肿瘤内科发展历程与未来
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Olaussen KA et al N Eng J Med 2006 355 983 - 991
Biblioteka BaiduRM-1
RRM-1 (Ribonucleotide Reductase M-1) 核苷酸还原酶调节因子-1
参与 DNA 合成 及 GEMZAR 的 抗肿瘤 通路 基础研究 显示 RRM-1 是 唯一 影响 GEMZAR 疗效 的 因子 临床研究 也显示 RRM-1 的 表达 可 预测 GEMZAR 的 疗效
全面改善肿瘤治疗疗效
发病率↓ 生存率↑ 死亡率↓ 长期带瘤生存
个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性
细胞毒类药物疗效 可能有关的基因靶点
ERCC1 低表达 病 例 对 含 DDP 化疗 方案 较为敏感 ERCC1 高表达 RRM1 低表达 的 病 例 可 选 Gemzar 替代 DDP 联合方案疗效较佳 有报道 ERCC1↑预后好
低表达 者 疗效好 高表达 者 疗效差 (13.7m vs 3.6m)
Rosell R et al Clin Cancer Res 2004 10 1318-1325 Bepler G et al. J Clin Oncol 2006 24 377s
BRCA-1
参与 有丝分裂 过程 在 DNA 的 损伤修复中 起 关键作用 基础研究 显示 在 乳腺癌细胞株中 下调 BRCA-1 mRNA 水平 可 增加 顺铂 的 敏感性 而 上调 BRCA-1 的 表达
肿瘤内科 70 - 90 年代 诊治状况
引进 国内外 临床经验 为 我所用
大剂量冲击 小剂量持续滴注
时辰→节奏疗法
强调剂量 强度及密度
遵 循 “循证医学” 指导原则 制订 “临床诊疗规范”
重视 开展 临床 结合 基础 及 多学科 协作研究
承担 国内外 临床协作研究 及 国家/省级课题研究工作
展望 “肿瘤内科诊治” 未来
β-tubulin
β- tubulin ( 微管蛋白-β)
微管 的 主要成份 参 与 细胞 的 有丝分裂 及 TAX / NVB 类 药物 的 抗肿瘤 途径
研究 显示 β- tubulin 低表达 TAX / NVB 类 化疗药物 的
疗效较好 反之 则 疗效差 JBR10 研究 显示 β- tubulin 低表达 者 预后差 但更受益
因突变 则无效 KRAS 基因表达 及 FISH 检测 EGFR 表达 状况 对 NSCLC 疗效 未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续
治疗 以利于 预防耐药 提高缓解率 等 有待进一步探索
细胞毒类药物 基因靶点 表达 与 某些 实体肿瘤 治疗效果 及 预后
相关性 的 临床研究
ERCC-1
ERCC-1 - Excision repair cross-complementation group1 - 核苷酸切除修复交叉互补组1 参与 DNA 链 切割 和 损伤 的 识别 ERCC-1 基因表达水平 直接影响 DNA 的 修复 低水平表达 的肿瘤患者 对 铂类药物 敏感 反之 可产生耐药 IALT 试验 回 顾 性 研 究 表 明 ERCC1 低表达 患者 受益于含顺铂 辅助化疗 对 未接受辅助 化疗 的 ERCC-1 高表达 患者 生存期 较 低表达 患者长
近 10 年 来 随着 细胞生物 和 药物遗传学研究 的 进展 使恶性肿瘤个体化治疗的理想初显曙光
肿瘤基因组研究
判定 预后 预测 疗效
选择 细胞毒类/分子靶向药物 合理性 敏感性↑ 降低毒性
运用基因表达 及 mRNA 芯片 调控细胞周期 趋于 正常化
化学预防
调控 内分泌 细胞酶 水平 确保生活质量
修复基因
可预示 乳腺 卵巢癌 细胞株 对 顺铂 的 耐药 对 NSCLC 治疗 的 研究 也 显示 BRCA-1 低 中 表达者
比 高表达者 明显降低死亡风险 提示 BRCA-1 基因 高表达 患者 预示 对 铂类 药物 疗效 差 或 耐药
Taron M et al Hum Mol Genet 2004 13 2443-2449
于 NP 化疗
Seve P et al Mol Cancer Ther 2005 4(12):2001-2007 Seve P et al Clin Cancer Res 2005 258(2) 191-195 Save P et al Clin Cancer Res 2007 13 994-999
前
言
半个世纪以来 随着 我国 经济建设不断发展 自然生态环境失衡 人类生活节奏和饮食结构
发生了变化 精神常处于紧张状态 机体免疫调节
功能失衡 危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化
恶性肿瘤 在 我国 已成为 常见病 多发病 是 疾病 死亡 主要原因之一 如何 预防 控制 肿瘤的发生 降低 发病率 和 死亡率 及 研究多学科综合治疗方案 力争提高疗效 是 广大肿瘤防治工作者 的 奋斗目标
BRCA1 中 - 低 表达 对 DDP 较敏感 且 死亡风险↓ β- tubulin 低表达 TAX NVB 较敏感 UGT1A1 杂合子 突变VS 野生型 使用 CPT-11 WBC↓及 腹泻毒性明显↑
TS (嘧啶核苷酸合成酶-限速酶) 低表达 Alimta 5Fu 疗效↑ TP (胸苷磷酸化酶) 阳性 表达 XELODA 敏 感 DPD (二氢嘧啶脱氢酶) 阳性 表达 TS1 敏感 TOPII-α阳性表达 Vp-16 敏感 (包括蒽环类)
2006 年 WHO 正式宣布 “ 恶性肿瘤 为 可控慢性疾病 ”
反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题 对肿瘤预防 早发现 早诊断 早治疗 的 意义认识不足 恶性肿瘤 为 全身性疾病 的 概念 也 缺乏充分认识 只注重 各专业的治疗技能 忽略 “基础疾病 精神调控 最佳支持 镇痛 免疫调节 细胞生物及局部手段多学科 联合治疗理念” 对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施
个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性
分子靶向类药物 疗效 与 有关基因靶点
Iressa 对 EGFR 基因突变 肺腺癌 疗效较好 如 20 外显子突变 突变 可 导至 耐药 当 19-21 外显子突变 Tarceva 对 肺腺/鳞癌 有效 Imatinib 对 GIST- KIT外显子 11 比 9 突变型 疗效高 C-225 对 结直肠癌 KRAS-野生型 有效 而 BRAF PK3CA 基
Biblioteka BaiduRM-1
RRM-1 (Ribonucleotide Reductase M-1) 核苷酸还原酶调节因子-1
参与 DNA 合成 及 GEMZAR 的 抗肿瘤 通路 基础研究 显示 RRM-1 是 唯一 影响 GEMZAR 疗效 的 因子 临床研究 也显示 RRM-1 的 表达 可 预测 GEMZAR 的 疗效
全面改善肿瘤治疗疗效
发病率↓ 生存率↑ 死亡率↓ 长期带瘤生存
个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性
细胞毒类药物疗效 可能有关的基因靶点
ERCC1 低表达 病 例 对 含 DDP 化疗 方案 较为敏感 ERCC1 高表达 RRM1 低表达 的 病 例 可 选 Gemzar 替代 DDP 联合方案疗效较佳 有报道 ERCC1↑预后好
低表达 者 疗效好 高表达 者 疗效差 (13.7m vs 3.6m)
Rosell R et al Clin Cancer Res 2004 10 1318-1325 Bepler G et al. J Clin Oncol 2006 24 377s
BRCA-1
参与 有丝分裂 过程 在 DNA 的 损伤修复中 起 关键作用 基础研究 显示 在 乳腺癌细胞株中 下调 BRCA-1 mRNA 水平 可 增加 顺铂 的 敏感性 而 上调 BRCA-1 的 表达
肿瘤内科 70 - 90 年代 诊治状况
引进 国内外 临床经验 为 我所用
大剂量冲击 小剂量持续滴注
时辰→节奏疗法
强调剂量 强度及密度
遵 循 “循证医学” 指导原则 制订 “临床诊疗规范”
重视 开展 临床 结合 基础 及 多学科 协作研究
承担 国内外 临床协作研究 及 国家/省级课题研究工作
展望 “肿瘤内科诊治” 未来
β-tubulin
β- tubulin ( 微管蛋白-β)
微管 的 主要成份 参 与 细胞 的 有丝分裂 及 TAX / NVB 类 药物 的 抗肿瘤 途径
研究 显示 β- tubulin 低表达 TAX / NVB 类 化疗药物 的
疗效较好 反之 则 疗效差 JBR10 研究 显示 β- tubulin 低表达 者 预后差 但更受益
因突变 则无效 KRAS 基因表达 及 FISH 检测 EGFR 表达 状况 对 NSCLC 疗效 未明确 如何与细胞毒药物序贯或后续
治疗 以利于 预防耐药 提高缓解率 等 有待进一步探索
细胞毒类药物 基因靶点 表达 与 某些 实体肿瘤 治疗效果 及 预后
相关性 的 临床研究
ERCC-1
ERCC-1 - Excision repair cross-complementation group1 - 核苷酸切除修复交叉互补组1 参与 DNA 链 切割 和 损伤 的 识别 ERCC-1 基因表达水平 直接影响 DNA 的 修复 低水平表达 的肿瘤患者 对 铂类药物 敏感 反之 可产生耐药 IALT 试验 回 顾 性 研 究 表 明 ERCC1 低表达 患者 受益于含顺铂 辅助化疗 对 未接受辅助 化疗 的 ERCC-1 高表达 患者 生存期 较 低表达 患者长
近 10 年 来 随着 细胞生物 和 药物遗传学研究 的 进展 使恶性肿瘤个体化治疗的理想初显曙光
肿瘤基因组研究
判定 预后 预测 疗效
选择 细胞毒类/分子靶向药物 合理性 敏感性↑ 降低毒性
运用基因表达 及 mRNA 芯片 调控细胞周期 趋于 正常化
化学预防
调控 内分泌 细胞酶 水平 确保生活质量
修复基因
可预示 乳腺 卵巢癌 细胞株 对 顺铂 的 耐药 对 NSCLC 治疗 的 研究 也 显示 BRCA-1 低 中 表达者
比 高表达者 明显降低死亡风险 提示 BRCA-1 基因 高表达 患者 预示 对 铂类 药物 疗效 差 或 耐药
Taron M et al Hum Mol Genet 2004 13 2443-2449
于 NP 化疗
Seve P et al Mol Cancer Ther 2005 4(12):2001-2007 Seve P et al Clin Cancer Res 2005 258(2) 191-195 Save P et al Clin Cancer Res 2007 13 994-999
前
言
半个世纪以来 随着 我国 经济建设不断发展 自然生态环境失衡 人类生活节奏和饮食结构
发生了变化 精神常处于紧张状态 机体免疫调节
功能失衡 危及人们健康的疾病谱 发生了明显变化
恶性肿瘤 在 我国 已成为 常见病 多发病 是 疾病 死亡 主要原因之一 如何 预防 控制 肿瘤的发生 降低 发病率 和 死亡率 及 研究多学科综合治疗方案 力争提高疗效 是 广大肿瘤防治工作者 的 奋斗目标
BRCA1 中 - 低 表达 对 DDP 较敏感 且 死亡风险↓ β- tubulin 低表达 TAX NVB 较敏感 UGT1A1 杂合子 突变VS 野生型 使用 CPT-11 WBC↓及 腹泻毒性明显↑
TS (嘧啶核苷酸合成酶-限速酶) 低表达 Alimta 5Fu 疗效↑ TP (胸苷磷酸化酶) 阳性 表达 XELODA 敏 感 DPD (二氢嘧啶脱氢酶) 阳性 表达 TS1 敏感 TOPII-α阳性表达 Vp-16 敏感 (包括蒽环类)
2006 年 WHO 正式宣布 “ 恶性肿瘤 为 可控慢性疾病 ”
反思过去 恶性肿瘤防治工作存在的问题 对肿瘤预防 早发现 早诊断 早治疗 的 意义认识不足 恶性肿瘤 为 全身性疾病 的 概念 也 缺乏充分认识 只注重 各专业的治疗技能 忽略 “基础疾病 精神调控 最佳支持 镇痛 免疫调节 细胞生物及局部手段多学科 联合治疗理念” 对 晚期病例缺少有效的综合治疗措施
个体化治疗- 药物疗效 与 基因表达 - 相关性
分子靶向类药物 疗效 与 有关基因靶点
Iressa 对 EGFR 基因突变 肺腺癌 疗效较好 如 20 外显子突变 突变 可 导至 耐药 当 19-21 外显子突变 Tarceva 对 肺腺/鳞癌 有效 Imatinib 对 GIST- KIT外显子 11 比 9 突变型 疗效高 C-225 对 结直肠癌 KRAS-野生型 有效 而 BRAF PK3CA 基