临床试验设计与数据处理(二)--临床试验设计的三项原则

继续教育

临床试验设计与数据处理（二）

———临床试验设计的三项原则

刘勖

作者单位：!"!!#$

石家庄

河北医科大学卫生统计学教研室

【关键词】研究设计；数据处理

【中图分类号】%!"【文献标识码】&【文章编号】#’$#(’)"!（*!!*）!+(!#,’(!*#-*

认真落实好三项原则

在妥善安排好实验三要素的

同时，还要在临床试验设计中贯彻落实好对照、随机、重复三项原则。目的是最大限度地减少各种偏倚混杂因素对观测结果的干扰，保证研究结论的真实可靠性。#-*-#

对照原则的落实：落实对照原则的关键是设置好对

照组。有比较才能有鉴别。要真实客观地确定干预措施与临床效应的关系，不设对照组是绝对不行的。因为任何临床效应的出现都不可能完全归结为干预措施的作用，其中可能还掺杂着各种已知甚或未知的混杂因素的影响以及随机误差的体现。设置合适的对照组既是排除和抵消各种混杂因素影响，把干预措施的临床效应突现出来的有效手段，又可部分地消除随机误差的影响。对照有多种形式，可根据实现目的和具体的研究分析内容加以选择。#-*-#-#

阴性对照（./01234/56.2768）。即对照组不接受所要

考核的干预措施。多用于评价一种干预措施究竟能否产生预期的临床效应。在具体使用中又有以下三种形式。

———空白对照（/9:2;<=81.>56.2768）。即对照组既不接受干预措施也不接受任何其他处理措施，完全处于“空白”状态。例如观察阿司匹林预防心肌梗死的临床研究，试验组口服阿司匹林，对照组不服，追踪观察一定时间后，比较*组心肌梗死的发生率，

即属于空白对照组。空白对照简单易行。但只适合于受试对象为未患病的志愿者和病情相对稳定或不予治疗也可自愈的病人。如感冒病、慢性气管炎、近视眼患者和?@A&0携带者等。由于对照组不接受任何处理，故在应用空白对照组时要特别警惕由于受试对象或研究者心理效应带来的主观偏性。

———安慰剂对照（:815/=656.2768）。即对照组给予安慰剂（:815/=6），以避免因不给任何处理而可能带来的主观偏性。口服的安慰剂常用乳糖、葡萄糖、维生素、淀粉等成分加工制成。注射用安慰剂常用生理盐水。安慰剂对照常结合盲法设计一并实行（见后）。

———实验对照（/B:/739/.21856.2768）。即对照组虽不接受所要研究的干预措施，但接受与实验组同样的其他实验措施。例如一项观察超声疗法对急性化脓性乳腺炎疗效的临床试验。试验组在服用抗生素的同时给予超声治疗。对照组虽不接受超声治疗，但同样服用抗生素。#-*-#-*

阳性对照（15234/<:6A3234/56.2768）。即对照组接受

公认有效的处理措施。多用于评价一种干预措施与公认有效的处理措施的临床效应有无差别。如新药临床试验，试

验组给予新药，对照组给予公认有确切疗效的传统药物。阳性对照试验根据研究目的又可分为优效性试验（AC:/7367D 32;27318）

和等效性或非劣效性试验（/EC3418/.5/2731867.6.(3.F/736732;27318）。前者目的是评价试验组的临床效果是否优于阳性对照组。后者目的是评价试验组的临床效果是否与阳性对照组相当（既不优于也不劣于）或不比阳性对照组差。#-*-#-+

相互对照（7/53:7651856.2768）。即将受试对象随机

分为几个组，每组分别接受一种干预措施，观察比较其临床效应有无差别。如果已知几种干预措施都是有效的，则可不再另设对照，各组间互为对照。否则还要另设一个阴性对照组（空白对照、安慰剂对照或实验对照）。#-*-#-)

剂量(反应对照（G6A/(7/A:6.5/56.2768）。即把受

试对象随机分为几组，各组分别给予不同强度的同一种干预措施，观察比较其临床效应。多用于药物临床试验，确定最优剂量。剂量组中可以包括零剂量（H/76(G6A/），也可以不包括零剂量。

以上各种对照组均属于同期平行对照，即对试验组与对照组临床效应的观察同期平行地进行。从而可以有效地排除时间因素对观测结果的干扰。对于同期平行对照试验，关键是要确保试验组与对照组间的均衡可比。即除了所需观察的干预措施外，所有可能影响试验结果的因素在*组间都要保持一致或基本一致（可通过统计学上的均衡性检验加以评定）。缺乏均衡性的对照是无效对照，因为这时对比双方表现出来的临床效应差别是干预措施的作用还是对比双方的不均衡带来的结果难以说清楚。达不到设置对照的目的。当然，绝对的均衡也是不可能做到的。因此，在临床试验设计中，只能抓住主要的、已知的、影响大的混杂因素，通过合理设置对照组，使之在试验组与对照组间保持均衡。而对那些次要的、影响较小的甚或未知的混杂因素可通过落实随机原则和重复原则加以控制（见后）。#-*-#-"

自身对照（A/8F 56.2768）。即试验与对照在同一批

受试对象中进行。每个受试对象既是试验对象也是对照对象。这样既节省样本，又易控制条件，还可以有效地消除个体差异的影响，提高试验效率。在具体实行中又有以下几种形式。

———自身平行对照。即在同一受试对象的不同部位分别给予试验处理和对照处理，平行观察临床效应。如用左侧肢体作试验，右侧肢体作对照；左眼作试验，右眼作对照等。

———自身前后对照。即用同一病人接受处理前的情况作为接受处理后情况的对照。这种对照的设置简单易行，

’,#疑难病杂志*!!*年#!月第#卷第+期I J3FF351.G K69:8K1A ，L526=/7#,!+，M68N #O6N +

容易为患者接受，又不存在医学伦理学问题，故临床上应用颇广。但从统计学角度看存在一定缺陷。首先，这种对照总是以处理前观测结果作为对照。严格地说不符合随机原则。其次，当试验期较长时，内外环境因素均可能发生某些变化，从而带入混杂因素，使试验与对照组的均衡性出现问题。解决的办法是在采取自身前后对照设计的同时，再另外设置一个平行对照组（空白对照，安慰剂对照，实验对照或阳性药物对照）。对比!两组在分别接受不同处理的前后所产生的临床效应差值或变动率有无差异。

———自身交叉对照。即将受试对象随机分为!组。先是第一组给予试验处理，第二组给予对照处理，间隔一段时间后（称为洗脱期）再改为第一组给予对照处理，第二组给予试验处理，这样使每个受试对象既接受过试验处理又接受过对照处理。最后把接受试验处理时产生的临床效应与接受对照处理时产生的临床效应进行对比，得出结论。这样既节省样本含量，又易控制试验观测条件。但要求每次处理后产生的临床效应能在短时间内消失，受试者会重新“恢复”到处理前状态。故多用于慢性病或神经官能性疾病的疗效评定。

"#!#"#$外部对照（%&’%()*+,-)’(-+）。即不另设对照组，而是用研究者本人或他人既往的研究结果作为本次研究的对照。故又称历史性对照（./0’-(/,*+,-)’(-+）。这是一种非随机分配的非同期对照。比较的双方在病例构成、试验观测条件、所用技术方法、疗效判断标准等方面很难做到均衡可比。因此，在临床试验中应慎用外部对照。一般只用于非处理因素影响很小、临床效应指标又非常明确的情况。例如，对艾滋病、某些恶性肿瘤等既往无有效治疗措施的病人如在某种治疗措施干预下，使预后发生明显改观仍被认为是有意义的。这一结论的依据就是历史对照。

有些临床试验不设对照组，而是采用公认的标准值或正常值作为对照依据。这实际上仍属于外部对照。因为所谓公认的标准值或正常值都是根据前人的研究和经验综合考虑而制定的。与本次研究也存在着时间差异，可能有一定的不可比因素造成不可比性，故也应慎用。

"#!#"#1对照设置中的盲法设计。所谓盲法设计（2+/)3/)4 3%0/4)）是指通过临床试验设计使参与研究的受试者和（或）研究者、其他有关工作人员不知道受试对象接受的是试验措施还是对照措施，从而避免参与人员的心理效应所带来的主观偏性。如研究者对试验措施或阳性结果的偏爱，受试者对新药的过高期望或疑虑心理都会对观测结果产生影响；尤其是一些以受试对象的主观感觉或研究观测人员的主观判断为确定临床效应依据的临床试验，盲法设计尤为重要。

根据“盲”的范围，盲法可分为单盲、双盲和多盲（三盲、四盲……）。所谓单盲（0/)4+%52+/)3）是指单是受试者不知道自己所接受的是试验措施还是对照措施，因此只能防止来自受试者的主观偏性。双盲（3-62+%52+/)3）是指受试者和研究者双都不知道每个受试者接受的是哪种措施，因此，可以同时防止受试者与研究者各自可能带来的主观偏性。三盲（’(/7+%52+/)3）比双盲又进一步，即受试者、研究者和具体参加评价试验观测结果的有关人员和统计分析人员都不知道受试对象的分组情况，接受的是哪种措施，因此，可把主观偏倚减小到最低程度。由于在临床试验中，医师往往既是研究者、观察者，又是分析资料和评价结果的执行者，故最常应用的是“双盲”随机对照试验。在药物临床实验中，为了落实“双盲”一定要使试验药与对照药的外形、颜色、气味、溶解度、味觉和外包装都高度一致。这在具体执行上存在着一定难度。例如，用上市的标准药物作阳性对照就很难做到外形、颜色、气味、包装、服用量都与试验药一致。这时，可应用双模拟技术（3-62+%536)/)4’%,.)/86%）即分别制备一个与试验药外观相同的安慰剂（称为试验药的安慰剂）和一个与对照药外观相同的安慰剂（称为对照药的安慰剂），试验组的受试者服用试验药加上对照药的安慰剂，对照组的受试者服用对照药加上试验组的安慰剂。试验药、对照药与它们各自的安慰剂服用的方法、剂量都相同，因而，从整个用药情况来看，每个受试者所服用的药物外形、颜色、每日次数、每次片数都是一样的，保证了双盲法的实施。如果对照药的疗效也有待验证，则需另设一个纯安慰剂组，该组受试对象服用试验药的安慰剂加对照药的安慰剂。如以下列的符号代表各种药物：（）试验药、（5）试验药安慰剂，［］对照药、［5］对照药安慰剂，则试验组、对照组、纯安慰剂组受试者所服用的药如下图所示。

试验组对照组纯安慰剂组

（）（5）（5）

［5］［］［5］

有时对照药是进口的异型片剂，无法模拟制作外形、颜色相同的安慰剂，还可试用胶囊技巧（,*706+%’%,.)/86%），即将试验药与对照药分别装入外形完全相同的胶囊中，分别给试验组和对照组受试者服用。但胶囊不能是肠溶性的，而且必须告诉受试者、研究者和其他参与试验的医务人员均不可打开胶囊，探视所含的内容。此外，还需考虑药片放入胶囊后是否会改变药代动力学的参数。

总之，盲法设计的关键是一定要做到“真盲”，而且，这种“真盲”要从始至终地保持在整个临床试验的全过程，直到在统计分析结束后才能揭盲，在此之前，由于任何原因导致的盲底泄露都称为破盲，一旦全部或大部分盲底泄露则意味着双盲试验的失败，需要重新安排另一次新的临床试验。

盲法设计较为复杂，执行起来也比较困难，应用时必须考虑其可行性并且要符合科学伦理道德原则，有一套保障受试者安全的有效措施，一旦发现紧急情况能及时对有关病例揭盲并采取相应对策。对病情复杂或危重病例一般不宜采用盲法设计。

为了更好地加强盲法设计的伦理性，在使用安慰剂对照时，还可考虑运用基础治疗技巧（9*0%:%3/,/)%;%,.< )/86%）。即对每个受试者都给予一种已被证实对病情有益的基础治疗。在此基础上，试验组和对照组受试对象再分别接受试验处理和对照处理，对比观察!组的临床效应。有人称之为*335-)研究。但这种研究中所观察到的试验组受试者的临床效应实际是试验处理与基础治疗的联合效应。如要把试验处理的效应单独分离出来，还应再增设一个试验处理和基础治疗空白组，通过=组间对比才能获取到试验处理临床效应的完整信息。

（收稿日期：!>>!5>?5!1）

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