阿司匹林片可行性报告

一、立项依据

1．国内外现状、水平和发展趋势；

阿司匹林是历史悠久的解热镇痛药，诞生于1899年3月6日。早在1853年夏尔，弗雷德里克·热拉尔(Gerhardt)用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视；1898年德国化学家菲霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好；1899年由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与血栓素A2 ( TXA2 )生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作。

20世纪80年代，阿司匹林占美国解热镇痛药市场的50-60％，其中1／3用于抗风湿治疗。90年代初，由于其他解热镇痛药的崛起，挤占了阿司匹林的部分市场份额，使其市场占有率有所下降，但最近几年又不断回升。目前阿司匹林占美国解热镇痛药市场销售额的25％－27％，扑热息痛占45％左右，布洛芬占23％－25％，其他解热镇痛药占5％左右。

据零售额统计显示，近几年美国市场上阿司匹林是惟—一个销售额增长的解热镇痛药产品。90年代中期，美国阿司匹林销售额为5.5亿美元左右，到20世纪末，销售额达到5.8亿美元左右，年均增幅约为0.9％－1.1%，而同期其他解热镇痛药销售额下降或持平。

长期以来，我国阿司匹林年消费量一直在3000t左右徘徊，仅占世界消费量的7％，明显低于发达国家。最近几年我国消费量有所增长，达到每年4000t。特别是阿司匹林制剂的市场销售额有了较快的增长，2000年我国阿司匹林片剂产量

达到100多亿片。但是，增长的大部分是防治中老年人心脑血管疾病的小剂量阿司匹林，解热镇痛药市场的阿司匹林消费量增长幅度不大。

近年来，由于美国生产的阿司匹林已大幅减少，转而向国际市场上购买，使我国阿司匹林出口美国的数量大幅增加。从长远来看，随着我国加入世贸组织，以及阿司匹林生产企业管理和技术水平的不断提高，我国企业在国际市场上的竞争力将会越来越强。今后我国将成为世界阿司匹林的主要生产国和出口国，产量和出口量都会不断增加，发展前景看好。

阿司匹林，又名乙酰水杨酸，由于其酸性较强，对胃粘膜有很强的刺激作用，可产生一系列胃肠道不良反应。因此，单方制剂多制成肠剂型供口服。由于诸如肠溶材料、生产技术等多种因素的制约，目前国产阿司匹林肠溶片普遍存在释放度不好的问题。

2．项目开发的目的、意义；

（1）有利于提高我国自主创新药研发技术水平。项目研究充分消化、吸收并有所创新国外先进技术，设计具有自主知识产权的检测及生产工艺技术，形成专业化生产。

（2）推动药品新技术及新配方的应用。项目选用在标准原料的基础上过通过工艺创新，使其不但具有良好药理性，而且具有更高的吸收利用率。

（3）在生物工程技术方面缩小我国与国际先进水平的差距，进一步加强技术创新，促进高新技术成果的产业化。积极采用先进适用的生物工程技术对化学制药、中药、生化制药进行技术改造，促进产品升级，发挥后发优势，实现跨越式发展。发展医药高新技术产品，促进生物制药产业更快发展。

（4）有利于企业实施多元化销售和自主知识产权、自主品牌战略，开辟全面国际市场，扩大产品出口。

3．本项目达到的技术水平及市场前景。

本项目产品属于国家支持的创新药物，具有见效快，生物利用率高，服用方便等特点，符合国家相关政策，具有明显的性价比优势。样品自试制成功并投放市场后，经过一年多的长期稳定性实验跟踪，各项指标均稳定，并符合中国药典、英国药典和美国药典的规定。国外客户反馈信息良好，订单数量在不断增加。二、开发内容和目标

1．项目主要内容、目标及关键技术；

本项目提供一种质量可靠、工艺稳定的阿司匹林肠溶衣片。

本项目阿司匹林肠溶衣片，包括下述重量比的组分：70％～80％阿司匹林、10％～20％填充剂、3％～4％粘合剂、1％～2％润滑剂、2％～3％崩解剂、5％～10％肠溶衣材料。其中填充剂是淀粉及改性淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇及木糖醇、羟丙纤维素及微晶纤维素、立崩、磷酸钙盐中的一种或多种；粘合剂是淀粉、聚维酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素及羧甲基纤维素钠、糖浆、明胶、阿拉伯胶及西黄耆胶中的一种或多种；润滑剂是滑石粉，硬脂酸、硬脂酸镁及硬脂酸钙、聚乙二醇，十二烷基硫酸钠及十二烷基硫酸镁，氢化植物油及液体石蜡中的一种或多种；崩解剂是羧甲淀粉钠、聚维酮K30、羟丙纤维素、立崩中的一种或多种；肠溶衣材料是丙烯酸树脂Ⅱ号、Ⅲ号、邻苯二甲酸二乙酯的一种或多种。

2．技术创新之处；

（1）阿司匹林是一种湿敏性药物，暴露于高湿度以及温度升高时可以水解为乙酸和水杨酸。有人发现在高湿度环境下，乙酰水杨酸晶体周围会产生亲水区域，还发现与亲水性崩解剂结合后，乙酰水杨酸晶体周围会发生富集。由于在制粒、包衣工艺过程中乙酰水杨酸会遇到高温度和湿度，因此我公司经过反复实验，最终确定以微晶纤维素和羟丙纤维素作为主要填充剂，一是增加片剂的硬度，而是能够更好的解决阿司匹林在湿热条件下水解的问题。

（2）其次为了增加阿司匹林的稳定性，我公司在处方中加入了稳定剂酒石酸。阿司匹林遇热和湿会逐渐降解为水杨酸而显酸性，加入柠檬酸或酒石酸后有助于该降解反应向逆方向进行，更确切说是抑制该降解反应。另外在润滑剂方面，采用了滑石粉取代硬脂酸镁，避免了阿司匹林与碱性物质的接触，间接增加阿司匹林的稳定性。

（3）为了增加阿司匹林肠溶片的释放度，我公司采用了在粘合剂中加入十二烷基硫酸钠与外加聚维酮K30相结合的方法。经过多次的优化实验，最终确定加入0.5%的促溶剂十二烷基硫酸钠和0.5%的聚维酮K30能够明显的增加阿司匹林肠溶片的释放度，达到各国的质量标准。

3．主要技术经济指标。

（1）释放度：磷酸盐缓冲液中45分钟内溶出不少于标示量的70%。

（2）片重差异：不得过平均片重的±5.0%。

（3）含量：95～105%。

三、开发试验方法及技术路线（工艺路线）

(1)、用纯化水中制成15%淀粉浆，并将十二烷基硫酸钠溶解于其中放温作为粘合剂备用。

（2）、将阿司匹林和填充剂混合均匀，加入适当粘合剂制成适宜软材。

（3）、将软材通过尼龙筛网制成适宜的湿颗粒。

（4）、将湿颗粒进行干燥、整粒，加入崩解剂和润滑剂进行混合、压片得到阿司匹林素片。

（5）、将阿司匹林片置于包衣锅中，用肠溶衣材料包制成阿司匹林肠溶衣片。

四、现有开发条件和工作基础

1．承担单位开展本项目的优势（人才、设施条件）；

宁波双伟制药有限公司是一家以化学药制剂为主，兼有中药复方制剂、药用空心胶囊的药品企业。公司集药品的研发、生产、经营于一体，本着“培育品牌、持续发展”的指导思想，坚持“以人为本、服务健康、质量优先”的企业宗旨和“用心服务、诚实守信”的经营理念，通过三十多年的努力，目前在浙江省宁波市宁海县城关竹泉路（科技工业园区）建成一座符合GMP标准的制药工厂。公司建有符合GMP标准的硬胶囊剂、片剂、颗粒剂生产车间；硬胶囊剂、片剂、颗粒剂（头孢菌素类）生产车间；药用空心胶囊生产车间及其配套的水、电、汽、气、冷等公用系统和质量保证体系。可生产硬胶囊剂（含头孢菌素类），片剂、颗粒剂（均含头孢菌素类）产品及药用空心胶囊。具有年产硬胶囊剂（含头孢菌素类）10亿粒、片剂（含头孢菌素类）10亿片、颗粒剂（含头孢菌素类）5亿包，药用空心胶囊20亿粒的生产能力。目前拥有以治疗感冒药感神（复方氨酚烷胺胶囊）为主共计5个产品品种。

公司非常注重通过技术研发提升企业实力，设有专业从事新产品开发的技术研发部及负责保证产品质量的质检部。研发部独立用房面积达300平方米，拥有完善的配套研发设施设备。技术部现拥有专业技术人员16人，其中专职从事研发人员11人，全部为大专以上学历，拥有中高级药师资格3人，中级（药师）8