遗传毒性物质检测与识别
化学分析方法
色谱法
利用物质在固定相和流动相之间的分配系数不同，实现物质的分离和检测，如气相色谱法、液相色谱法等。
质谱法
通过测量离子质荷比来鉴定化合物结构，具有高灵敏度、高分辨率和高准确性等优点。
核磁共振法
利用核磁共振现象研究物质的分子结构和化学性质，提供丰富的结构信息。
常用的试验系统有小鼠淋巴瘤细胞试验和大鼠肝细胞试验等。
02 03
哺乳动物生殖细胞染色体畸变试验
通过观察化学物质是否诱导哺乳动物生殖细胞染色体结构和数目的改变来评价其遗传毒性。常用的试验系统有小鼠精子畸形试验和大鼠微核试验等。
转基因动物模型试验
利用转基因动物模型来评价化学物质的遗传毒性，如转基因小鼠模型可用于检测化学物质对特定基因的影响。
评估人群对遗传毒性物质的暴露水平，包括暴露途径、暴露频率和暴露时间等。
风险特征描述
综合分析暴露评估和危害识别的结果，对遗传毒性物质的风险进行定量或定性描述。
危害识别
识别遗传毒性物质可能对人体造成的危害，如致癌性、致畸性、致突变性等。
预警机制建立
建立遗传毒性物质的风险预警机制，及时发现潜在风险并采取相应的风险控制措施。
分析结果
体外试验结果显示该药物具有遗传毒性，但体内试验未观察到明显遗传毒性表现。综合分析认为，在推荐剂量下使用该药物，遗传毒性风险较低。
案例三：某食品添加剂安全性评估
添加剂概述
评估方法
采用细菌回复突变试验、哺乳动物细胞基因突变试验和小鼠精子畸形试验等方法进行评估。
该食品添加剂常用于改善食品口感和色泽。
评估结果
该食品添加剂在多个遗传毒性试验中均未表现出阳性结果，提示其在推荐使用量下对人类的遗传毒性风险较低。

药学中的药物毒性评价与毒物学研究

计算机模拟技术
分子对接模拟
利用计算机模拟技术，预测药物与生物大分子（如蛋白质、酶等）的相互作用，评估药物的潜在毒性和作用机制。
药代动力学模拟
通过建立药代动力学模型，预测药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，评估药物的毒性和安全性。
定量构效关系分析
利用统计学方法，分析药物结构与活性之间的关系，预测新药物的毒性和作用效果。
促进合理用药
通过对药物毒性的深入了解，可以指导医生在临床用药时选择合适的药物、剂量和疗程，提高治疗效果，减少不良反应的发生。
国内外相关法规与指导原则
国内相关法规
《药品注册管理办法》、《药品非临床研究质量管理规范》等法规对药物毒性评价有明确规定，要求新药在上市前必须进行严格的毒性评价。
国外相关法规
药学中的药物毒性评价与毒物学研究
演讲人:
日期：
目
CONTENCT
录
• 药物毒性评价概述 • 药物毒性评价方法与技术 • 毒物学研究基础 • 药物毒性评价与毒物学关系探讨 • 案例分析：典型药物毒性事件回顾
与反思 • 未来展望与挑战
01
药物毒性评价概述
毒性定义及分类
毒性定义
毒性是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的相对能力，或简称为损伤生物体的能力。
政策法规对药物毒性评价影响和挑战
政策法规对药物毒性评价的指导和规范
政策法规的制定和实施对药物毒性评价具有重要的指导和规范作用。未来，应进一步完善相关法规和标准，明确药物毒性评价的原则、方法、程序等，确保药物毒性评价的科学性和公正性。
政策法规对药物毒性评价的挑战
政策法规的不断变化和调整可能对药物毒性评价带来新的挑战。例如，新的法规可能对药物毒性评价的方法和标准提出更高的要求，需要相关企业和机构不断适应和更新。

第五章药物遗传毒性20151023

第一节基本概念（1）药物遗传毒性：指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应；如：抗肿瘤药噻替派（Thiotepa，三胺硫磷），可造成染色体的断裂；第一节基本概念（2）药物的致突变性：指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用；药物遗传毒性（致突变作用）评价，是药物非临床安全性评价的重要内容；第一节基本概念（3）突变：是一种遗传状态，是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变；突变主要包括：基因突变和染色体畸变；两者没有本质区别，只是DNA损伤程度不同；凡能引起染色体畸变的化学药物，大部分能引起基因突变。

基因突变基因突变：指一个染色体的一个或几个碱基发生变化，这种变化不能用光学显微镜直接观察；基因突变可分为点突变和移码突变；基因突变－点突变点突变：又称“碱基取代型突变”；分为“转换型突变”和“颠换型突变”；结果：在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变，在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更；点突变-转换型点突变转换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中，嘌呤互相取代（鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反）或嘧啶相互取代（胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反）；如：亚硝酸可引起这种突变；点突变-转换型点突变点突变-颠换型点突变颠换型点突变：指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变；如：二乙基亚硝胺等某些烷化剂；基因突变－移码突变移码突变：可导致较多遗传信息改变；如：多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发；例：溴化乙啶（EB），含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团，致该染料与DNA结合现荧光；可导致基因移码突变；常用于电泳检测DNA。

突变－染色体畸变染色体畸变：指一个或几个染色体结构或数目发生改变，DNA损伤较大，在显微镜下可直接观察；包括细胞染色体数目与结构改变；致突变作用的后果考虑两大方面：（一）体细胞突变的后果；（二）生殖细胞突变的后果；一、体细胞突变的后果体细胞：是一个相对于生殖细胞的概念；高等生物的细胞差不多都是体细胞，除了精子和卵细胞及其母细胞之外；体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。

ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)

发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。

该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。

根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。

该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。

及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。

该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。

以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。

一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。

大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。

加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。

然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。

标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。

该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。

ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。