散剂(案例版)

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二、散剂的制备
制备工艺： 物料 粉碎 过筛 混合
辅料
分剂量
散剂
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包装
质量检查
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二、散剂的制备
（一）粉碎 （crushing） 1、定义

借助机械力将大块物料破碎成适宜大小的颗粒或细粉的 操作。
外加力：冲击
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压缩
剪切
弯曲
研磨
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（一）粉碎
2、目的
（1）减小粒径，增加比表面积。 （2）改善不同物料粉末混合的均匀性。 （3）提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散 度。 （4）调节物料粉末的流动性。 （5）减少外用时因颗粒大而带来的刺激性。 （6）加速有效成分的提取。
含糖多的药材（如桂元肉、熟地、天冬）

串油法——含脂肪油较多的药物，需先捣成 稠糊状，再与已粉碎的其他药物掺研粉碎。
含脂肪多的药材（如杏仁、桃仁等）
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（一）粉碎
3、常用粉碎方法
（2）干法与湿法粉碎
干法
干燥使水分＜5%
湿法(加液研磨) 非极性，晶型药，刺激性强，毒药材
水飞法 低温粉碎
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一、概述
3、特点

粒径小，比表面积大、易分散、吸收迅速、起效快； 外用散的覆盖面积大，具保护和收敛等作用； 剂量易控制，便于婴幼儿和老人服用； 工艺简单，储存、运输、携带较方便； 不良臭味、刺激性与化学活性也相应增加，挥发性 成分易散失。
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难溶性药物 增加药物溶出表面积 制成固体分散体 环糊精包合物
Ostwald Freundlich equation
s2 2M 1 1 ln ( ) s1 RT r2 r1
第二节 粉体学基础
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一、概述

粉体（powder）是指由无数个细微固体粒子组成 的集合体。基本单元为粒子，<100μm称粉， >100μm称粒。 粉体学（micromeritics）是研究粉体的基本性质及 应用的科学。 粉体学是药剂学的基础理论，对制剂的处方设计、 制备、质量控制、包装等都有重要指导意义。
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（一）粒径与粒度分布
1、粒径的表示方法

平均粒径（mean diameter） 测定若干粒子的粒径， 然后用它们的平均粒径来表示粉体的大小。 平均粒径的表示方法有多种，如算术平均径、几何 平均径、体面积平均径、重量平均径等，其中最常 用的是中位径D50。

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（一）粒径与粒度分布
A. Noyes (1866 – 1936) dW W. Whitney (1868-1958) Where: is the rate of dissolution. dt
增加药物溶出速率方法

增大表面积（S）——粉碎、微粉化； 增加CS（溶解度）—— 加温，固体分散体， 包合，变晶型； 减少C ——加大溶液体积，增强搅拌； 增加溶出速度常数（k）——加温，增强搅拌 等。
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休止角
休止角的测定方法
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（二）粉体的流动性

改善流动性的方法
1) 适当增加粒径； 2) 控制湿度；
3) 改善粒子形态及表面粗糙度；
4) 添加润滑剂、助流剂。
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（三）粉体的吸湿性与润湿性
1、吸湿性 水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几 乎不吸湿，而当相对湿度增大到一定值时， 吸湿性急剧增加，一般把这个吸湿量开始 急剧增加的相对湿度称为临界相对湿度 （critical relative humidity, CRH）。
筛孔内径（mm） 2.000 0.850 0.355 0.250 0.180 0.150 0.125 0.090 0.075

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（五）粉体的吸湿性与润湿性
2、润湿性 （wetting）

指粉体表面吸附的空气被液体置换的现象。 粉体的润湿性对片剂、颗粒剂等固体制剂 的崩解性、溶解性等具有重要意义。 润湿性用接触角表示。

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θ=0º ，完全润湿； θ=180º ，完全不润湿；θ=0-90º ，易被润 湿；θ=90-180º ，不易被润湿。
第五章 散剂
Chapter 5 Powders
药剂学教研室 赵子明
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Contents Ⅰ 固体制剂概述
Ⅱ 粉体学基础
Ⅲ 散剂
Ⅳ 固体制剂中间体
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第一节 固体制剂概述
一、固体制剂的分类

在临床应用的剂型中，固体制剂占较大的比例，约 70%。
按形态分类：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、 膜剂等。 按给药方式：口服；口腔用（含片、舌下片、膜剂 等）；皮下（植入片、植入棒）；外用（膜剂、溶 液片）。

Ⅰ型：高溶解度、高透膜性；
Ⅱ型：低溶解度、高透膜性，溶出是吸收的限速步骤； Ⅲ型：高溶解度、低透膜性，跨膜转运是吸收限速步骤；
Ⅳ型：低溶解度、低透膜性。

适当的油/水分配系数很重要。
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四、药物的溶出速度
★Noyes-Whitney 方程 溶出速度：dC/dt = kS (Cs-C) Cs为固体药物表面的饱和 浓度，C为溶液中药物的 浓度， S为固体表面积， k为溶出速度常数，D为 药物的扩散系数，h为扩 散边界厚度。
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（二）粉体的流动性

流动性 粉体的流动性（flowability）可用休止角、流 出速度和压缩度来衡量。

休止角（angle of repose）
静止状态的粉体堆积体自由表面与水平面之间的夹 角为休止角，用表示。 越小流动性越好。 θ≤30°流动性好， θ≤40°可满足生产过程中流动性 的需求。
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（一）粉碎
3、常用粉碎方法 （1）单独与混合粉碎


单独
混合
氧化、还原、贵重、刺激性、毒性药；
性质、硬度相似的。
串研法粉碎 串油法粉碎
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（一）粉碎

串研法——含糖多的粘性药物，吸湿性强， 须先将处方中其他干燥的药物粉碎，然后取 一部分粉末与此类药物掺研，使成不规则的 碎块和颗粒，在60℃以下充分干燥后再粉碎。
第一节 固体制剂概述
二、固体制剂的特点：
优点：稳定性好，剂量准确，生 产制造成本较低，易于自动化生 产，携带运输方便，顺应性好。 缺点：生物利用度较低，起效慢。
一、固体剂型的制备工艺流程图
药物
粉碎
过筛
混合
造粒
压片
散剂
颗粒剂
片剂
胶囊剂
二、固体制剂的体内吸收途径
口服给药 崩 解 溶解
生物膜 血 液 循 环


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常用固体制剂：
散剂(powders) 颗粒剂(granules) 片剂(tablets) 胶囊剂(capsules)
滴丸剂(guttate pills)
膜剂(films)
第一节 固体制剂概述
固体制剂的共性： （1）理化稳定性比液体制剂好， 生产制造成本较低，服用与携带 方便； （2）制备过程前处理的单元操作 经历相同 （3）药物在体内首先溶解后才能 透过生理膜，被吸收入血.
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4、测定粒径的方法
（4）库尔特计数法: 测定速度快；可用于混悬剂、乳剂、 脂质体、粉末药物等。 （ 5 ）沉降法： Stokes 方程，可分 Andreasen 吸管法、离 心法、比浊法、沉降天平法、光扫描快速粒度测定法 等。 （6）比表面积法：气体吸附法和透过法。
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（一）粉碎

水飞法——将药物和水共置于研钵或球磨机中一起 研磨，使细粉漂浮于液面或混悬于水中，然后将此 混悬液倾去，余下的粗粉加水反复操作，至全部药 物研磨完毕。所得混悬液合并，沉降，倾去上层清 液，将湿粉干燥即可得到细粉。 低温粉碎——利用物料在低温状态下的脆性，借用 机械应力而破碎的方法。
2、粒度分布（particle size distribution)

不同粒径的粒子群在粉体中分布的情况。反映粒子 大小均匀性。
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（一）粒径与粒度分布
4、测定粒径的方法
（1）显微镜法：药典规定的第一法，几何学粒径。 （2）筛分法：药典规定的第二法，测量粒径和粒径分 布；误差大；>45m。 （3）激光衍射法：药典规定第三法，先进、应用广泛 的新方法。激光粒度测定仪，操作简便、速度快、 测定准确。范围：0.01~3000μm。
不同剂型在体内的吸收路径
剂型 片剂 胶囊剂
颗粒剂 散剂
崩解或分散 + +
-
溶解过程 + +
+ +
吸收 + +
+ +
混悬剂 溶液剂
-
+ -
+ +
口服制剂吸收的快慢顺序：
溶液剂 > 混悬剂 > 散剂 > 颗粒剂 > 胶囊
剂 > 片剂 > 丸剂
药物吸源自文库与溶出、跨膜的关系

溶出好有利于吸收，但胃肠上皮细胞膜也是影响吸收的 屏障。 根据药物的溶解度和透膜性可将药物分成以下四种类型 （BCS分类）：
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超微粉碎机
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物料在磨筒内受到高加速度撞击、切磋、挤压、切割等作用， 细胞级破碎
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二、散剂的制备
（三）筛分（sieving） 1、定义

借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。
2、药筛
（1）冲眼筛 在金属板上冲出圆形的筛孔而成。 （2）编织筛 用具有一定机械强度的金属丝或非金属丝编织而成。
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Noyes-Whitney equation was founded in 1897, which relates the rate of dissolution of solids to the properties of the solid and the dissolution medium.
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（五）粉体的吸湿性与润湿性
水溶性药物的吸湿平衡曲线 1-尿素 2-枸橼酸 3-酒石酸 4-对氨基水杨酸钠
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（五）粉体的吸湿性与润湿性
测定CRH的意义 （1）CRH值可作为药物吸湿性指标，一般 CRH愈大，愈不易吸湿； （2）为生产、 贮藏的环境提供参考； （3）为选择防湿性辅料提供参考。
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第三节 散剂 Powders
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一、概述
1、定义 散剂(powders)是指一种或多种药物与辅料均 匀混合制成的粉末状制剂。可供内服和外用。 2、粒径要求 一般散剂能通过6号筛的不少95 %；难溶性 药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通7 号筛的不少95 % ；眼用散应能全部通9号筛。


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二、粉体的性质
（一）粒径与粒度分布

粒子的大小对粉体的性质有重要影响，是基本的、 决定性的指标。 粒子大小用粒径来表示； 粒度含有粒子大小和粒径分布的双重意义。 通常粒子形态很不规则，可采用不同方法测定其粒 径，其物理意义不同，测定值也不同。

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（一）粉碎
4、常用粉碎设备 （1）研钵 （2）球磨机——贵重物料，无菌粉碎 （3）冲击式粉碎机——万能 （4）流能磨/气流粉碎机 （5）超微粉碎机
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小型万能粉碎机
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球磨机是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大 小的钢球构成。 特点：结构简单，密闭操作，粉尘少，适于毒、剧或贵重药物 及具吸湿性或刺激性强的药物粉碎等。
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（三）筛分
《中国药典》筛号、工业筛目、筛孔内径对照表
3、目数
制药工业上，常 用目数表示筛号 及粉末的粗细， 即以每英寸 (25.4mm)长度 上的筛孔数目表 示。
筛 号 一号筛 二号筛 三号筛 四号筛 五号筛 六号筛 七号筛 八号筛 九号筛
筛目 10 20 50 65 80 100 120 150 200
dW DA(C s C ) dt L
A is the surface area of the solid. C is the concentration of the solid in the bulk dissolution medium. Cs is the concentration of the solid in the diffusion layer surrounding the solid. D is the diffusion coefficient. L is the diffusion layer thickness.