树突状细胞研究进展 (带参考文献)

树突状细胞研究进展

摘要：树突状细胞（dendritic cells ,DC）是目前已知的功能最强的专职性抗原呈递细胞（APC），1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出一类与粒细胞、巨噬细胞、和淋巴细胞形态和功能都不相同的白细胞，因其细胞膜向外伸出，形成与神经细胞轴突相似的膜性树突状突起，故命名为树突状细胞。DC膜表面高度表达MHC的I类和MHCⅡ类分子以及其他多种与免疫应答有关的细胞因子，DC能有效摄取、加工、提呈抗原，并能显著刺激初始型T淋巴细胞的增殖分化和成熟，并在免疫应答中起着重要作用，本文就DC的免疫应答研究进展作一综述。

关键词：树突状细胞结构功能免疫激活免疫耐受

近年来随着免疫学与分子生物学的最新进展，人们认识到树突状细胞是机体抗原提呈细胞中最主要的和最有效的成分，在调控机体细胞免疫中起重要的作用。树突状细胞是开启免疫反应的始动细胞，也是机体免疫应答反应过程中的关键环节。因此对DC的生物学特征研究越来越受到人们的关注。

1 DC的生物学特征

1.1 DC的来源

在研究中人们发现DC的来源主要起源于两种途径：1）骨髓来源的DC，大多数DC 来源于骨髓，由骨髓CD34+细胞分化而来，数量较少仅占外周血单核细胞的1％以下。骨髓CD34+具有双潜能，由M-CSF可诱生为巨噬细胞，而由Ⅵ-CSF／TNF-α可诱生为DC。骨髓来源的DC 分布广泛，外周血中存在有骨髓来源的DC前体细胞，DC前体细胞进入外周血后进一步分化成熟。2）淋巴组织来源的DC，是胸腺中分离的前体细胞发育而来，表达低水平的CD34，无其他T细胞标志，主要分布于胸腺髓质T细胞居留区，这类细胞可能与自身及外来抗原的免疫耐受有关。

1.2 DC的形态特征及表面标志

不同发育阶段的DC具有不同的形态特征，谢遵江等在体外培养小鼠骨髓树突状细胞的观察研究中，在无菌条件下提取小鼠骨髓细胞进行分化增殖，在光镜下观察。培养7天后可见，细胞体积增大，周边刺突十分明显，突起较粗大，分支较明显，细胞形态似星形或梭形，细胞核明显，细胞聚集生长。培养14天后，大多数细胞出现悬浮生长，呈现典型的树突状细胞形态，培养的树突状细胞比淋巴细胞大，直径在10 ~ 20µm之间，细胞呈星形或梭形，形似“海星”。细胞核清晰可见，细胞表面突起增多，细长，分支较多，呈蔓状分布于细胞表面，形似树枝状。

1.3 DC的亚群

DC的亚群的分化过程仍在进一步的研究中，根据分化途径的不同可分为髓系DC(MDC)

和淋巴系DC(LDC)

髓系DC的分化发育分为3个阶段：前体阶段、未成熟期、成熟期。正常情况下绝大多数体内DC(主要位于非淋巴组织)处于非成熟状态，未成熟的DC表达低水平的协同刺激分子和粘附分子，不能激活T细胞产生免疫应答，但具有极强的摄取和加工处理抗原的能力。在外源性抗原、炎症刺激因素等共同影响下，它们能从非淋巴组织进入次级淋巴组织并逐渐成熟。DC的成熟过程和迁移过程是同时发生的。进人次级淋巴组织后，在适当的刺激因素下，DC 逐渐成熟。成熟的DC表达高水平MHC-I、MHC-Ⅱ类分子、协同刺激分子、粘附分子等，并能分泌IL-12、IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等细胞因子。这些因子对激活T细胞并使其增殖分化是必不可少的，而成熟的DC几乎不再有吞噬能力。总之，DC在迁移成熟的过程中最显著的变化是摄取抗原能力逐渐下降，而呈递抗原能力逐渐增强。淋巴系DC与T、B 细胞具有共同的前体细胞，主要存在于胸腺及T 细胞丰富的淋巴结区。CD40L 刺激LDC后可促使CD8+ T 细胞分

泌IL-10，抑制Th1 型细胞反应从而使机体产生免疫耐受。这使LDC 在诱导移植器官免疫耐受，延长移植物长期存活及治疗自身免疫性疾病中发挥重要作用。

2 DC在免疫应答中的作用

由于近20多年来世界各国免疫学者及实验室对DC的深入研究，对DC的功能特性及异质性有了深入了解。DC摄取抗原的途径与其他APC不同，主要通过以下3条途径：巨吞饮作用、吞噬作用和受体介导的内吞作用，其中表现最为明显的是巨吞饮作用，即细胞骨架依赖型的、由膜皱褶并形成大的囊泡形成液相内吞作用。与巨噬细胞相比，DC的巨胞饮作用更强，并具有非饱和性，可连续内化大量液体。内吞了抗原后MHC- I和MHC-Ⅱ类分子复合物就会形成。这些分子复合物被运送至DC表面然后被T细胞识别，同时激活了T细胞，从而发挥特异性免疫效应。然而也有研究表明抗原呈递也可致免疫耐受。比如DC能诱导产生具有调节功能的T细胞( Regulatory T cell,Tr)，Tr能反过来限制T细胞的增殖，还有DC递呈的抗原能诱导抗原特异性T细胞的清除。

2.1 DC在免疫激活中的作用

DC是目前体内功能最强大APC，既能活化CD4+T细胞又能活化CD8+T细胞。不同成熟程度的DC具有不同的生物学功能。未成熟DC主要任务是识别并捕获抗原，成熟DC的主要任务是抗原提呈。外源性抗原进入体内，被未成熟DC捕获后，加工成抗原肽，这些肽被呈递给DC表面的MHC-I类复合物。而内源性抗原，首先被蛋白酶分解为肽，然后在内质网上组装成稳定的MHC-I肽复合物，再呈递到DC表面。DC摄取抗原后，转移至次级淋巴器官。在这个转移过程中，DC趋于成熟，表现为抗原摄取能力下调，但加工、呈递抗原的能力上调。同时其表面MHC-I、MHC-Ⅱ类分子及CD80、CD86、CD40、CD87等的表达也同时上调，诱导T细胞产生特异性细胞毒T细胞，进而引起免疫激活。DC诱导的免疫激活目前主要应用于机体抗肿瘤免疫。

2.2 DC在免疫耐受中的作用

DC的免疫耐受表现为中枢耐受和外周耐受。研究表明：胸腺内的DC可通过诱导T细胞的清除与诱导T细胞的低反应或无能，清除自身反应性T细胞，从而诱导中枢免疫耐受。研究发现，把胸腺或脾脏DC注入到新生小鼠的胸腺内，能有效地清除细胞毒性T淋巴细胞。在外周诱导的免疫耐受主要有三个方面。1）：DC细胞同样也可以诱导T细胞无能，原因是未成熟的DC具有很强的抗原摄取、加工、处理能力，但由于缺乏特定的共刺激分子而不能活化T细胞，导致T细胞的无能或低反应，诱导免疫耐受。2）：DC 是体内细胞因子的一个主要来源，有研究表明，DC表达Fas配体或TNF样受体诱导配体，这些配体诱导效应性T细胞死亡或者凋亡。在免疫耐受的过程中，DC一个重要的机制可能是通过专职地释放免疫抑制性细胞因子，导致免疫应答向耐受方向发展。3）：DC的耐受性可能与选择性激活Th2样T细胞亚群有关。活化的辅助性T细胞可继续分化成Th1或Th2细胞，由Th1引起的反应称为Th1反应，由Th2引起的反应称为Th2反应。DC是调控Th0细胞分化成Th1或Th2细胞的重要因素。目前大量临床和实验证据显示，Th1反应常介导免疫排斥反应，而Th2反应则常与免疫耐受相关。DC在免疫应答中诱导Th0向Th2分化是诱导免疫耐受的重要机制之一，可用于自身免疫病及移植相关免疫病的治疗。从上面可以看出，无论是中枢免疫耐受还是外周免疫耐受，最终都要通过抑制T细胞来实现免疫耐受，要么清除T细胞，要么使T细胞低反应或无能。

3 结语

综上所述，DC不仅在诱导免疫激活方面有重要作用，而且还在诱导免疫耐受中发挥重要作用。可以预见随着研究的深入，DC诱导免疫应答机制会更加深入的阐明，DC将成为在抗肿瘤功能和诱导器官抑制免疫耐受方面的有力工具。