药物化学问答题部分及答案

1．合理药物设计：依据生物化学、分子生物学、酶学等生命科学的研究成果，针对这些基础学科所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物作用靶位，再参考其内源性的配体或天然底物的化学结构特征设计药物分子，以发现选择性作用于靶位的新药，这些药物往往具有活性强，作用专一且副作用低等特点。

2．定量构效关系（QSAR ）是将化合物的结构信息、理化参数与生物活性进行分析计算，建立合理的数学模型，研究构-效之间的量变规律，为药物设计、指导先导化合物结构改造提供理论依据。

3．药典是国家控制药品质量的标准，是管理药物生产、检验、供销使用的依据，具有法律的约束力。

1．局部麻醉药普鲁卡因是怎样发现的？它给我们什么启示？1855年尼曼(Niemann)从古柯树叶中首次提取出可卡因。

1884年首先用于临床，具有成瘾性及其他一些毒副作用，简化结构，寻找更好的局部麻醉药。

结果发现苯甲酸酯结构对局部麻醉作用有关键作用。

确定了苯甲酸酯的局部麻醉作用后，便对可卡因母核爱康宁结构进行改造和简化。

发现爱康宁双环结构并非局部麻醉作用所必须结构。

对苯甲酸酯类化合物进行了大量研究，发现了普鲁卡因。

启示：以天然化合物结构出发设计和发现新药。

2．列举几种常用的全身静脉麻醉药。

依托咪酯、丙泊酚、氯胺酮、羟丁酸钠、丙泮尼地 3．按化学结构分类，局麻药分为哪几类？各有哪些主要代表药物？芳酸酯类（普鲁卡因）、酰胺类（利多卡因）、氨基酮类（达克罗宁）、氨基醚类（奎尼卡因）、氨基甲酸酯类（地哌冬、庚卡因） 4．简述局麻药的构效关系。

局部麻醉药的结构可以概括出此类药物的基本骨架由三部分构成：亲脂性部分(Ⅰ): a.芳烃、芳杂环、苯环的作用较强;b.苯环上引入给电子的氨基、羟基、烷氧基时,局麻作用增强,而吸电子取代基则作用减弱;c.氨基处于羰基的对位最好,苯环上若再有其它取代基如氯、羟基、烷氧基时,由于位阻作用而延缓了酯的水解,因此,活性增强,作用时间延长氨基上代以烷基可以增强活性,但毒性要增加。

中间连接部分(Ⅱ):羰基部分与烷基部分共同组成;羰基部分:作用时间及作用强度有关,作用时间:酮>酰胺>硫代酯>酯稳定性有关,作用强度:硫代酯>酯>酮>酰胺,硫卡因(2)>普鲁卡因(1)>普鲁卡因胺(1/100);烷基部分:碳原子数2-3个,酯键的 -碳原子上有烷基取代,由于位阻,使酯键较难水解,局麻作用增强,但毒性也增大。

亲水性部分(Ⅲ):大多为叔胺,仲胺的刺激性较大,季胺由于表现为箭毒样作用而不用。

氮原子上的取代基碳原子总和以3-5时作用最强。

5．写出以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride 的合成路线。

6．写出以环戊醇为原料合成Ketamine Hydrochloride 的合成路线。

NO 23Na Cr O ,H SO NO 2NO 22CH 2N(C 2H 5)2Fe,HCl NH 22CH 2N(C 2H 5)2HCl,Na 2S 2O 4,NaCl NH 22CH 2N(C 2H 5)2.HCl1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。

● 7位：引入吸电子取代基，活性增强 如-Cl 、-Br,、-NO2、-CF3、-CN 等 ● 6、8、9位：引入上述吸电子基团，则活性降低 ● 1位：可引入-CH3、 –CH2CH2N(C2H5)2 ●3位：可引入-OH ● 2位羰基氧用硫取代，4,5位双键加氢饱和，则活性降低 ● 5位：苯专属性很高，以其它基团取代，活性降低 苯环的2位上引入卤原子（F 、Cl 、Br)，可增强活性 ● 1,2位拼和另一杂环，增加了药物对代谢的稳定性，并提高与受体的亲和力，使镇静、催眠和抗焦虑活性明显增加，进一步推动了此类化合物的发展。

三氮唑稠环和咪唑稠环2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂？水溶液与空气接触，易吸收二氧化碳二析出沉淀，环状内酰脲结构，碱性水溶液易发生水解开环。

故钠盐应做成粉针剂，现配现用。

3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。

因为醇钠与水会反应生成醇。

4．写出苯巴比妥的合成方法。

N HN H OO OH HO O H H O C 2H 5O C 2H 5+H 2N H 2N O N H N H O O OR 'RO O R 'R O C 2H 5O C 2H 5+H 2H 2N O 合成通法C 2H 5ON a R C l OOH R O C 2H 5O C 2H 5C 2H 5O N aR 'C l(S)(S)C H 2C l C H 2C 2C H 2C O O H 2524C H 2C O O C 2H 5C OOC 2H 5C O O C H C 2H 5O N a C O O C 2H 5O N a O C 2H 5O+C O O C 2H 5O O C 2H 5O*-C O 160~180℃C O O C 2H 5C O O C 2H 5H25C 2H 5O N a C O O C 2H 5C O O C 2H 5C 2H 5N O C 2H 5O N a N HOO N aC 2H 5OH C l N HOOC 2H 5O1．服用氯丙嗪后为什么要减少户外活动？ 光毒化过敏反应——皮肤红疹：氯丙嗪遇光分解产生自由基，进一步发生各种氧化反应，自由基与各种蛋白质作用，发生过敏反应。

2．按化学结构分类，抗精神失常药有哪些结构类型？每类各列举一个代表性药物。

吩噻嗪类（氯丙嗪） 、 噻吨类（硫杂蒽类）（泰尔登你） 、二苯并氮杂卓类（氯氮平）、丁酰苯类（氟哌啶醇） 、二苯丁基哌啶类 （五氟利多）、苯甲酰胺类（舒托必利）1．写出解热镇痛抗炎药的结构类型，各类列举一种药物。

解热镇痛药：水杨酸类（阿司匹林）、乙酰苯胺类（扑热息痛）及吡唑酮类（安乃近） 非甾体消炎药：吲哚乙酸类（吲哚美辛）邻氨基苯甲酸衍生物（甲芬那酸）芳基烷酸衍生物（布洛芬）、1,2-苯并噻嗪类，昔康类（吡罗昔康）2．简述芳基丙酸类的构效关系。

ArC HCH 3COOH X*1）羧酸基应连接在一个具有平面结构的芳香核上，其间相距一个或一个以上的碳原子； 2）羧酸基的α位应引入一个甲基（或乙基）以限制羧酸基的自由旋转，使其构型适合与受体或有关酶结合，以增强其消炎镇痛作用；3）由于α甲基的引入，从而产生了不对称中心，布洛芬的两个光学异构体活性不同，以S-（+）-构型的消炎作用较强；4）芳环上的取代基以间位的F 、Cl 等吸电子基取代，抗炎作用较好。

5）另一个疏水性取代基Ar 对于产生抗炎作用较为重要，Ar 一般处于α-甲基乙酸基的对位，其结构类型多样，可以是烷基、芳环（苯基、杂环），也可以是环己基、烯丙氧基等。

3．写出吗啡的结构式，并说明它的理化性质以及在保存过程中应注意的问题。

7稳定性：不稳定，易被氧化。

稳定性与溶液的pH 有关系，在酸性条件下较稳定（pH4时最稳定），在中性或碱性条件下极易被氧化，在日光（紫外线）、重金属离子存在下可催化此反应。

所以在保存过程中一般制成盐酸吗啡，避免光照。

4．合成镇痛药的结构类型有哪些？哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类及苯并吗喃类、氨基四氢萘类、环己烷衍生物 5．内源性阿片肽有哪几类，是哪些受体的的内源性配体？ 脑啡肽（δ受体）、内啡肽（μδκ受体）、强啡肽（κ受体） 6．以氮芥和苄氰为原料，合成盐酸哌替啶？P1401． 写出β受体阻断剂的结构通式，并简要说明其构效关系。

2．写出盐酸普萘洛尔的化学结构，化学名及其用途。

临床上用于预防心绞痛，治疗心律失常，一般对室上性心律失常疗效较好。

还可使血压下降，对心输出量高的高血压治疗尤为适宜。

3.写出肾上腺素受体激动剂基本结构，并简述其构效关系H2C CH2NH2答：⑴具有苯乙胺的结构。

⑵苯环上羟基可显著地增强拟肾上腺素作用，3，4-二羟基化合物比含一个羟基的化合物活性大。

⑶α激动剂有一定的构象和立体化学要求。

⑷侧链氨基上被非极性烷基取代时，基团的大小对受体的选择性有密切关系。

⑸在乙醇胺侧链的α碳原子上引入甲基，有利于β2受激动剂的外周血管扩张作用。

⑹侧链氨基氮原子可构成尽可杂环的一部分。

1．胆碱能受体有几种？其受体的拮抗剂各有什么作用？M受体：M1（大脑）拮抗剂：消化道溃疡;M2（心脏）拮抗剂：心动徐绥性心律失常;M3（腺体和平滑肌）拮抗剂：慢性阻塞性呼吸道疾病，尿失禁N受体：N1治疗高血压；N2全麻辅助药2．阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱在结构上有何差异？其中哪个中枢副作用最大？为什么？氧桥能增强中枢作用，而羟基则使中枢作用减弱。

东莨菪碱仅有氧桥而无羟基，中枢作用最强。

1．简述强心苷类药物的结构特征及构效关系。

1) 由苷元和糖两部分组成2) 环A-B和C-D之间为顺式稠合, B-C为反式稠合3) 分子的形状是以U型为特征4)分子中位于C-10和C-13的两个甲基与3位羟基均为β-构型5) 3位羟基通常与糖相连接2．ACEI有哪几类？有效的ACEI应具备哪几个结构部分？为什么？⑴含有巯基的ACE抑制剂如卡托普利；⑵含羧基的ACE抑制剂如恩那普利；⑶含磷酰基的ACE抑制剂如福辛普利。

有效的ACEI应具备羧基阳离子和锌离子，因为羧基阳离子对结合酶起着重要作用，锌离子在适当的位置使受切断的酰胺键的羰基极化，便于水解，并与ACE抑制剂的巯基结合。

1．作用于钙离子通道的药物在临床上的主要作用是什么？有哪几种结构类型？每类各举一个药物。

临床上钙拮抗剂可用于高血压外，还可用于心绞痛，心律失常，脑血管痉挛，心肌缺血等。

异搏定类（维拉帕米）、二氢吡啶类（硝苯地平）、地尔硫卓类（地尔硫卓） 4．简述抗高血压药物按作用机制分类，每类各列举一个代表性药物。

目前临床上使用的抗高血压药物主要分为利尿药（氢氟噻嗪、呋噻米），交感能神经抑制剂（莫索尼定），扩血管药物（肼酞嗪、米诺地尔），钙通道阻滞剂（盐酸维拉帕米、硝苯地平）血管紧张素转化酶抑制剂（卡托普利）等。

1． 经典H 1受体拮抗剂有哪几种化学结构类型？并写出其代表性药物。

经典的H 1受体拮抗剂，按化学结构可分成乙二胺类（西替利嗪）、氨烷基醚类（盐酸苯海拉明）、丙胺类（马来酸氯苯那敏）和三环类（盐酸赛庚啶） 2． 抗溃疡药有哪几种类型？含柔性连接链类二元芳环或芳杂环类 3． 写出奥美拉唑的合成路线。

1．青蒿素的结构如何？有何特点？以它为原料，可合成哪些有活性的衍生物？具有过氧桥的倍半萜内酯。

可合成二氢青蒿、蒿甲醚和蒿乙醚、青蒿素琥珀酸酯。

1．简述磺胺类药物的构效关系和抗菌作用机理。

对-氨基苯磺酰胺是必要基团，邻位或间位无效：苯环上其它位置引入任何基团或者苯环变为烃基，联苯，萘基，杂环无效；保持N 4为游离氨基或能在体内变为H 2N-的，则有效；N1- 上取代基对药品的活性和毒性有很大影响。