沙利度胺-科室会

1）黄烽教授的开拓性研究
研究目的：通过单中心 、开放性临床研究来了解TLD治疗 AS的有效性，并观察外周血单核细胞（PBMC） TNF-α 的表达水平。 研究周期：1年 研究对象：30例AS患者， 男（平均年龄34.67±8.74岁，26–64岁） AS病程（平均病程5.70±7.08年，2–36年） 治疗方案：TLD起始剂量50mg/d，每10天加一倍，直至 200mg/d； 有效治疗定义： 有 效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>20% 显著疗效：任意7项主要终点事件有4项改善程度>50%
CONTENTS
目 录
1
一段传奇回顾 AS应用研究回顾 不良反应处理对策
2
3
惊艳1999
Breban, M., et al. (1999). Arthritis Rheum 42(3): 580-581.
患者 NO. 1
• 25岁男性， 6年AS病史 ，HLA-B27(+)
• 累及中轴、足跟、髋、肩、膝、踝关节， 以及前葡萄膜炎； ESR>100mm/h, CRP>100mg/L 恶病质，体重下降10kg 右髋关节需关节置换术 • NSAIDs、MP冲击、SSZ、MTX、金制剂、溴 隐亭、关节腔注射激素均无效
Hale Waihona Puke Baidu应症 & 指南
适应症 肿瘤科 原发性脑肿瘤 Indication FDA1 适应症批准情况 MHRA2 TGA1 EMA1 CFDA 药典3 超适应症依据 诊疗指南 专家共识
Primary brain malignancy Orphan offNo No No 《欧洲指南》2014版 -only label 《中国指南》2015版 No No No 艾滋病相关消耗 HIV-associated wasting Orphan off《专家共识》 -only label 综合征/恶液质 syndrome 2012版 Kaposi's sarcoma Orphan offNo No No 卡波西肉瘤 (KS) -only label 口腔科 Erosive lichen Planus No offNo No No 《中国药典》 糜烂性 (ELP) label 扁平苔藓 2010版 Recurrent aphthous Orphan offNo No No 《中国药典》《中国指南》 复发性 ulcers(RAU) -only label 阿弗他溃疡 2010版 2012版 Necrotic mucous No No No No No 《中国药典》 坏死性 黏膜腺周围炎 glands 2010版 No No No No No 《中国药典》 肉芽肿性唇炎 Granulomatous cheilitis 2010版 消化科 Crohn's disease(CD) Orphan offNo No No 《中国药典》《ECCO/ESPGHA 《专家共识》 克罗恩病 -only label 2010版 N指南》2014版 2012版 No No No No 胃肠道血管畸形 Gastrointestinal vascular No 《ACG指南》 《HHT国际指南》 malformation(GIVM) 2015版 2009版 Mycobacterial Orphan No No No No 其它 -only 分枝杆菌感染 infection 1.http://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
适应症 & 指南
适应症 Indication FDA1
适应症批准情况 MHRA2 TGA1 EMA1 CFDA
No No No No No No
药典3
超适应症依据 诊疗指南 专家共识
血液科 移植物抗宿主病 Graft versus host disease (GVHD) 造血干细胞移植 Hematopoietic Stem Cell Transplantation (HSCT) Multiple myeloma 多发性骨髓瘤 (MM) 骨髓异常增生综 Myelodysplastic syndrome (MDS) 合症 primary myelofibrosis(PMF) 骨髓纤维化
Orphan off-only label Orphan No -only
《中国药典》 2010版
Yes Yes Yes Yes No (2006) (2008) (2009) (2008) Orphan off-only label No No No No No No No No
《中国药典》 《NCCN指南》 2010版 2016版
《专家共识》 2015版 《中国药典》 《中国指南》 2010版 2015版 《NCCN指南》 2016版 《NCCN指南》 2010版 《PTCL共识》2016版 《NKT共识》2015版 《NCCN指南》 2013版
FDA： 食品药品监督管理局（美国）；MHRA：药品和健康产品管理局（英国）； TGA：治疗商品管理局（澳大利亚）；EMA：欧洲药 品管理局；CFDA：中国食品药品监督管理局； Yes：正式批准；Orphan-only：孤儿药批准； Off-label：超适应症，参与保险计划； 1.http://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
《专家共识》 2014版
白血病
Leukocythemia
No
No No No No No No
No
offlabel offlabel off-label No No offlabel
No
No No No No No No
No
No No No No No No
No
No No No No No No
华氏巨球蛋白血 Waldenström’s Macroglobulinemia 症/浆细胞淋巴瘤 / Lymphoplasmacytic Lymphoma Mantle Cell Lymphoma 套细胞淋巴瘤 (MCL) Plasmacytoma 浆细胞瘤 外周T细胞淋巴瘤 Peripheral T-cell lymphoma (PTCL) NK T细胞淋巴瘤 NK/T cell lymphama(NKT) 系统性轻链淀粉 Systemic Light Chain Amyloidosis(SLCA) 样病变
转机
• 100mg沙利度胺，每10天加100mg 至 300mg/d
粒缺，N：0.56 × 109
好转
第二阶段——成功
• 300mg/d×1月；200mg/d×5月；150mg/d 维持。
患者 NO. 2
• 20岁男性，大剂量NSAIDs，SSZ效果不佳。 • 沙利度胺 300mg/d×1月；200mg/d维持
研究表明：
− − − − 8名健康成年男性，给予单次剂量200 mg沙利度胺，其[1] 吸收半衰期为1.7±1.05 h，消除半衰期为8.7±4.11 h； 血浆浓度达峰时间为4.39±1.27 h，峰值为1.15±0.2 mg/L， 血药浓度-时间曲线符合一级动力学的一室模型； 几乎不溶于水和油脂，具有极低的急形毒性； 口服后无明显的肝脏代谢，主要的消除途径是非酶水解作用， 在分解过程中酶代谢与肾排泄物参与很少，因此药物相互作用 的危险性并不大;
Yes Yes (1998) No No No No No offlabel No offlabel offlabel No No No
《中国药典》 《诊疗指南》 2010版 2004版 《中国药典》 2010版 《中国药典》 2010版 《中国药典》 2010版 《中国药典》 《诊疗指南》 2010版 2010版 《中国药典》 《诊疗指南》 2010版 2011版 《中国药典》 《诊疗指南》 2010版 2011版 《欧美日拉》 《专家共识》 2015版 2016版 《中国药典》 2010版 《中国药典》 2010版 《中国药典》 2010版
No No No No No No
No No No No No No
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No No No No No Adult onset still’s disease (AOST) 1.http://en.wikipedia.org/wiki/Thalidomide；2. ©1996-2013, Oxford Health Plans, LLC；3.《中国药典》2010版
− 其药物分布及代谢的个体差异甚微[2]。
1. Chen, T.L., et al. Drug Metab Dispos, 1989. 17(4): p. 402-5. 2.《中国药典》（2010版）
药理作用
沙利度胺：镇静-抗炎-免疫调节
7.免疫调节 7.…… 6.降解IKZF1/3 5.抑制bFGF 4.抑制VEGF 3.抑制TNF-α IL-1β inhibit IL-6 2.中枢抑制 1.抗5-HT3
反映亭®沙利度胺片
Thalidomide Tablets
反映亭®沙利度胺：
治疗AS的临床研究回顾
Clinical Research
2019/4/16
常州制药厂
Changzhou Pharmaceutical
CONTENTS
目 录
1
一段传奇回顾 AS应用研究回顾 不良反应处理对策
2
3
沙利度胺
沙利度胺：里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 和免疫调节剂1 • 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体 − S异构体具有致畸作用 − R异构体有有镇静作用 • 两种异构体能互相转换
3D image of thalidomide
1.《中国药典》（2010版）
药代动力学
沙利度胺：吸收快，消除慢，毒性低
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件 沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐 沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
适应症 & 指南
适应症 皮肤科 麻风结节性红斑 Indication FDA1
适应症批准情况 MHRA2 TGA1 EMA1 CFDA
历史回顾
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程1
近800项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及150多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
1994年 1991年 1965年 1961年 1957年 1953年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
发现沙利度胺有抗血管新生（VEGF）作用——抗肿瘤作用 发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用 发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
6.抗纤维化 5.抗肿瘤 4.抗血管新生 thalidomide 1,2 3.抗炎 2.镇静 1.止吐
1. Keith Stewart. (2014) How thalidomide works against cancer. Science, 343(6168):256-257. 2. FRANK ME,MACPHERSON GR,FIGG WD. Thalidomide [J]. Lancet,2004,363（9423）：1802-1811
Ankylosing Spondylitis (AS) Systemic Lupus Erythematosus 系统性红斑狼疮 (SLE) Behçet’s Disease 白塞病 (BD) 特发性肺间质纤维化 Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) Rheumatoid arthritis(RA) 类风湿关节炎 硬皮病 成人斯蒂尔病 Scleroderma
Yes No (2009) No No No No No No Yes No No No
药典3
超适应症依据 诊疗指南 专家共识
Erythema Nodosum leprosum (ENL) Light Sensitive 光敏性皮肤病 多形性日光疹,日光性痒疹 Dermatoses Prurigo Nodularis(PN) 结节性痒疹 坏疽性脓皮症 风湿科 强直性脊柱炎 Pyoderma Gangrenosum (PG)