原发性轻链型(AL)淀粉样变性的诊断及治疗
NDTAL淀粉样变性：诊断及治疗进展
NDTAL淀粉样变性：诊断及治疗进展Published: 08 October 2018研究背景AL 淀粉样变性（轻链；以前也称为原发性淀粉样变性）是一种全身性疾病，其特征表现为淀粉样蛋白沉积过程影响多个器官，并且其患者生存不令人满意。
单克隆轻链κ(κ) 或λ(λ) 或其片段形成的原纤维在不同组织中沉积和聚集。
肾脏受累在 AL 淀粉样变性中十分常见，并且在某些情况下可导致肾病综合征的进展，继而出现肾衰竭。
AL 淀粉样变性最终导致组织破坏和疾病进展。
近来随着治疗的发展，早期诊断淀粉样变性和正确评估其类型非常重要。
组织学确诊是基于刚果红检测组织中的淀粉样蛋白沉积，但AL 淀粉样变性还须与伴有肾脏受累的其他系统性形式的淀粉样变性相区别，如AA 型淀粉样变性、伴有重链沉积的淀粉样变性、纤维蛋白原aα 或 ALECT2（白细胞趋化因子 2）沉积。
这时，免疫荧光 (IF) 可发挥其关键作用。
对于某些无法明确的病例，免疫荧光在福尔马林固定石蜡包埋组织经蛋白酶消化、免疫组化或激光显微切割后用质谱法应完成诊断。
使用美法仑和泼尼松龙或环磷酰胺和地塞米松的标准治疗已被用于治疗多发性骨髓瘤的较新药物——硼替佐米、卡非佐米和 ixazomib 或沙利度胺、来那度胺和 pomalidomide 所取代。
自体干细胞移植支持的高剂量马法兰仍然是低风险患者的治疗选择。
这些新的治疗方案使得生存期延长了数月至数年，改善了大多数患者的预后。
AL 淀粉样变患者的治疗推荐。
治疗三个周期后对治疗反应再评估。
如果很少或没有反应，应转换治疗。
BDex，硼替佐米和地塞米松；BMDex，硼替佐米，美法仑和地塞米松；CyBorD，环磷酰胺，硼替佐米和地塞米松；CTD，环磷酰胺，沙利度胺和地塞米松；MDex，美法仑和地塞米松；TDex，沙利度胺和地塞米松。
研究者说AL 淀粉样变性是最常见的获得性淀粉样变性类型，仍然是一种预后不理想的严重疾病。
只有早期识别该病并积极治疗，才可完全缓解和器官应答。
《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(2021年修订)》要点
《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南（2021年修订）》要点系统性轻链（AL）型淀粉样变性是系统性淀粉样变性最常见的类型，其临床表现多样，诊断治疗困难。
一、疾病定义以及概况AL型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关，少部分与淋巴细胞增殖性疾病有关。
AL型淀粉样变性是一种罕见病，欧美国家报道的发病率为8～10例/百万人年，我国尚无确切的发病率数据，从肾活检资料看，约占继发性肾脏病患者的4%。
AL型淀粉样变性多见于老年人，诊断中位年龄60岁左右，男性患者比例略高于女性。
AL型淀粉样变性预后具有较大的异质性，严重心脏受累的患者中位生存期不足1年。
二、临床表现建议对有特异性临床表现，或出现两个及以上器官受累临床表现的患者进行AL型淀粉样变性的筛查。
AL型淀粉样变性的临床表现多样，可累及多个器官。
肾脏及心脏是最常见的受累器官，其他受累器官包括肝脏、自主或外周神经、消化道、皮肤软组织等。
大部分临床表现无特异性，但舌体肥大和眶周紫癜是AL型淀粉样变性较为特异的临床表现。
三、诊断标准、分期以及危险分层（一）诊断标准推荐使用以下诊断标准确诊AL型淀粉样变性：诊断AL型淀粉样变性需符合以下条件：（1）临床表现、体格检查、实验室或影像学检查证实有组织器官受累。
（2）组织活检病理证实有淀粉样蛋白沉积，且淀粉样蛋白的前体蛋白为免疫球蛋白轻链或重轻链，具体病理表现为：刚果红染色阳性，在偏振光下呈苹果绿色双折光；免疫组化、免疫荧光或免疫电镜检查结果为轻链限制性表达，或质谱分析明确前体蛋白为免疫球蛋白轻链；电镜下可见细纤维状结构，无分支，僵硬，排列紊乱，直径8～14nm。
（3）血液或尿液中存在单克隆免疫球蛋白或游离轻链的证据，或骨髓检查发现有单克隆浆细胞/B细胞。
推荐使用表2的标准判断AL型淀粉样变性患者的器官受累。
原发性轻链型淀粉样变病症演示课件
药物治疗方案及选择
化疗药物
01
常用药物包括马法兰、环磷酰胺等，通过抑制异常轻链的产生
，控制病情发展。
免疫调节剂
02
如沙利度胺等，可调节免疫系统功能，减轻炎症反应。
靶向治疗药物
03
针对特定靶点进行治疗，如蛋白酶体抑制剂等，可提高治疗效
预测疾病进展
通过检测特定的生物标志物或基因表达谱，预测原发性轻 链型淀粉样变的疾病进展和预后，为患者提供个性化治疗 建议。
治疗策略优化及新药研发动态
靶向治疗药物
针对原发性轻链型淀粉样变的发 病机制，研发能够减少异常轻链 蛋白质产生或促进其清除的靶向 治疗药物。
免疫治疗策略
通过调节免疫系统的功能，减轻 免疫应答对组织和器官的损伤， 探索有效的免疫治疗策略。
02
诊断与鉴别诊断
诊断标准及流程
临床表现
患者常出现多系统受累表现，如肾功能不全、心肌病 、肝脾肿大、神经系统症状等。
组织病理学检查
刚果红染色阳性，偏振光显微镜下可见苹果绿双折光 ，可确诊淀粉样变。
免疫荧光检查
可见轻链限制性沉积，是原发检查
果。
非药物治疗手段探讨
自体造血干细胞移植
通过采集患者自身造血干细胞，进行体外培养扩增后回输给患者， 重建正常造血和免疫系统，达到治疗目的。
血浆置换
通过去除患者血浆中的异常轻链，减轻其对组织和器官的损害。
支持治疗
包括对症治疗、营养支持等，可改善患者症状，提高生活质量。
04
患者管理与预后评估
患者教育及心理支持
营养支持与生活方式调整
营养支持
根据患者的营养状况，制定个性化的饮食计划，保证患者摄入足够的热量、蛋白质、维生素和矿物质等营养素。
原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识(完整版)
原发性轻链型淀粉样变的诊断和治疗中国专家共识(完整版)pAL的诊断和治疗是一项挑战性任务，因为该疾病会导致多个器官受累，且其临床表现多种多样。
为了提高对pAL的诊断和治疗水平，___血液肿瘤专业委员会和___白血病淋巴瘤学组特组织相关专家制订了中国pAL诊断与治疗专家共识。
pAL是一种系统性疾病，由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在器官组织内，引起相应器官组织功能异常。
pAL的诊断需要满足以下五条标准：具有受累器官的典型临床表现和体征；血、尿中存在单克隆免疫球蛋白；组织活检可见无定形粉染物质沉积，且刚果红染色阳性；沉积物经免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱蛋白质组学证实为免疫球蛋白轻链沉积；除外多发性骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症或其他淋巴浆细胞增殖性疾病。
pAL患者最常见的受累器官是肾脏、心脏、肝脏和周围神经。
肾脏受累主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，可出现肾功能不全。
心脏受累主要表现为限制性心功能不全，表现为活动后气短、肢体水肿、腹水、晕厥等。
肝脏受累多数患者无症状，但可出现肝大和血清胆管酶升高。
周围神经和自主神经受累也是pAL的常见表现。
pAL的治疗包括化疗、干细胞移植和对症治疗等。
治疗方案应根据患者的年龄、肝肾功能、心脏功能等因素进行个体化制定。
化疗方案包括利妥昔单抗联合化疗和一些新型化疗药物的使用。
干细胞移植适用于年轻患者和化疗效果不佳的患者。
对症治疗包括控制受累器官的症状和并发症等。
对称性四肢感觉和（或）运动性周围神经病是淀粉样变病的常见表现，肌电图和神经传导速度检查可以提示波幅下降和神经传导速度减慢。
自主神经异常表现为体位性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
胃肠道受累是淀粉样变病的常见表现，主要表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。
通过内镜下组织活检可以确诊。
淀粉样变病可以引起软组织的受累，如巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。
皮肤黏膜的受累表现为皮肤紫癜和瘀斑，尤其在眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。
原发性轻链型淀粉样变的治疗进展
n血病•淋巴瘤202 丨年1月第 30 卷第1期Journal of Leukemia & Lvmphoma，January 2021, Vol. 30，No. 1原发性轻链型淀粉样变的治疗进展于砚滢李剑中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液内科100730通信作者：李剑，Email:lijian@【摘要】原发性轻链（A L)型淀粉样变是一种少见的、致死性、克隆性浆细胞疾病。
基于硼替佐米的治疗虽然已经显著改善了 AL型淀粉样变患者的预后,但是晚期患者的预后仍较差，临床迫切需要更为有效的治疗药物。
第62届美国血液学会(A SH)年会报道了治疗A L型淀粉样变的多种新药（如抗CD38单抗、bcl-2抑制剂联合他汀类药物、CAEL-101等)的临床数据。
【关键词】淀粉样变性；分子耙向治疗；药物疗法D0I ： 10.3760/ 115356-20201211 -00301Treatment progress of primary light-chain amyloidosisYu Yanying, Li JianDepartment of Hematology, Peking Union Medical College Hospital, Peking Union Medical College, Chinese Academy of M edical Sciences, Beijing 100730, ChinaCorrespondingauthor:LiJian,Email:***************【Abstract】Primary light-chain (AL) amyloidosis is a rare, fatal and clonal plasma cell dyscrasia. The bortezomib-based treatment has improved the survival of AL amyloidosis patients, but the prognosis of advanced patients is still poor. More effective novel agents are urgently needed. At the 62nd American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting, the clinical data of a variety of new drugs (such as anti-CD38 monoclonal antibody, bcl-2 inhibitor combined with statins and CAEL-101, etc.) were reported.【Keywords】Amyloidosis; Molecular targeted therapy; Drug therapyDOI ： 10.3760/l 15356-20201211-00301• 11••专题综论•扫码阅读电子版原发性轻链(AL)型淀粉样变是一种免疫球蛋白 轻链组分沉积于组织或器官并造成器官功能异常的 浆细胞疾病，致死性高，预后差。
原发性轻链型淀粉样变治疗手册【2023版】
原发性轻链型淀粉样变治疗手册【2023
版】
本治疗手册是针对原发性轻链型淀粉样变（AL淀粉样变）的最新版本，以帮助医生和患者更好地理解和处理该疾病。
以下是相关内容的简要介绍：
1. 疾病概述
- AL淀粉样变是一种罕见的疾病，主要影响肾脏、肝脏和心脏等器官。
- 该病的特征是异常蛋白质在组织中的沉积和聚集，导致器官功能受损。
- 该疾病通常位于骨髓中的浆细胞产生异常蛋白质。
2. 诊断
- AL淀粉样变的诊断通常基于病史、体格检查、血液和尿液检查，以及组织活检。
- 确认诊断需要证实组织中存在异常蛋白质的沉积。
3. 治疗方法
- AL淀粉样变的治疗目标是减少异常蛋白质的产生，并阻止进
一步的组织损害。
- 化疗是主要的治疗方式，常用药物包括利妥昔单抗、基质金
属蛋白酶抑制剂等。
- 还可以考虑器官移植、干细胞移植和新药临床试验等替代治
疗方式。
4. 管理和预后
- 患者的管理需要综合考虑是否存在其他疾病和并发症的治疗。
- 随访和定期检查是必要的，以监测治疗效果和疾病进展。
- 患者的预后因多个因素而异，包括疾病分期、组织受损程度
和治疗效果等。
此治疗手册仅供参考，请遵循医生的建议和具体治疗计划。
对
于任何相关问题，请咨询专业医生。
原发性轻链型淀粉样变诊疗指南【2019版】
96.原发性轻链型淀粉样变概述原发性轻链型淀粉样变是一种由具有反向β折叠结构的单克隆免疫球蛋白轻链沉积在组织、器官内，并造成相应器官功能异常的系统性疾病。
病因和流行病学原发性轻链型淀粉样变患者体内的单克隆浆细胞异常增殖，其分泌产生的单克隆免疫球蛋白轻链经过翻译后修饰，最终形成反向β折叠结构的淀粉样变纤维。
这些淀粉样变纤维一方面沉积在组织器官造成相应的结构异常，另一方面通过其特有的细胞毒性作用，最终导致相应的器官功能障碍。
但是，形成错配轻链以及细胞毒性的具体机制尚不清楚。
原发性轻链型淀粉样变的年发病率为3/1 000000～5/1 000 000，男性发病率稍高于女性。
亚洲人群中尚缺乏大样本流行病学数据。
临床表现原发性轻链型淀粉样变常见的受累器官包括心脏、肾脏、肝脏和周围神经等，患者的临床表现取决于受累器官的类别及严重程度。
1.肾脏主要表现为肢体水肿和尿中泡沫增多，实验室检查可以发现单纯的中等量蛋白尿或肾病综合征，晚期可出现肾功能不全。
2.心脏主要表现为活动后气短、肢体水肿、胸腔积液、腹水等限制性心功能不全表现。
3.肝脏可有轻微肝区不适或疼痛，但多数患者可无症状，往往为体检时发现肝大或者肝酶异常。
疾病晚期可出现肝功能衰竭。
4.周围神经和自主神经为对称性的四肢感觉和（或）运动性周围神经病。
自主神经异常多表现为直立性低血压、胃轻瘫、假性肠梗阻和阳痿等。
5.胃肠道可以出现全胃肠道受累，以胃部和小肠受累多见。
可以表现为上腹不适、消化不良、腹泻、便秘、吸收不良综合征和消化道出血等。
6.软组织舌体受累可出现巨舌、舌体活动障碍和构音异常等。
皮肤黏膜可610以出现皮肤紫癜和瘀斑，以眼眶周围和颈部皮肤松弛部位较为常见。
也可以出现指甲萎缩脱落和毛发脱落等。
7.凝血功能异常原发性轻链型淀粉样变患者常会伴发凝血因子Ⅹ缺乏，造成相应的出血表现。
辅助检查1.单克隆免疫球蛋白的鉴定应该联合血/尿蛋白电泳、免疫固定电泳和血清游离轻链的检测来鉴定是否存在单克隆免疫球蛋白。
免疫球蛋白轻链淀粉样变(原发性淀粉样变)的临床表现、实验室表现和诊断
免疫球蛋白轻链淀粉样变(原发性淀粉样变)的临床表现、实验室表现和诊断Author:S Vincent Rajkumar, MDSection Editors:Richard J Glassock, MD, MACPRobert A Kyle, MDDeputy Editor:Rebecca F Connor, MD翻译:谢毅, 主任医师，教授Contributor Disclosures我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至：2016-09 . | 专题最后更新日期：2016-07-18. There is a newer version of this topic available in English.该主题有一个新的英文版本。
引言—淀粉样变是指由多种正常血清蛋白的低分子量亚单位组成的细胞外组织纤维沉积的通用术语。
这些纤维具有以反平行β折叠为主的构象(X线衍射所见)，并在活检标本上既可通过电子显微镜检查到其特征性表现，也可通过与刚果红(使其在偏振光下呈绿色双折射)和硫磺素T(产生强黄绿色荧光)的结合能力来识别。
20多种不同低分子量蛋白质可形成淀粉样蛋白纤维，系统性淀粉样沉积的两个最常见原因为：●免疫球蛋白(Immunoglobulin, Ig)轻链(AL)淀粉样变(以前称为原发性淀粉样变)，其中的纤维由单克隆轻链的片段组成。
受累的患者可以仅存在淀粉样变，或者也可以伴有其他浆细胞病，如多发性骨髓瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia, WM)。
纤维来自单克隆轻链的所有类型系统性淀粉样变，不管潜在浆细胞病[如意义未明的单克隆丙种球蛋白血症(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)、多发性骨髓瘤或WM]的性质如何，均考虑为AL淀粉样变。
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阳性率 60% 70% 50% > 90%
淀粉样变性类型多样:刚果红染色+不够
类型
AL AA SSA ATTR AFib AApoA1
透析相关
前体物
轻链 SAA TTR mTTR Fbg 链 ApoA1 2MG
来源
浆细胞 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏 肝脏/小肠
-
治疗
化疗R (57%)
AL (43%)
SPEP/IFE/U-IFE+ n=76
AL n=56
ATTR n=20
FLCR+ n=61
AL n=53
ATTR n=8
Maleszewski JJ. Cardiovasc Pathol, 2013; 22: 189-94.
组织内淀粉样变性蛋白的鉴定方法
免疫组化法/免疫荧光法 (IHC) 免疫电镜荧光法 已知突变基因的DNA测序 质谱法
微量蛋白提取
LMD/MS法的优势
福尔马林固定后的石蜡包埋组织-常规切片-染色 ➢ 回顾性分析 ➢ 会诊分析 ➢ 无需新鲜组织冻存
显微切割 ➢ 显微镜下准确定位出淀粉样变物质沉积区 ➢ 实现病变组织与正常组织准确分离
LMD/MS研究现状
N 1 13 2 41
3 21
4 127
部位 神经 心脏
神经
心脏
左心衰-右心衰-全心衰 EKG：肢导低电压 UCG：心肌肥厚;活动僵硬;毛玻璃样回声;EF下降 MRI：心肌肥厚; 舒张功能减低; 心肌延迟强化 监测指标：cTnI; pro-NT-BNP; EF; LVSD
肝脏&GIT
肝区不适 肝脏弥漫性增大；强化减弱 ALP, r-GT, Tbil/Dbil
质谱蛋白质组学方法
质谱蛋白质组学技术为淀粉样变性分型提供了新的途径。 方法学优势
➢ 高通量分析 ➢ 直接显示全部蛋白构成，无需逐一检测各种致病性蛋白 ➢ 蛋白鉴定不受构象变化影响 ➢ 鉴定突变型蛋白不依赖于基因检测 ➢ 利于发现新的致病蛋白种类
中国医学科学院 北京协和医学院
激光显微切割联合质谱蛋白质组学(LMD/MS)
特异性蛋白; MS中匹配度需>95% 存在SAP κ轻链C区为主，可伴有κ轻链V区 λ轻链C区为主，可伴有λ轻链V区 SAA为主 TTR为主 载脂蛋白AI或AIV 为主 重链α、γ、μ为主 β2微球蛋白为主 纤维蛋白原α链为主 凝溶胶蛋白为主
骨髓, 2 呼吸道粘 唇腺, 4
膜, 5
肾脏, 4
其他, 2
沉积效应 直接细胞毒作用
疑诊淀粉样变性的可能
非糖尿病性肾病综合征 非缺血性的向心性肥厚的心肌病 不明原因肝大或者胆管酶增高 周围或自主神经病变 不可解释的面部或颈部瘀斑或出血 巨舌
肾脏
浮肿 蛋白尿肾病综合征：24h尿蛋白定量 肾功能不全：CCrl 超声:双肾弥漫性均匀增大
肝脏, 5
心脏, 7
腹壁脂肪, 37
直肠粘膜, 9
齿龈, 11
舌体, 12
LMD/MS分型组织来源
阳性对照组的LMD/MS结果
组织来源 类型
1 肾脏 2 肾脏 3 肾脏 4 肾脏 5 腹壁脂肪 6 心脏 7 舌体 8 肠道 9 腹壁脂肪 10 腹壁脂肪
AL-λ AL- λ AL- λ AL- λ IgGλ-MM IgGλ-MM -MM IgAλ-MM IgAλ-MM IgAλ-MM
肾脏
敏感性 100% 98%
100%
96%
特异性
备注
100% 部分为IHC分型失败病例
100% IHC分型成功率为42%
均为IHC失败病例。 NA 10例ATTR的LMD/MS分型结果与
基因检测完全相符
大部分为IHC失败的病例； NA
发现了新亚型ALect2
PUMCH的LMD/MS研究
n=98例 (2000~2013年) 系统性淀粉样变性患者
95%
95%
100%
76%
SIFE
UIFE
FLC
SIFE+UIFE+FLC
N=115 AL
AL型淀粉样变性必须要有M蛋白证据
血免疫固定电泳(S-IFE) 尿免疫固定电泳(U-IFE) 血清游离轻链比(FLCR) 至少1个阳性
M蛋白+ AL型
M蛋白+ AL型
心脏淀粉样变性 n=143
LMD/MS AL- λ AL- λ AL- λ AL- λ AL- λ AL- λ AL- κ AL- λ AL- λ AL- λ
➢ 器官肿大和/或器官功能不全的临床表现 ➢ 病理确诊有无定形物质沉积，刚果红染色阳性 可取得组织病理标本(石蜡组织) 阳性对照组(n=20) ➢ 4例型肾脏淀粉样变性(免疫荧光结果) ➢ 16例MM或WM继发性淀粉样变性结果
LMD/MS亚型判断方法
亚型 诊断必备条件 AL-κ轻链型 AL-λ轻链型 AA型 ATTR型 ApoAI或AIV型 AH型 Aβ2M型 AFib型 AGel型
腹泻-吸收不良-假性肠梗阻 胃肠粘膜肥厚 低蛋白血症
神经系统
周围神经 ➢四肢麻木无力 ➢EMG&NCV：CMP和NCV均下降
自主神经 ➢体位性低血压
舌体肥大
皮肤出血:眶周出血是AL的典型表现
如何诊断？
病理学诊断 组织活检中发现均质粉染物质 刚果红染色阳性
活检部位选择
活检部位 骨髓 皮下脂肪 唇腺 受累器官(肾-肝-心)
肝移植 肝移植 肝移植 间断血滤
AL型vs非AL型
单中心的肾脏淀粉样变性亚型分布情况(%)
AL型 vs. M蛋白
有M蛋白+是否就是AL型淀粉样变性？ AL型淀粉样变性是否都要有M蛋白+？
AL型淀粉样变性中的M蛋白+
86%
87%
92%
98%
69%
N=133 AL
AL型淀粉样变性中的M蛋白+
➢新鲜组织全蛋白质谱 ➢激光显微切割+质谱
免疫学方法的缺陷
假阴性率高 ➢ 316例AL型中只有121例有阳性组化结果 ➢ 商品化抗体种类少 ➢ 抗体质量影响 ➢ 蛋白构象变化导致抗体结合位点丧失
假阳性率高-缺乏主导蛋白 ➢ 组织泛染，-均阳性 ➢ 标本处理过程中蛋白杂质污染
免疫组化法不再推荐用于AL淀粉样变性分型
原发性轻链型(AL)淀粉样变性 的诊断及治疗
提纲
AL型淀粉样变性的诊断
➢ 典型症状 ➢ 分型诊断
AL型淀粉样变性的治疗
➢ 预后 ➢ 治疗目标及疗效评价 ➢ 自体造血干细胞移植 ➢ 化疗: 马法兰; 沙利度胺; 硼替佐米; 来那度胺
淀粉样变性是一种少见的系统性疾病
淀粉样变性的发病机制尚不清楚