沙利度胺

Science：2014年1月,揭示Thalidomide的靶向作用机制
抑制B细胞通路
激活T细胞通路
• 2014年上半年，Science探索了CRBN 下游信号；
• 沙利度胺与cereblon（CRBN）蛋白结 合，随后CRBN激活CRBN E3泛素化连 接酶复合物的酶活性；
• 转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos （IKZF3）在经过泛素（ubiquitin, Ub） 分子修饰后发生蛋白水解；
长的快慢，分为惰性、侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤； TCL主要包括AITL、CTCL、MF、PTCL等。常规治疗以CHOP、R-CHOP、
EPOCH或ESHAP等为主； 近期研究发现，“双打击/三打击”（MYC、BCL-2、BCL-6）淋巴瘤预后
较差1； 目前，正在探索采用R(X)CHOP2，来增加临床疗效，X主要包括依帕珠单
回顾：部分淋巴瘤在注册研究
沙利度胺临床用途
在淋巴血液肿瘤中的临床应用
• 2006 FDA批准用于MM一线和二线治疗 • 用于复发难治性淋巴瘤的治疗
– MCL（套细胞淋巴瘤） – MALT（黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤） – HL（霍奇金淋巴瘤） – AITL（血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤） – PTCL（外周T细胞淋巴瘤） – PCTCL（原发皮肤T细胞淋巴瘤） – ALCL（间变性大细胞淋巴瘤） – CLL（原发皮肤TCL，ALCL） – DLBCL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）
沙利度胺 Clinical 治疗TCL临床研究进展 Research
背景
淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的肿瘤，我国发病率1.39/10万（男
），0.84/10万（女）,死亡率为1.5/10万，排在肿瘤死亡原因的第11-13位； 按病理类型，分为NHL(占90%）和HL；按细胞来源，分为BCL和TCL；按生
Thalidomide 3D
沙利度胺பைடு நூலகம்发展历程
沙利度胺：莎士比亚式的传奇历程[1]
近150项有关沙利度胺的临床试验正在进行中，涉及50多种疾病
2006年
美国FDA批准用于治疗多发性骨髓瘤
1998年
美国FDA批准用于治疗麻风病皮肤损害
1994年
发现沙利度胺有抗血管新生作用——抗肿瘤作用
1991年
发现沙利度胺有抑制肿瘤坏死因子（TNF-α）作用——抗炎作用
因此，沙利度胺同时作用于两条细胞 通路，包括两者缺失性和获得性的功 能改变，这些或许可以解释沙利度胺 的多效性作用。
Cell 159, October 9, 2014
研究背景
沙利度胺：多种肿瘤均疗效显著
Pubmed 沙利度胺相关研究：8323篇 沙利度胺治疗肿瘤：3764篇
ClinicalTrials.gov 有关沙利度胺的 注册研究：823项
1965年
发现沙利度胺减轻麻风性皮肤结节红斑
1961年
发现沙利度胺与新生儿畸形有关，被禁用，反应停事件
1957年
沙利度胺在欧洲首次上市，主要用于预防妊娠性呕吐
1953年
沙利度胺在瑞士Ciba药厂首次合成
1. A.Keith stewart. Science 17 january 2014
沙利度胺的药理作用
Science：2010年,首先发现Thalidomide致畸靶点CRBN
• 2010年，发现CRBN与 DDB1以及Cul4A结合， 形成E3泛素连接酶复合物；
• 该复合物对四肢的发育有 着重要的作用，而沙利度 胺利用一系列点突变，与 CRBN相结合，可抑制E3 泛素连接酶复合物的功能。
Takumi Ito et al.Science 327, 1345 (2010);
药物复兴
沙利度胺能够激活CRBN-E3连接酶的 活性，致使转录因子IKZF1和IKZF3泛 素化并降解。这一选择性的作用将导 致B细胞和T细胞发育失调，从而激活 沙利度胺免疫调节的潜在能力。
沙利度胺与CRBN结合后，Ikaros降解， 并干扰先前未知内源性底物的聚集和 调节，同时转录因子MEIS2上调。
抗、硼替佐米、来那度胺、依鲁替尼及根据遗传和蛋白生物标记（如Myc、 Bcl-2等）选择的药物3。
沙利度胺，不仅能泛素化降解Myc，改善预后，还可增加R介导的ADCC。
1. World J Gastroenterol 2015 February 28; 21(8): 2433-2442 2. Annals of Oncology 25: 2124–2133, 2014 3. Ann Hematol (2014) 93:1263–1277
一项标准治疗联合沙利度胺治疗T细胞和 B细胞淋巴瘤的多中心前瞻性、随机对
照试验（方案）
方案初始起草：束跃鹏
• 研究背景 • 研究方案
目录
沙利度胺
里程碑式的手性药物
• 是一种非巴比妥类镇静药物 • 分子式是C13H10N2O4 • 在生理PH条件下有两种旋光异构体
–S异构体具有致畸作用 –R异构体有有镇静作用 –两种异构体能互相转换
• 这一过程将改变T细胞和B细胞的功能， 并对多发性骨髓瘤细胞产生毒性效应。
A. Keith Stewart. Science, (2014) 343(6168):256-257.
Nature：2014年6月,解密Thalidomide与CRBN的结合模式
• 2014年下半年， Nature揭秘了沙 利度胺与CRBN神奇的结合模式。
• 度胺类药物进入CRBN 结合口袋后， 产生了一个新的界面，可以阻止部 分底物如 MEIS2 的结合，却又能 促进某些底物如 IKZF1、IKZF3 的 结合。
Eric S. Fischer et al. Nature 2014. June doi:10.1038/nature13527
Cell：2014年10月，转述Nature、Science有关thalidomide 多效性的作用机制
沙利度胺的7大主要药理作用
抗TNF-α 诱导凋亡
抗血管新生
thalidomide
免疫调节 抗纤维化
抗增殖
镇静
沙利度胺的作用机制
沙利度胺
1、抗炎作用
3
2
1
1 2 2、抗血管新生
基质细胞
释放细胞
诱导肿瘤 毒介质
细胞凋亡
5
4
NK细胞
3
IL-2↑ Γ-IFN↑
2
血管
沙利度胺
激活
单核细胞 CD8细胞
1 3、抗肿瘤作用