15-1临床试验设计
医学统计学：临床试验设计1
非劣效性试验：临床认为一种药物的疗效不比另外一种药物
的疗效差，是指两种药物的疗效差πT -πC不超过一个允许的
范围 - Δ < πT -πC ；
单侧检验
单侧检验
优效性和非劣效性试验仅用一个界值，而等效性试验要用到
劣侧和优侧两个界值。
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优效性试验
等效性试验（equivalence trial)
非劣效性试验（non-inferiority trial ）
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传统的假设检验——差异性检验
大部分无效假设是两组或多组的总体参数相等，备择假设为
两组或多组的总体参数不等，称之为差异性检验（testing f
达到临界值(Δ)；
等效性试验：临床上认为一种药物的疗效与另外一种药物的
疗效是等效的，并不是两种药物疗效相等，而是指两种药物
的疗效差πT -πC不超过一个允许的范围 - Δ < πT -πC <
or difference）。其推断统计仅限于两组或多组的差异有无
统计学意义。
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临床试验中，还有
优效性试验（superiority trial)
等效性试验（equivalence trial)
非劣效性试验（non-inferiority trial ）
若P>α,意味着统计上“不能拒绝无效假设”，并非说明无效
临床试验必须得到所在医疗单位伦理委员会的批准，如果是
新药或新的医疗器械的临床试验，还需要得到药品监督管理
部门的批准，同时还要得到每一位受试者或其亲属、监护人
1期临床实验的内容
1期临床实验的内容随着医学科学的不断进步，临床实验在医学研究中起着至关重要的作用。
1期临床实验作为临床试验的起点，是对新药物或治疗方法进行初步评估的阶段。
本文将介绍1期临床实验的内容，包括试验设计、受试者招募、观察指标等方面。
试验设计1期临床实验的设计是为了评估新药物或治疗方法的药代动力学和安全性。
通常采用开放标签、单剂量、单中心的设计。
试验过程中，研究者需要遵循国家和地区的伦理委员会的相关指导方针，确保试验的科学性和道德性。
受试者招募1期临床实验的受试者通常是健康志愿者或疾病早期的患者。
研究者会通过在医疗机构、社区或其他途径发布招募信息，筛选符合入组标准的受试者。
在招募过程中，研究者需要充分向受试者说明试验的目的、过程、风险和利益，并取得受试者的知情同意书。
药代动力学评估药代动力学是1期临床实验的重要内容之一。
研究者通过测定新药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，评估药物的药代动力学特征。
常用的评估指标包括药物的半衰期、最大浓度、曲线下面积等。
安全性评估在1期临床实验中，安全性评估非常重要。
研究者需要监测受试者的不良事件和药物相关的不良反应，并评估其严重程度和可能的原因。
常见的安全性评估指标包括血压、心率、实验室检查结果等。
观察指标在1期临床实验中，观察指标的选择是根据研究目的和药物特性确定的。
常见的观察指标包括生理指标、生化指标、影像学指标等。
通过对这些指标的观察和分析，研究者可以评估新药物的疗效和安全性。
数据分析和结果报告1期临床实验结束后，研究者需要对收集到的数据进行分析和解读。
数据分析包括描述性统计、方差分析、相关分析等方法。
研究者应根据分析结果，编写实验结果的报告，包括实验设计、观察指标结果、安全性评估等内容。
结论1期临床实验作为临床试验的第一步，对于新药物或治疗方法的进一步研究具有重要的意义。
在实验过程中，研究者需要严格遵循试验设计、招募受试者、评估药代动力学和安全性等步骤，以确保实验的科学性和可靠性。
临床医学中的临床试验设计
临床医学中的临床试验设计临床试验是一种重要的临床研究方法，用于评估新药、新疗法或新治疗方案的疗效和安全性。
良好的临床试验设计是确保研究结果可靠有效的关键因素之一。
本文将介绍几种常见的临床试验设计。
一、随机对照试验随机对照试验是最常见也是最可靠的试验设计。
它将参与者随机分为试验组和对照组，并分别给予不同的处理。
随机对照试验能够消除选择偏倚和配准偏倚，提高实验结果的可靠性。
常见的随机对照试验设计包括平行设计、交叉设计和群组随机对照试验。
二、盲法盲法是临床试验中常用的设计手段，其目的是尽量减少研究者和参与者的主观偏见。
常见的盲法包括单盲法、双盲法和三盲法。
单盲法指的是研究者不知道参与者所接受的处理；双盲法指的是研究者和参与者都不知道所接受的处理；三盲法在双盲法的基础上，还包括评估结果的人员不知道参与者所接受的处理。
盲法的使用可以提高试验结果的客观性和可靠性。
三、平行设计和交叉设计平行设计是指试验组和对照组同时进行，每组分别接受不同处理。
平行设计适用于长期的治疗干预试验。
而交叉设计是指试验组和对照组接受不同处理，但是在一定的时间后，两组交叉进行另一种处理。
交叉设计适用于短期治疗干预试验。
平行设计和交叉设计各有优劣，选择适合的设计取决于具体的研究目的和试验对象。
四、自举法自举法是一种常见的非参数推断方法，通过重复抽样生成估计量的分布。
自举法可以应用于小样本试验设计，可以更好地利用数据，提高估计量的精确度和可靠性。
五、无效试验设计无效试验设计是指针对预期结果为阴性的试验设计。
这类试验的设计思路主要集中在疾病预防、早期筛查和药物无效性的评估等方面。
尽管无效试验设计看似简单，但实际上需要合理选择试验目标、确定样本大小和控制其他可能的干扰因素。
以上是几种常见的临床试验设计。
良好的临床试验设计能够保证试验结果的可靠性和有效性，为临床实践提供有力的科学依据。
在进行临床试验设计时，研究者需要明确研究目的、选择适当的试验设计，以及合理控制各种偏倚因素，从而获得具有实际意义的研究结果。
15-1临床试验设计
使用条件
观察指标是一个受主观因素影响较大的变量，
例如神经精神病科中的各种量表(如MMSE量表， 神经功能缺损量表，生活能力量表等) 客观指标(如生化指标，血压测量值等)，为了 客观而准确地评价疗效也应该使用双盲设计 双盲临床试验中，盲态应自始至终地贯串于整 个试验：产生随机数编制盲底、药物的随机分 配、病人入组用药、研究者记录试验结果并作 出疗效评价、监查员进行检查、数据管理直至 统计分析都必须保持盲态
处理手段非常特殊 ， 试验药物的不良反应非常特殊
阳性药物对照(active control， positive control)
定义：采用已知的有效药物作为试验药物的对照 阳性对照的药物 条件 疗效肯定、医务界公认、药典中收载的药物，特别 是最近药典中收载者 注意事项 阳性药物对照使用的剂量和给药方案必须是该药最 优剂量和最优方案 随机双盲 组间的比较要用等效性假设检验或非劣效性假设检 验
临床试验的特殊性
临床试验必须符合《赫尔辛基宣言》和国际医
学科学组织委员会颁布的《人体生物医学研究 国际道德指南》的道德原则，即公正、尊重人 格、力求使受试者最大限度受益和尽可能避免 损害 人既具有生物性又具有社会性，受试对象的主 观因素、心理作用、精神状态是导致试验结果 产生偏性的主要原因 临床试验中有更多的外来因素难以控制，特别 是研究对象的同质性、依从性等
排除标准：① 其他原因所致的周围神经病(如
糖尿病，GBS等)；② 亚临床神经病；③ 心、 肝、肾等重要脏器有明显损害或功能不全及中 枢神经病变者；④ 其他原因所致的肌无力、肌 萎缩；⑤ 过敏体质或有过敏史者；⑥ 正参加 其他临床研究的病例；⑦ 妊娠期及哺乳期妇女。
受试者权益与安全性保障
临床试验方案设计
临床试验方案设计临床试验是医学研究中至关重要的一部分，它是评估新药和新治疗方法的安全性和有效性的科学方法。
而临床试验方案的设计是整个试验过程的核心，一个合理的方案设计能够确保试验的可靠性、有效性和可操作性。
本文将围绕临床试验方案设计展开论述，探讨一些关键问题。
一、试验目的与假设每一次临床试验都应该有明确的目的和假设，这是方案设计的第一步。
试验目的可以是评估新药的安全性、疗效，也可以是比较不同治疗方案的优劣。
试验假设则是关于实验结果的预期，它通常分为零假设和备择假设。
确立明确的目的和假设，可以为整个试验提供明确的指导。
二、试验人群的选择与招募策略试验人群的选择是临床试验方案设计中的一个核心问题。
根据试验目的和假设，需要选择与之相符的病患群体进行试验。
同时，招募策略也是需要考虑的因素之一。
合适的招募策略可以保证试验人群的数量和质量，提高试验结果的可靠性。
三、试验设计与随机化试验设计是方案设计的重要组成部分，需要明确实验组和对照组的设置。
随机化是临床试验中常用的方法，通过随机分组可以降低人为因素对试验结果的干扰，增加试验结果的可靠性。
在进行随机化时，需要根据实际情况选择适合的随机化方法，如简单随机化、分层随机化等。
四、试验指标与终点事件试验指标与终点事件是评估实验结果的重要依据。
试验指标可以是临床指标、生物学指标、行为指标等，需要根据试验目的和假设进行选择。
终点事件则是反映试验结果的重要事件，如生存期、缓解率、不良反应等。
在设计试验指标与终点事件时，需要考虑其合理性、可操作性和科学性。
五、样本容量和统计分析样本容量和统计分析是临床试验方案设计中的重要环节。
样本容量的确定需要考虑所设定的显著性水平、实验效应和数据的可靠性。
统计分析的选择取决于试验设计和数据类型，可以是描述性统计分析、方差分析、生存分析等。
合理的样本容量和统计分析方法可以保证试验结果的可靠性和可解释性。
六、数据采集与质量控制数据采集和质量控制是临床试验方案设计中不可忽视的环节。
临床试验基本步骤
⒊连续给药药动学与耐受性试验设计与研究方法要点 ⑴受试者选择8-10名健康男性青年志愿者受试者，筛选前签署知情同意书，各项 健康检查观察项目同单次给药耐受性试验。 ⑵受试者于给药前24小时、给药后24小时、给药后72小时（第四天）及给药7天后 （第八天即停药后24小时）进行全部检查，检查项目与观察时间点应符合评审要 求（包括国内、国际）。 ⑶全部受试者试验前1日入住Ⅰ期病房，接受给药前24小时各项检查，晚餐后禁食 12小时。试验当天空腹给药，给药后2小时进标准早餐。剂量选用准备进行Ⅱ期试 验的剂量，每日1次或2次，间隔12小时，连续给药7天 方案包括三部分：单次给药耐受性试验方案、单次给药药动学试 验方案、连续给药药动学试验方案。 方案内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利 药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用
； 与作用机制、临床前药理与毒理研究结果
Company Logo
⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、编号、制剂规格、制 剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、 样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志 愿受试者来源、入选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛 选前受试者签署知情同意书；⑺Ⅰ期试验方案、病例报告表 (CRFs)及知情同意书应报送医院伦理委员会审批，批准后才能开 始Ⅰ期临床试验；⑻试验设计与研究方法；⑼观察指标；⑽数据 处理与统计分析；⑾总结报告；⑿末页。
新药Ⅱ期和（或）Ⅲ期临床试验的药动学研究内容包括：
①新药在相应患者体内的药动学研究，包括单次和多次给药。 ②研究者根据试验新药的药理学特点、新药临床用药的需要以及试验条件的可行性 来选择和决定进行下列临床药动学研究的内容：
新药在人体内血药浓度和临床学效应（药效和不良反应）的相关性研究；药物 和可能配伍的其他药物的相互作用中的药动学研究；新药在人体组织和分泌物中分 泌和排泄的研究；新药的特殊人群药动学研究，包括肝功能受损、肾功能受损、血 流动力学障碍、年龄等因素对人体药动学影响的研究；个体差异和种族差异（遗传 因素的影响）的药动学研究。 ⑴受试对象：健康志愿者，原则上男女兼有。年龄18-45岁，体重符合标准范围，
CART-1 临 床 试 验
临床试验J-C Tardif : CART-1 (Canadian Antioxidant Restenosis Trial)AG1-1067(Athero Genics公司)是一种亲脂的血管保护剂, 其抗氧化性与强力抗氧化剂和降脂制剂probucol (Lurselle Mer-National) 相等。
再狭窄是PCI后的主要问题, AG1-1067具有的抗氧化性能是否意味着它可能预防再狭窄呢？高脂血症动物研究表明, probucol 的抗动脉粥样硬化作用远大于它的降脂作用, 两者不成比例。
人们认为这可能归因于probucol 能够干预LDL 的氧化, 但它似还能够对PTCA后支架置放后的再狭窄具有一定的保护作用。
学者们推测这可能是由于它抑制PDGF(血小板-产生生长因子)和白介素-1(IL-1)等细胞因子的生成和释放。
最近的两项临床试验：MVP (MultiVitamins and Probucol) 和 PART (Probucol Angoplasty Restenosis Trial) 均反映 probucol 明显减少PTCA 后的再狭窄(NEJM 1997:379:1365; JACC 1997:30:855)。
由于Probucol的药代动力学和毒性, 不宜用于治疗支架内再狭窄。
因此开展CART-1 试验, 验证下述假说:AGI-1067的抗氧化性能与probucol 同, 但副作用较少。
可能有预防再狭窄之效, 且安全。
主要目的用IVUS探明AGI-1067能否减少再狭窄。
PCI前两周用药至PCI后4周(置入或不置入支架)设计CART-1是项多中心、双盲、安慰剂对照, 随机化的临床试验, 共设5个治疗组:安慰剂(n=42)probucol 500mg/日(n=48)AGI-1067 70mg/日(n=41)AGI-1067 140mg/日(n=38)AGI-1067 280mg/日(n=42) AAGIPGI前2周开始治疗, 继续至 PGI 后四周。
1期临床实验
1期临床实验1期临床实验是新药研发过程中的一个关键步骤，它对新药的安全性和有效性进行初步评估，并为后续的临床试验提供重要的依据。
本文将围绕1期临床实验的定义、设计、实施和意义等方面展开论述。
1. 1期临床实验的定义1期临床实验是新药研发中的第一个临床阶段，也称为I期试验或初步人体试验。
它是在动物实验和体外试验的基础上，首次将新药用于人体，通过观察和评估新药在人体内的代谢、药效和安全性等方面的表现，为进一步的临床试验提供数据支持。
2. 1期临床实验的设计1期临床实验的设计需要考虑多个方面的因素。
首先，需要确定实验的目的和研究问题，明确评估的指标和终点，以确保实验结果的科学性和准确性。
其次，要制定详细的实验方案，包括实验对象的选择标准、药物剂量的确定、实验周期的安排等。
此外，还需要制定严格的伦理审查方案，保护被试者的权益和安全。
3. 1期临床实验的实施1期临床实验需要在符合伦理规范和法律法规的前提下进行。
首先，实验组织者需要向相关监管机构提供研究计划和相关文件，经过严格审查后获得批准。
然后，为了保证实验的严谨性和可靠性，应选择合适的研究中心和研究人员进行实施。
实验过程中，需要仔细监测被试者的反应和不良事件，并及时采取措施确保其安全。
4. 1期临床实验的意义1期临床实验对于新药研发具有重要的意义。
首先，它可以初步评估新药的药物代谢、药效和安全性，为后续的临床试验提供重要依据。
其次，通过观察和记录实验结果，可以进一步了解新药在人体内的药物动力学和药物作用机制，为后续的药效学研究提供基础数据。
此外，1期临床实验还可以为临床用药的合理性和疗效评价提供初步参考。
5. 总结1期临床实验是新药研发中不可或缺的一环。
它通过将新药引入人体，初步评估新药的安全性和有效性，为后续的临床试验提供重要的数据支持。
在实施1期临床实验时，需要严格按照相关的伦理规范和法律法规进行，以保证实验的科学性、可靠性和安全性。
通过不断完善1期临床实验的设计和实施，有助于加快新药的研发进程，为人类的健康福祉做出更大的贡献。
流行病学实习三——临床试验设计北京大学
流行病学实习三——临床试验设计北京大学近年来，随着人们对健康意识的提高和医学科技的不断进步，临床试验在医学领域扮演着至关重要的角色。
临床试验作为确认新药疗效、评估治疗手段有效性以及研究特定疾病群体表现等的重要途径之一，对保护人类健康具有重要意义。
本文将以北京大学为例，探讨其中一次临床试验设计。
在北京大学医学部的临床试验中心，研究人员进行了一项针对心血管疾病的临床试验，旨在研究不同药物对于高血压患者的疗效。
该试验采用随机分组的方法，将患者分为两组，一组接受传统治疗，另一组则接受新型药物治疗。
通过比较两组患者的症状、生命体征以及心血管相关指标的变化，研究人员旨在评估新型药物的安全性和疗效。
为了确保试验结果的准确性和可靠性，研究人员在试验设计上做了多重考量。
首先，他们选择了足够数量的患者样本以保证试验结果的统计学意义。
通过统计计算，确定了每组患者的样本量，并在临床试验中进行招募和筛选工作。
其次，为了避免潜在的干扰因素对试验结果的影响，研究人员使用随机分组的方法，将患者随机分配到两个治疗方案中，从而避免了选择性偏倚的发生。
这样做可以将患者个体差异的影响降至最低，并确保两组之间在静态上具有可比性。
此外，在试验过程中，北京大学的研究人员还关注到了试验结果的可操作性和实用性。
他们依据临床实际，采用了一种标准化的测量方法来记录患者的症状和生命体征变化，并制定了一套符合临床实践的评估指标，如血压、心率等。
这些指标的选择不仅符合国际标准，还与临床医生在日常工作中常用的评估方法相一致，这使得试验结果更具可操作性，并有助于将研究结论迅速应用于临床实践。
当然，在临床试验中，保证患者的伦理权益是至关重要的。
北京大学医学部的研究人员严格遵守了相关伦理规范，并获得了相应的伦理审批。
在试验过程中，他们为患者提供了详细的试验资讯，并在患者明确知情并同意的情况下进行试验。
同时，研究人员监测患者的健康状况，并在试验过程中及时提供必要的医疗援助和支持，确保患者的健康与安全。
1期临床试验方案
1期临床试验方案一、研究目的本期临床试验旨在评估新药物对人体的安全性和有效性，为进一步的临床应用提供可靠的依据。
二、研究设计1. 参试对象选择1.1 研究人群：具备符合入组标准的适龄、性别和健康状况的志愿者；1.2 入组标准：根据研究需求制定，包括但不限于疾病诊断、身体状况、药物使用史等；1.3 排除标准：排除不符合入组标准的个体，例如严重器官功能损害、重要疾病治疗史等。
2. 随机分组2.1 将符合入组标准的志愿者随机分为试验组和对照组；2.2 随机分组采用计算机生成的随机号码。
3. 干预措施3.1 试验组：应用新药物进行治疗；3.2 对照组：采用现有治疗方案进行治疗；3.3 治疗周期、剂量、频次等应根据研究需求进行制定。
4. 数据采集和记录4.1 设计相应的数据采集表格，记录研究所需的各项指标；4.2 由经过培训的研究人员负责数据的采集和记录；4.3 采集的数据应保证准确性和完整性。
5. 安全性评估5.1 关注试验组在用药过程中出现的不良反应及其严重程度；5.2 结合临床实验安全性评估标准，对不良反应进行评价和分级。
6. 有效性评价6.1 根据研究目的设定有效性评价指标，如症状改善程度、生物学标志物变化等；6.2 对试验组和对照组的有效性指标进行比较和分析；6.3 若需要，可以考虑使用统计学方法进行数据分析。
7. 数据分析和统计7.1 执行数据的质量控制和数据清理工作；7.2 使用合适的统计学方法对数据进行分析和解读；7.3 对分析结果进行客观、准确的描述。
8. 伦理考虑8.1 研究必须符合伦理委员会的批准；8.2 参试者必须签署知情同意书；8.3 保护参试者的隐私和个人信息安全。
三、研究计划1. 研究周期1.1 本期临床试验计划持续时间为12个月；1.2 招募期：3个月；1.3 治疗期：6个月；1.4 随访期：3个月。
2. 人员设置2.1 研究负责人：负责整个试验的设计、实施和研究报告撰写；2.2 研究人员：包括临床医生、护士、实验室人员等，负责实际操作和数据采集；2.3 数据分析人员：负责数据的清理、分析和解读。
临床试验统计设计与分析111131(含笔记)-幻灯片(1)
FAS、PPS、SS
统计分析方法
疗效指标分析方法、安全性指标分析方法
检验水准
＝0.05
……
统计指标
疗效指标
主要疗效指标必须是客观指标。 主要指标最好只有一个，次要指标可以多个。 指标类型包括：定量、定性、等级、生存资料。
安全性指标
生命体征、体格检查 实验室检查、影像学检查 不良事件发生情况 合并用药情况
阶段
1 2 3
累积样 本量
80 160 240
A组均数
0.046 0.00.015 0.016
差值
0.032 0.030 0.028
统计量
1.43 1.90 2.17
P值
0.0762 0.0289 0.0150
查表5-4发现，该试验只有完成第3阶段后才说明 试验组比安慰剂疗效好。
安全性分析集（Safety Set，SS）
包括所有随机化后至少接受一次治疗、有一次任何一 个安全性评价指标记录的受试者。
统计分析方法
常用的分析方法：
定量：
描述：均数、标准差、中位数、四分位数、最小值、最大值、 95％可信区间
检验方法：t检验、方差分析（两两比较）、秩和检验、协方 差分析、重复测量分析、修正均数比较、差值可信区间
数据管理
数据库软件（Electronic Data Capture、EDC）
OC、Promsys、Studybuilder、Epidata、EXCEL
审核病例报告表（疑问表） 双份录入（疑问表） 盲态核查（疑问表）（ 揭盲以前的核查） 数据锁定
统计计划书
统计分析所用的指标
主要指标（1～2）、次要指标
检验统计量 Z=(d+δ)/Sd Z1=(d+δ)/Sd Z2=(δ-d)/Sd Z=d/Sd Z=(d-δ)/Sd
临床试验设计的基本原则
临床试验设计的基本原则临床试验是评估新药物、治疗方法和医疗器械安全性和有效性的重要手段。
为了保证试验的科学性和可靠性，临床试验设计需要遵循一些基本原则。
本文将介绍临床试验设计的基本原则，并解释其重要性和应用。
一、随机化设计原则随机化是临床试验设计中的重要步骤，其目的是减少实验结果的偏倚性。
通过随机分组，可以避免实验结果因个体差异或其他因素而产生误差，提高研究结果的可靠性。
随机化设计还可以降低治疗效果评价过程中的主观性，保证评价结果的客观性。
二、对照组设计原则对照组设计是临床试验设计中的另一个重要原则。
通过与对照组比较，可以评估新药物、治疗方法或医疗器械的疗效。
对照组可以是使用惯用治疗方法的患者，也可以是接受安慰剂治疗的患者。
对照组设计可以排除其他因素对实验结果的干扰，提高实验结果的可比性和可信度。
三、盲法设计原则盲法设计是为了减少实验结果的偏倚性和主观性而采取的一种设计方法。
盲法设计分为单盲法、双盲法和三盲法。
单盲法是指实验者或患者不知道实验组和对照组的分组情况；双盲法是指实验者和患者都不知道实验组和对照组的分组情况；三盲法是指实验者、患者和数据分析者都不知道实验组和对照组的分组情况。
盲法设计可以减少实验结果的主观性干扰，提高实验结果的客观性和可靠性。
四、样本量计算原则样本量计算是临床试验设计中的重要步骤，其目的是确定需要纳入试验的患者数量。
样本量的确定需要考虑实验的目的、研究假设、预期效应大小和统计学显著水平等因素。
样本量计算可以提高实验结果的统计学力度，降低假阴性和假阳性的概率，保证实验结果的可靠性和有效性。
五、伦理原则临床试验设计必须符合伦理原则，确保试验的安全性和患者的权益。
伦理原则包括知情同意、隐私保护、患者权益保护等。
试验前必须向患者详细介绍试验的目的、方法、风险和收益，并取得他们的知情同意。
同时，必须保护患者的隐私，将个人信息严格保密。
临床试验设计必须符合伦理原则，确保试验过程的合法性和公正性。
临床试验设计中的随机化与对照组选择原则
安慰剂对照
方法
安慰剂对照是给予患者无药理活性的安慰剂，以排除 心理效应对疗效评估的干扰。
优点
能够控制患者心理效应，更准确地评估试验药物的疗 效。
缺点
安慰剂可能引发患者的不良反应或伦理问题，且在某 些情况下可能难以实施。
阳性药物对照
方法
01
阳性药物对照是给予患者已知有效的药物作为对照，用于评估
试验药物相对于现有治疗手段的优劣。
严格的质量控制
对试验过程进行严格的质量控制，包括数据收集、处理和分析等环 节，确保数据的准确性和完整性。
案例分析：成功应用随机化
和对照组选择原则的临床试
05
验
案例一：某新型抗癌药物临床试验设计
试验设计
采用双盲、随机、安慰剂对照的多中心临 床试验设计。
随机化方法
采用区组随机化方法，确保各组患者数量 均衡且可比性良好。
临床试验设计中的随
机化与对照组选择原
பைடு நூலகம்
汇报人：
则
2023-12-31
目录
• 随机化原则及意义 • 对照组选择方法及优缺点 • 随机化方法与技术实现 • 对照组选择与伦理考虑 • 案例分析：成功应用随机化和对照
组选择原则的临床试验 • 总结与展望
01
随机化原则及意义
随机化定义与作用
随机化定义
在临床试验中，随机化是指将参与者随机分配到不同的处理组，以确保每个参与者有相等的机 会接受任何一种处理。
01
受试者安全
严格遵循医学伦理原则，确保受试者的 安全与健康，采取必要的措施预防和处 理可能的不良事件。
02
03
隐私保护
尊重受试者的隐私权，对试验过程中 收集的个人信息和数据进行严格保密 。
临床试验设计与数据处理(一)--临床试验设计的三要素
作者单位： !"!!#$
石家庄
河北医科大学卫生统计学教研室
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疑难病杂志 #<<# 年 1 月第 ! 卷第 # 期
D E*BB*$ ,&- F%78’ F,)， G(>()+ #<<#， H%’ I! 准是选择受试者
本身和制剂的质量、 被检者的消化吸收功能、 代谢和排 泄器官 的状态以及所用测试仪器、 测试方法都可能影响到测试结果。 所以， 该法的科学性、 可信性也不是绝对理想。今后 尚需研究 更加优良可信的评价依从性的方法。 !"!"#"6 在选择受试对象时还要充分尊重受试者的知情权。使 每个受试对象都了解试验的目的要求、 预期效果和潜在风险， 自 主决定是否参加试验。这也是提高依从性的一项重要措施。对 自愿参加试验、 符合入选条 件的对象要请其签署知情同意书。 同意书中必须申明受试者有随时退出试验的权利。 !"!"5 客观评价 临床 效应： 在临 床试 验设计 方案 中对 如何 客观真实地评价临 床效应 也应有明 确规定。 由于临 床效应 一般都是通过某些观测指标来反映的 ， 因此正确地选择观测 指标就成为客观评 价临床 效应的关 键所在。 选择观 测指标 要从以下几方面综合考虑。 !"!"5"! 指标的合理性。所谓是否 “合理 ” 就 是指所 选指标 是否能真实客观地 反映出 干预措施 的临床 效应。在 专业上 能否得到合理的解释。例如一次临床 试验， 目的是要考核某 药有无预防冠心病 的作用。由 于从专 业理论 上知道 高血脂 是发生冠心病的危险因素， 降低血脂可以减少冠心病发病的 危险。因此， 血脂作为评价预防冠心病效应的指标在专业上 是说得通的， 但如果临床试验目的是评价对冠心病患者有无 治疗效果， 用血脂作为效 应指标 就不合理 了， 因为血 脂的高 低与冠心病症状的改善程度 并无必然的联系。 !"!"5"# 指标的客观性。在临床试 验中应该 尽量选 择客观 性指标， 即通过测试仪器或工具获得观测结果的指标而避免 选用由研究者主观判 断观测 结果或 根据受试 对象主 诉获取 观测结果的主观性 指标。因为 前者的 可靠性 和可重 复性都 优于后者。在客观指标 中能做 到定量 测定的 又优于 只能定 性测定的。因为定量的 客观指 标能更 精细地 反映出 临床效 应的微小差别。如果必须应用主观 性指标， 要严格防止由于 研究者或受试对象的心理效应所带 来的主观偏性， 必要时应 采用盲法设计。 !"!"5"5 指标的灵敏 性和 特异 性。灵 敏性 （ )/&)*+*@*+A） 是指 所选用的指标对干 预措施 反应的灵 敏程度。 这在很 大程度 上决定于所用的检测方法和手 段。因此 ， 要尽可能选用最灵 敏的检测方法和最先 进的检 测仪器 以提高检 测结果 的灵敏 性。在 考 虑 指 标 灵 敏 性 的 同 时 还 要 兼 顾 指 标 的 特 异 性 （)8/$*B*$*+A） 、 即检测结 果的 专一 性， 以便 把假 阳性 结果 控制 在最低水平。最好是选用灵敏度高、 特异性又好的指标。 !"!"5"6 指标的精确性。精确性包括准确性 （,$$(.,$A） 和精 密性 （8./$*)*%&） 两个方面。前者是指观 测结果与真 实情况接 近的程度， 主要受系统误差的影响。后者是指观测结果的稳 定程度， 即重复观测时， 观察值与平均值 接近的程度， 属于随 机误差的范畴， 在临床试验中选择的指标在准确性和精密性 上都要有一定的保证。 除了以上四方面， 选择临床效应指标还要考虑到经济性 （检测成本是否在 受 试对 象所 能 承受 的范 围 之内 ） ， 损 伤性 （检测是否会对受试对象带 来损伤 及损伤 的严重 程度） 和快 速性 （是否能尽快得到检测结果） 。 （未完待续）
clinical trial
二、设计的基本原则
设立对照 随机分组 盲法试验
（一）设立对照
1.设立对照的目的： 1.设立对照的目的： 设立对照的目的
（1）取得研究指标的数据差异； 取得研究指标的数据差异； （2）排除非干预因素对研究结果真实性的影响。 排除非干预因素对研究结果真实性的影响。
2.影响疗效的其它因素： 2.影响疗效的其它因素： 影响疗效的其它因素
临床试验设计的基本要素 临床试验的基本原则
一、临床试验的基本要素
研究因素 受试对象 实验效应
（一）研究因素
研究因素（实验因素、处理因素），是根据研究目的 研究因素（ 实验因素、 处理因素） 施加给研究对象的各种干预措施， 包括物理因素、 施加给研究对象的各种干预措施 ， 包括物理因素 、 化学 因素和生物因素。如某种药物、某种手术方法等。 因素和生物因素。如某种药物、某种手术方法等。 临床试验所应用的药物或措施， 首先要有科学的证 临床试验所应用的药物或措施 ， 要有临床前期的观察， 证明其有效性和安全性， 据 ， 要有临床前期的观察 ， 证明其有效性和安全性 ， 同 时具有一定的创新性。如果没有这些最基本的科学依据， 时具有一定的创新性 。 如果没有这些最基本的科学依据 ， 任何药物或措施是不容许用作临床试验的， 任何药物或措施是不容许用作临床试验的 ， 因为临床试 验的对象是病人，务必遵循赫尔辛基宣言的规范原则。 验的对象是病人，务必遵循赫尔辛基宣言的规范原则。
（1）不能预知的结局（个体生物学差异 ）
疗效与自然病程相偶合） （2）向均数回归（疗效与自然病程相偶合） effect） （4）安慰剂效应（placebo effect） （5）潜在的未知因素的影响
3.对照方式 3.对照方式
（1）标准疗法对照（阳性对照、有效对照）： 标准疗法对照（阳性对照、有效对照）：
1期临床试验的定义和目的
1期临床试验的定义和目的Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
Ⅰ期研究是人体药理学研究，通常是非治疗目的。
一般在健康志愿者或某类患者中进行；具有显著潜在毒性的药物通常选择患者作为研究对象。
Ⅰ期研究可以是开放、自身对照的，也可以为了提高观察有效性，采用随机和盲法。
Ⅰ期临床试验的内容根据我国药品临床试验指导原则，Ⅰ期临床试验包括：人体耐受性试验单剂量递增耐受性试验多剂量耐受性试验(视临床给药方案而定)人体药物代谢动力学试验3个不同剂量的单次给药的药代动力学研究推荐临床剂量的多次给药药代动力学Ⅰ期临床试验的一般程序单剂量递增耐受性试验3个不同剂量单次给药的药代动力学研究多次给药的耐受性研究和多次给药的药代动力学研究单剂量递增耐受性试验设计要点一、前言1、背景：临床前研究摘要(急性毒性、慢性毒性等)2、研究责任：申办者、承担者3、研究目的4、研究时间表二、试验1、伦理：伦理委员会，知情同意书2、临床数据记录：病例报告表3、研究志愿者：例数和性别4、研究药物：试验药，安慰剂，药物计数5、试验前程序：志愿者病史、体检和临床实验室分析，接纳标准，排除标准。
6、研究程序：中上和替代程序，给药途径，剂量方案，给药程序。
(1)、试验设计：治疗计划，标准化饮食，身体活动标准，体位标准，吸烟限制，伴随用药。
(2)、耐受性评价和安全性：生命指征和ECG，对中枢神经系统的影响，临床分析，不良反应，继续下一个较高剂量的标准，应急程序。
7、研究后程序(关于安全评价)：体检和临床实验分析三、数据分析四、临床报告草案五、遵循GCP：详细程序，存档，质量保证，归档的文件，资料，设计书修改规定。
六、参考文献单剂量递增耐受性试验设计的考虑1、对象筛选标准2、Ⅰ期临床试验中健康成人志愿者治疗的最大推荐起始剂量的估算3、起始剂量、最高剂量和剂量递增方法4、剂量递增的中止标准5、观察指标6、异常结果的界定(包括临床症状和实验室测定值)7、数据质量保证与数据管理8、安全性数据的分析方法Ⅰ期临床试验的对象1、一般选择健康成人志愿者(年龄18-45岁)为受试对象，男女各半。
1期临床试验的临床试验流程和注意事项
1期临床试验的临床试验流程和注意事项下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
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4. 新药的临床试验分期
III期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般 应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。
IV期临床试验：新药上市后由申请人自主进行 的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条 件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或 者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给 药剂量等。
4. 新药的临床试验分期
I 期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性 评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药 代动力学，为制定给药方案提供依据。 II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的 是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，也包括为 III 期临床试验研究设计和 给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究 设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式， 包括随机盲法对照临床试验。
人用药品注册技术规定国际协调会议
(ICH: International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use)
欧洲药品管理局
α消耗函数(alpha spending function)
成组序贯试验的基本思想
N 2 3
统计分析次数与统计意义水平α的关系
表 i 1 2 1 2 3 1 2 3 4 1 2 3 4 5 α＝0.05 双侧检验名义检验水准及其界值 Pocock α(i) 0.029 0.029 0.022 0.022 0.022 0.018 0.018 0.018 0.018 0.016 0.016 0.016 0.016 0.016 O′Brien&Fleming α(i) 0.005 0.048 0.0005 0.0145 0.0450 0.0001 0.0040 0.0190 0.0430 0.0001 0.0013 0.0080 0.0230 0.0410 Peto α(i) 0.001 0.050 0.001 0.001 0.050 0.001 0.001 0.001 0.049 0.001 0.001 0.001 0.001 0.049
2.2 新药研究的有关管理规范
GLP (Good Laboratorial Practice): 药品非临床研究质量管理规范 GCP (Good Clinical Practice): 药品临床试验质量管理规范 GMP (Good Manifactorial Practice): 药品生产质量管理规范 GAP (Good Agriculture Practice): 中药材生产质量管理规范 GSP (Good Supply Practice): 药品经营质量管理规范
医学研究设计
新药的临床试验
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
1. 临床试验的特点
4
5
成组序贯试验实例
NGF用于治疗正己烷中毒引起的周围神经病。 采用成组序贯试验。共240例，分5阶段，每阶段48 例。
第一阶段 安慰剂组 NGF组 t P 2.88± 3.18 24.13±12.21 4.37670 0.0000708 第二阶段 5.81± 6.75 27.33±12.26 6.74495 0.000000
图
成组序贯检验图(实验线触及上界，结论为新药优)
正确应用成组序贯试验
成组序贯设计常用于大型的，观察期较长 的，或事先不能确定样本含量的临床试验。 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批 揭盲。
正确应用成组序贯试验
每一批受试对象中试验组与对照组的例数 相等或比例相同，且不宜太少，批次以不 大于5为宜，以减少多次揭盲带来的信息 损耗(loss of information)。
成组序贯试验实例
例 临床研究某新药与安慰剂作对照试验，估计安慰剂的有效率 为50%，要求新药的有效率至少不低于 68%，规定假阳性与假阴 性率为5%，估计病人进入试验的速度约 30例/月，于是可约定约 每30例分析1次。
12 10 8 6 上界（U）
累计 Z
4 2 0 -2 -4 -6 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 累计 V 下界（L）
(EMA, European Medicines Agency)
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
3. 临床试验的基本流程
研究基地 研究人员 试验方案 知情同意书 SFDA批准 EC 批准
新药发展计划
临床试验 监查与视察
批准上市
研究报告 申请上市
数据管理 统计分析
质量控制 收集数据
内容提要
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 临床试验的特点 临床试验的有关法律法规 临床试验的基本流程 临床试验的分期 临床试验的设计 临床试验的实施 临床试验的数据管理 临床试验的统计分析 临床试验总结报告 等效性与非劣效性检验
正确应用成组序贯试验
成组序贯试验是期中分析的扩展。
由于多次重复运用假设检验，故需要对每
次检验的(名义)水准 进行调整，以控制
总的检验水准为=0.05。 分5组的成组序贯试验其名义检验水准 =0.0158异时，可较早得到结论。
伦理性 社会性 主观性
具体表现为：
a. 研究对象的同质性差 b. 依从性差 c. 可控性差
1.1 临床试验与临床治疗的区别
临床治疗是根据每一位患者的具体情况对 症施治，无需统一的方案，目的是将患者 治好； 临床试验是为了探索某药物是否安全、有 效，所以必须有一个共同遵循的试验方案， 对所有参与试验的受试者均按同一方案进 行治疗或处理，不得因人而异。
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
Ⅰ期：试验组20~30例 Ⅱ期：试验组100例 Ⅲ期：试验组300例 Ⅳ期：试验组2000例。 生物利用度试验：19～25例； 等效性试验：100对。
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
避孕药 Ⅰ期20～30例 Ⅱ期100对6个月经周期的随机对照试验； Ⅲ期1000例12个月经周期的开放试验； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的可 变因素，完成足够样本量的研究工作。
一般的研究设计思路
试验开始
试验结束
N个患者接受治疗
进行统计分析
=0.05
成组序贯试验的基本思想
试验开始
第一阶段结束 第二阶段结束
试验结束
n个患者 n个患者
n个患者
第一次统计分析 进行统计分析 第二次统计分析
第k次统计分析
1
2
k
I型误差的调整
几种方法
Bonforoni: /k Pocock O’Brien-Fleming Peto
成组序贯设计(group sequential design)
相对于固定样本的试验而言，成组序贯设 计是每一批受试对象试验后，及时对主要 指标 ( 包括有效性和安全性 ) 进行分析，一 旦可以作出结论 ( 无论是有统计学意义还 是无统计学意义 ) 即停止试验。因此既可 避免盲目加大样本而造成浪费，又不致于 因样本过小而得不到应有的结论。
2.2 新药研究的有关管理规范
2.3 各类指导原则
生物统计学指导原则
2.3 各类指导原则
2.4 主要技术参考
国家食品药品监督管理局
(SFDA：State Food and Drug Administration)
美国食品与药品监督管理局
(FDA: Food and Drug Administration)
2 临床试验的有关法律、法规(1)
中华人民共和国药品管理法
质量管理规范
办法、规定
指导原则
若干规定
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2 临床试验的有关法律、法规(1)
2.1 法律、法规
中华人民共和国药品管理法
a. 中华人民共和国药品管理法实施条例 b. 药品注册管理办法
中药、天然药物分类及申报资料要求 化学药品注册分类及申报资料要求 生物制品注册分类及申报资料项目要求 药品补充申请注册事项及申报资料要求
药品注册管理办法中样本含量的最低要求
已获境外上市许可的药品，应当进行人体 药代动力学研究和至少100对随机临床试 验。多个适应症的，每个主要适应症的病 例数不少于60对。
从而减少样本含量，缩短试验周期，尽早
地使受试者停止接受较差的治疗（特别是
安慰剂治疗），符合伦理道德。
5.3 样本含量的要求
药品注册管理办法(试行)第二十七条 药物临床研究的受试例数应当根据临床 研究的目的，符合相关统计学的要求和本 办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减 少临床研究病例数或者免做临床试验的， 必须经国家食品药品监督管理局审查批准。
5.1 试验设计方案的基本格式
首页 方案摘要 研究背景 立题依据 试验目的和目标 试验的场所 试验总体设计 适应症 入选标准和排除标准 样本含量估计 治疗方案 观察指标 药品管理制度 临床试验步骤 质量控制 不良事件 有效性评估 安全性评估 统计分析计划 伦理学要求 数据管理 资料保存 主要研究者签名和日期 各参加单位主要研究者签 名 附录(参考文献等)