15-1临床试验设计
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伦理性 社会性 主观性
具体表现为：
a. 研究对象的同质性差 b. 依从性差 c. 可控性差
1.1 临床试验与临床治疗的区别
临床治疗是根据每一位患者的具体情况对 症施治，无需统一的方案，目的是将患者 治好； 临床试验是为了探索某药物是否安全、有 效，所以必须有一个共同遵循的试验方案， 对所有参与试验的受试者均按同一方案进 行治疗或处理，不得因人而异。
成组序贯试验实例
例 临床研究某新药与安慰剂作对照试验，估计安慰剂的有效率 为50%，要求新药的有效率至少不低于 68%，规定假阳性与假阴 性率为5%，估计病人进入试验的速度约 30例/月，于是可约定约 每30例分析1次。
12 10 8Hale Waihona Puke Baidu6 上界（U）
累计 Z
4 2 0 -2 -4 -6 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 累计 V 下界（L）
2.2 新药研究的有关管理规范
GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范 GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范 GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范 GSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范
2.2 新药研究的有关管理规范
2.3 各类指导原则
生物统计学指导原则
2.3 各类指导原则
2.4 主要技术参考
国家食品药品监督管理局
(SFDA：State Food and Drug Administration)
美国食品与药品监督管理局
(FDA: Food and Drug Administration)
(EMA, European Medicines Agency)
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
一般的研究设计思路
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
=0.05
成组序贯试验的基本思想
试验开始
第一阶段结束 第二阶段结束
试验结束
n个患者 n个患者
n个患者
第一次统计分析 进行统计分析 第二次统计分析
第k次统计分析
1
2
k
I型误差的调整
几种方法
Bonforoni: /k Pocock O’Brien-Fleming Peto
成组序贯设计(group sequential design)
相对于固定样本的试验而言，成组序贯设 计是每一批受试对象试验后，及时对主要 指标 ( 包括有效性和安全性 ) 进行分析，一 旦可以作出结论 ( 无论是有统计学意义还 是无统计学意义 ) 即停止试验。因此既可 避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于 因样本过小而得不到应有的结论。
4. 新药的临床试验分期
I 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性 评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药 代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的 是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和 给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究 设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式， 包括随机盲法对照临床试验。
入组标准和排除标准例
目的：控制试验对象的同质性。 实例：
在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中 毒性周围神经病患者的安全性及有效性时， 其 III 期临床试验的适应症确定为：正已烷中 毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方 案中规定入组标准和排除标准为：
入组标准
① 年龄16~60岁，性别不限； ② 有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临 床表现； ③ 有以下周围神经病临床表现其中两项者： (a) 双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感 和/或感觉过敏、自发疼痛等) (b) 双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉) (c) 肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d) 肌腱反射减退或消失。 ④ 电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两 支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢； ⑤ 患者在知情同意书上签字。
3. 临床试验的基本流程
研究基地 研究人员 试验方案 知情同意书 SFDA批准 EC 批准
新药发展计划
临床试验 监查与视察
批准上市
研究报告 申请上市
数据管理 统计分析
质量控制 收集数据
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
5. 新药临床试验的设计
5.1 5.2 5.3 5.4 试验设计方案(Protocol) 常用的试验设计方法 样本含量的要求 对照组的设置
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
已获境外上市许可的药品，应当进行人体 药代动力学研究和至少100对随机临床试 验。多个适应症的，每个主要适应症的病 例数不少于60对。
2 临床试验的有关法律、法规(1)
中华人民共和国药品管理法
质量管理规范
办法、规定
指导原则
若干规定
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2.1 法律、法规
中华人民共和国药品管理法
a. 中华人民共和国药品管理法实施条例 b. 药品注册管理办法
中药、天然药物分类及申报资料要求 化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求
4
5
成组序贯试验实例
NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。 采用成组序贯试验。共240例，分5阶段，每阶段48 例。
第一阶段 安慰剂组 NGF组 t P 2.88± 3.18 24.13±12.21 4.37670 0.0000708 第二阶段 5.81± 6.75 27.33±12.26 6.74495 0.000000
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
Ⅰ期：试验组20~30例 Ⅱ期：试验组100例 Ⅲ期：试验组300例 Ⅳ期：试验组2000例。 生物利用度试验：19～25例； 等效性试验：100对。
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
避孕药 Ⅰ期20～30例 Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验； Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可 变因素，完成足够样本量的研究工作。
4. 新药的临床试验分期
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般 应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行 的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条 件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给 药剂量等。
图
成组序贯检验图(实验线触及上界，结论为新药优)
正确应用成组序贯试验
成组序贯设计常用于大型的，观察期较长 的，或事先不能确定样本含量的临床试验。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批 揭盲。
正确应用成组序贯试验
每一批受试对象中试验组与对照组的例数 相等或比例相同，且不宜太少，批次以不 大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息 损耗(loss of information)。
人用药品注册技术规定国际协调会议
(ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
欧洲药品管理局
正确应用成组序贯试验
成组序贯试验是期中分析的扩展。
由于多次重复运用假设检验，故需要对每
次检验的(名义)水准 进行调整，以控制
总的检验水准为=0.05。 分5组的成组序贯试验其名义检验水准 =0.0158 （ Pocock ）。
正确应用成组序贯试验
当两组间确实有差异时，可较早得到结论。
医学研究设计
新药的临床试验
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
1. 临床试验的特点
从而减少样本含量，缩短试验周期，尽早
地使受试者停止接受较差的治疗（特别是
安慰剂治疗），符合伦理道德。
5.3 样本含量的要求
药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床 研究的目的，符合相关统计学的要求和本 办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减 少临床研究病例数或者免做临床试验的， 必须经国家食品药品监督管理局审查批准。
排除标准
① 其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等); ② 亚临床神经病; ③ 心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不 全及中枢神经病变者; ④ 其他原因所致的肌无力、肌萎缩; ⑤ 过敏体质或有过敏病史者; ⑥ 正参加其他临床研究的病例; ⑦ 妊娠期妇女。
5.2 常用的试验设计方法
平行组设计(parallel group design) 交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 成组序贯设计(group sequential design) 适应性设计(adaptive design)
5.1 试验设计方案的基本格式
首页 方案摘要 研究背景 立题依据 试验目的和目标 试验的场所 试验总体设计 适应症 入选标准和排除标准 样本含量估计 治疗方案 观察指标 药品管理制度 临床试验步骤 质量控制 不良事件 有效性评估 安全性评估 统计分析计划 伦理学要求 数据管理 资料保存 主要研究者签名和日期 各参加单位主要研究者签 名 附录(参考文献等)
α消耗函数(alpha spending function)
成组序贯试验的基本思想
N 2 3
统计分析次数与统计意义水平α的关系
表 i 1 2 1 2 3 1 2 3 4 1 2 3 4 5 α＝0.05 双侧检验名义检验水准及其界值 Pocock α(i) 0.029 0.029 0.022 0.022 0.022 0.018 0.018 0.018 0.018 0.016 0.016 0.016 0.016 0.016 O′Brien&Fleming α(i) 0.005 0.048 0.0005 0.0145 0.0450 0.0001 0.0040 0.0190 0.0430 0.0001 0.0013 0.0080 0.0230 0.0410 Peto α(i) 0.001 0.050 0.001 0.001 0.050 0.001 0.001 0.001 0.049 0.001 0.001 0.001 0.001 0.049
具体表现为：
a. 研究对象的同质性差 b. 依从性差 c. 可控性差
1.1 临床试验与临床治疗的区别
临床治疗是根据每一位患者的具体情况对 症施治，无需统一的方案，目的是将患者 治好； 临床试验是为了探索某药物是否安全、有 效，所以必须有一个共同遵循的试验方案， 对所有参与试验的受试者均按同一方案进 行治疗或处理，不得因人而异。
成组序贯试验实例
例 临床研究某新药与安慰剂作对照试验，估计安慰剂的有效率 为50%，要求新药的有效率至少不低于 68%，规定假阳性与假阴 性率为5%，估计病人进入试验的速度约 30例/月，于是可约定约 每30例分析1次。
12 10 8Hale Waihona Puke Baidu6 上界（U）
累计 Z
4 2 0 -2 -4 -6 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 累计 V 下界（L）
2.2 新药研究的有关管理规范
GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范 GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范 GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范 GSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范
2.2 新药研究的有关管理规范
2.3 各类指导原则
生物统计学指导原则
2.3 各类指导原则
2.4 主要技术参考
国家食品药品监督管理局
(SFDA：State Food and Drug Administration)
美国食品与药品监督管理局
(FDA: Food and Drug Administration)
(EMA, European Medicines Agency)
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
一般的研究设计思路
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
=0.05
成组序贯试验的基本思想
试验开始
第一阶段结束 第二阶段结束
试验结束
n个患者 n个患者
n个患者
第一次统计分析 进行统计分析 第二次统计分析
第k次统计分析
1
2
k
I型误差的调整
几种方法
Bonforoni: /k Pocock O’Brien-Fleming Peto
成组序贯设计(group sequential design)
相对于固定样本的试验而言，成组序贯设 计是每一批受试对象试验后，及时对主要 指标 ( 包括有效性和安全性 ) 进行分析，一 旦可以作出结论 ( 无论是有统计学意义还 是无统计学意义 ) 即停止试验。因此既可 避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于 因样本过小而得不到应有的结论。
4. 新药的临床试验分期
I 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性 评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药 代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的 是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和 给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究 设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式， 包括随机盲法对照临床试验。
入组标准和排除标准例
目的：控制试验对象的同质性。 实例：
在研究国家一类新药神经生长因子(NFG)对中 毒性周围神经病患者的安全性及有效性时， 其 III 期临床试验的适应症确定为：正已烷中 毒性周围神经病，病程6个月以内。其试验方 案中规定入组标准和排除标准为：
入组标准
① 年龄16~60岁，性别不限； ② 有密切接触化学品正已烷史，接触前无任何周围神经病的临 床表现； ③ 有以下周围神经病临床表现其中两项者： (a) 双侧肢体远端主观感觉异常(包括：发麻、冷/热感 和/或感觉过敏、自发疼痛等) (b) 双侧肢体远端客观感觉减退(包括痛、触觉和/或振动觉) (c) 肢体远端肌力减退，伴或不伴肌肉萎缩 (d) 肌腱反射减退或消失。 ④ 电生理改变：肌电图显示神经源性损害或神经电图显示有两 支神经以上的神经波幅降低或传导速度减慢； ⑤ 患者在知情同意书上签字。
3. 临床试验的基本流程
研究基地 研究人员 试验方案 知情同意书 SFDA批准 EC 批准
新药发展计划
临床试验 监查与视察
批准上市
研究报告 申请上市
数据管理 统计分析
质量控制 收集数据
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
5. 新药临床试验的设计
5.1 5.2 5.3 5.4 试验设计方案(Protocol) 常用的试验设计方法 样本含量的要求 对照组的设置
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
已获境外上市许可的药品，应当进行人体 药代动力学研究和至少100对随机临床试 验。多个适应症的，每个主要适应症的病 例数不少于60对。
2 临床试验的有关法律、法规(1)
中华人民共和国药品管理法
质量管理规范
办法、规定
指导原则
若干规定
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2.1 法律、法规
中华人民共和国药品管理法
a. 中华人民共和国药品管理法实施条例 b. 药品注册管理办法
中药、天然药物分类及申报资料要求 化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求
4
5
成组序贯试验实例
NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。 采用成组序贯试验。共240例，分5阶段，每阶段48 例。
第一阶段 安慰剂组 NGF组 t P 2.88± 3.18 24.13±12.21 4.37670 0.0000708 第二阶段 5.81± 6.75 27.33±12.26 6.74495 0.000000
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
Ⅰ期：试验组20~30例 Ⅱ期：试验组100例 Ⅲ期：试验组300例 Ⅳ期：试验组2000例。 生物利用度试验：19～25例； 等效性试验：100对。
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
避孕药 Ⅰ期20～30例 Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验； Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可 变因素，完成足够样本量的研究工作。
4. 新药的临床试验分期
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般 应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行 的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条 件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给 药剂量等。
图
成组序贯检验图(实验线触及上界，结论为新药优)
正确应用成组序贯试验
成组序贯设计常用于大型的，观察期较长 的，或事先不能确定样本含量的临床试验。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批 揭盲。
正确应用成组序贯试验
每一批受试对象中试验组与对照组的例数 相等或比例相同，且不宜太少，批次以不 大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息 损耗(loss of information)。
人用药品注册技术规定国际协调会议
(ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
欧洲药品管理局
正确应用成组序贯试验
成组序贯试验是期中分析的扩展。
由于多次重复运用假设检验，故需要对每
次检验的(名义)水准 进行调整，以控制
总的检验水准为=0.05。 分5组的成组序贯试验其名义检验水准 =0.0158 （ Pocock ）。
正确应用成组序贯试验
当两组间确实有差异时，可较早得到结论。
医学研究设计
新药的临床试验
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
1. 临床试验的特点
从而减少样本含量，缩短试验周期，尽早
地使受试者停止接受较差的治疗（特别是
安慰剂治疗），符合伦理道德。
5.3 样本含量的要求
药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床 研究的目的，符合相关统计学的要求和本 办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减 少临床研究病例数或者免做临床试验的， 必须经国家食品药品监督管理局审查批准。
排除标准
① 其他原因所致周围神经病(如糖尿病,GBS等); ② 亚临床神经病; ③ 心、肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不 全及中枢神经病变者; ④ 其他原因所致的肌无力、肌萎缩; ⑤ 过敏体质或有过敏病史者; ⑥ 正参加其他临床研究的病例; ⑦ 妊娠期妇女。
5.2 常用的试验设计方法
平行组设计(parallel group design) 交叉设计(cross-over design) 析因设计(factorial design) 成组序贯设计(group sequential design) 适应性设计(adaptive design)
5.1 试验设计方案的基本格式
首页 方案摘要 研究背景 立题依据 试验目的和目标 试验的场所 试验总体设计 适应症 入选标准和排除标准 样本含量估计 治疗方案 观察指标 药品管理制度 临床试验步骤 质量控制 不良事件 有效性评估 安全性评估 统计分析计划 伦理学要求 数据管理 资料保存 主要研究者签名和日期 各参加单位主要研究者签 名 附录(参考文献等)
α消耗函数(alpha spending function)
成组序贯试验的基本思想
N 2 3
统计分析次数与统计意义水平α的关系
表 i 1 2 1 2 3 1 2 3 4 1 2 3 4 5 α＝0.05 双侧检验名义检验水准及其界值 Pocock α(i) 0.029 0.029 0.022 0.022 0.022 0.018 0.018 0.018 0.018 0.016 0.016 0.016 0.016 0.016 O′Brien&Fleming α(i) 0.005 0.048 0.0005 0.0145 0.0450 0.0001 0.0040 0.0190 0.0430 0.0001 0.0013 0.0080 0.0230 0.0410 Peto α(i) 0.001 0.050 0.001 0.001 0.050 0.001 0.001 0.001 0.049 0.001 0.001 0.001 0.001 0.049