扑热息痛的合成工艺处理
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冷却速度宜慢，以防结晶挂壁。
2、 对氨基苯酚的制备 (1) 工艺原理
用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。
OH Fe/H3O
OH
O2N
H2N
(2) 工艺过程 配科比： 对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁粉(60~80目):上批母液:
亚硫酸氢钠:活性炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(质量)。 操作方法： 向反应釜中投入约一半量的母液，开动搅拌加热升温
Cl HNO3
Cl 1)NaOH
OH
H2SO4 O2N
2)HCl
O2N
Fe/H3O
OH CH3COOH
OH
H2N
H3COCHN
此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受 染料和农药生产的制约，有时很紧张。
制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很 大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和 处理上也存在困难。
本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯 或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/ 钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫 化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。Kopper公司则采用MoS3/C 作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使用 而不丧失活性，等等。
(3) 催化加氢法 此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。
NO2 H2,Pt/C,H2SO4 DTMAC
NHOH
OH H2N
但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应， 其副产物生成量约为10~15%。铁、镍和钴等金属有利于苯 胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯 加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺 等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。
此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。
2、以苯酚为原料的合成路线 (1) 苯酚亚硝化法
苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基 苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟；收率为 80~85%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高。
OH NaNO2
OH Na2S
OH
H2SBaidu Nhomakorabea4
ON
H2N
(2) 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0~5℃)，
扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen) 属于乙酰苯胺类解热镇痛药。
扑热息痛于20世纪40年代开始在临床上广泛使用，现 已收入各国药典。尤其是20世纪60年代，发现非那西丁 (Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐 形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。
本法原料易得，收率可达95~98%。但氢解反应需用 昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理 想。
3、以硝基苯为原料的路线 硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还原或催
化加氢等方法直接还原成中间体对氨基苯酚。工艺流程 较短。
早在1979年，Harting Chemicals公司就建成了电解 还原法生产对氨基苯酚的生产装置。
到80℃，加入约1/4~1/3量的铁粉及盐酸全量，继续升温至 95℃，分批投入对硝基苯酚和铁粉，通过渗圈实验(方法： 用试棒沾取反应液滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝 基苯酚的黄色渗圈，可以据此判断反应终点)观察反应终 点。
达到终点后，用母液或水使体积增加1倍，然后用碳酸 钠调pH7.5~8.0，加活性炭，搅拌脱色10min，静置0.5h后 放料过滤，滤液中加亚硫酸氢钠，冷却至40℃后，转入结 晶釜中，温度降至30℃时离心分离，得对氨基苯酚粗品。
(2) 工艺过程 配料比： 对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。 操作方法： 将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，
回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的 1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留 量< 2.5%时，加入稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶， 离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色， 得扑热息痛粗品。
ONa H3O
O2N
OH O2N
(2) 工艺过程 配料比： 对硝基苯酚钠(65%):工业盐酸:水=1:0.5:1.77(质量)。 操作方法： 在酸化釜中加入水及部分盐酸，开动搅拌后将对硝
基苯酚钠加入，搅拌下加热到48~50℃，滴加盐酸，调 pH2~3后，升温至75℃，复调pH2~3，保温0.5h后降温 到25℃。放料，过滤，得对硝基苯酚湿品。
上述粗品再用热水溶解，加入活性炭脱色。冷却结 晶，抽滤得精品，再用气流干燥得成品对氨基苯酚。
4 、扑热息痛的生产工艺 (1) 工艺原理
对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息 痛。可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于 完全，提高收率。
OH (CH3CO)2O
OH
H2N
CH3COOH H3COCHN
搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾， 调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，热压 滤，除去活性炭。
滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用 大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥 得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心。
如能解决反应的选择性问题、分离问题和催化剂的寿命 与套用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最 好的合成对氨基苯酚的方法。
三、对氨基苯酚的生产工艺 国内主要采用对硝基苯酚钠法生产扑热息痛。
1、对硝基苯酚的制备 (1) 工艺原理
对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚，它易 溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中加入强酸，中和到 pH<4以后，放置冷却，可使对硝基苯酚结晶析出。
OH H2N
(2) 电解还原法 此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为
阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温度为80~90℃。其 优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。
除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多， 一般仅限于实验室合成或中型规模生产。原因是电解设备要 求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极 腐蚀较多等。但在电力资源充足，成本可进一步降低的情况 下，用该法是可行的。
这类反应经苯基羟胺(苯胲)中间体，由Bamberger重 排(1894)完成。
(1) 铝屑还原法 苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨
基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收。
NO2 Al/H2SO4
NHOH
N-hydroxybenzenamine N-phenylhydroxylamine
H2O
由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的 对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌 及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常 需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。
此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二 羟基二苯胺。
主要的副反应：
OH O2
O
H2O
H2N
HN
OH H2N
截止到2004年，我国的扑热息痛中间体---对氨基苯酚 的产量已达到3万吨以上。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：
HO
NHCOCH3
C8H9NO2 Mol. Wt.: 151.16
白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热 水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。 它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹 林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速， 在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。在体内代 谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。
扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司 匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为 安全。
扑热息痛的合成工艺
解热镇痛药是临床上常用的一类药物，阿司匹林 已人工合成100多年，至今仍被广泛使用。此类药物 种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们 能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。
解热镇痛药的解热原理是作用于下丘脑的体温调 节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的 体温恢复正常。
HO
NH
OH
生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用， 即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰醋酸回流去 水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基苯酚 的剩余量和反应液的酸度来控制反应终点。
酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和 脱水量，是反应的关键。也可利用三元共沸的原理把酰 化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。
至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可 用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。
一、扑热息痛的合成路线 由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛
的关键。
NH
O
HO
NH2
O
Y HO
1、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法
较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解 等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得 扑热息痛。
且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。
OH HNO3
OH Fe/H3O
OH
H2SO4 O2N
H2N
(3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合
物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂在甲醇溶 液中氢解得对氨基苯酚。
OH PhN2Cl NaOH
OH H2,Pd/C
OH
NN
H2N
2、 对氨基苯酚的制备 (1) 工艺原理
用铁屑将对硝基苯酚还原为对氨基苯酚。
OH Fe/H3O
OH
O2N
H2N
(2) 工艺过程 配科比： 对硝基苯酚(湿品):工业盐酸:铁粉(60~80目):上批母液:
亚硫酸氢钠:活性炭=1:0.23:0.88:0.11:0.031:0.067(质量)。 操作方法： 向反应釜中投入约一半量的母液，开动搅拌加热升温
Cl HNO3
Cl 1)NaOH
OH
H2SO4 O2N
2)HCl
O2N
Fe/H3O
OH CH3COOH
OH
H2N
H3COCHN
此路线反应经典，适合大生产，但原料供应常常受 染料和农药生产的制约，有时很紧张。
制备对硝基苯酚钠的中间体对硝基氯苯毒性又很 大，且用铁屑/盐酸还原后，产生的铁泥在“三废”防治和 处理上也存在困难。
本法一般采用活性炭负载的贵金属作催化剂，如铂、钯 或铑等，反应可在常压或低压下进行。此外，还可以用铂/ 钌复合催化剂，它可部分抑制副反应。苏联专利报道了以硫 化物(如PtS2/C)为催化剂的方法。Kopper公司则采用MoS3/C 作催化剂，其优点是价格便宜，不易中毒，可多次循环使用 而不丧失活性，等等。
(3) 催化加氢法 此法同样是经苯胲一步合成对氨基苯酚。
NO2 H2,Pt/C,H2SO4 DTMAC
NHOH
OH H2N
但苯胲能继续还原为苯胺，这是本法最主要的副反应， 其副产物生成量约为10~15%。铁、镍和钴等金属有利于苯 胲转化成苯胺，而铝、硼和硅等元素及其卤化物可使硝基苯 加速转化成对氨基苯酚，并使苯胺的生成量降至最少。苯胺 等副产物可加少量氯仿或氯乙烷处理除去。
此法是目前我国扑热息痛生产采用的方法。
2、以苯酚为原料的合成路线 (1) 苯酚亚硝化法
苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基 苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。此法较成熟；收率为 80~85%，但使用硫化钠作还原剂，成本嫌高。
OH NaNO2
OH Na2S
OH
H2SBaidu Nhomakorabea4
ON
H2N
(2) 苯酚硝化法 由苯酚硝化可得对硝基苯酚，反应时需冷却(0~5℃)，
扑热息痛(对乙酰氨基酚，Paracetamol，Acetaminophen) 属于乙酰苯胺类解热镇痛药。
扑热息痛于20世纪40年代开始在临床上广泛使用，现 已收入各国药典。尤其是20世纪60年代，发现非那西丁 (Phenacetin)对肾小球及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐 形成了以扑热息痛代替非那西丁的局面。
本法原料易得，收率可达95~98%。但氢解反应需用 昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理 想。
3、以硝基苯为原料的路线 硝基苯价廉易得，它可由铝屑还原或电解还原或催
化加氢等方法直接还原成中间体对氨基苯酚。工艺流程 较短。
早在1979年，Harting Chemicals公司就建成了电解 还原法生产对氨基苯酚的生产装置。
到80℃，加入约1/4~1/3量的铁粉及盐酸全量，继续升温至 95℃，分批投入对硝基苯酚和铁粉，通过渗圈实验(方法： 用试棒沾取反应液滴在洁净滤纸上，观察尚未反应的对硝 基苯酚的黄色渗圈，可以据此判断反应终点)观察反应终 点。
达到终点后，用母液或水使体积增加1倍，然后用碳酸 钠调pH7.5~8.0，加活性炭，搅拌脱色10min，静置0.5h后 放料过滤，滤液中加亚硫酸氢钠，冷却至40℃后，转入结 晶釜中，温度降至30℃时离心分离，得对氨基苯酚粗品。
(2) 工艺过程 配料比： 对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。 操作方法： 将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，
回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的 1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留 量< 2.5%时，加入稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶， 离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色， 得扑热息痛粗品。
ONa H3O
O2N
OH O2N
(2) 工艺过程 配料比： 对硝基苯酚钠(65%):工业盐酸:水=1:0.5:1.77(质量)。 操作方法： 在酸化釜中加入水及部分盐酸，开动搅拌后将对硝
基苯酚钠加入，搅拌下加热到48~50℃，滴加盐酸，调 pH2~3后，升温至75℃，复调pH2~3，保温0.5h后降温 到25℃。放料，过滤，得对硝基苯酚湿品。
上述粗品再用热水溶解，加入活性炭脱色。冷却结 晶，抽滤得精品，再用气流干燥得成品对氨基苯酚。
4 、扑热息痛的生产工艺 (1) 工艺原理
对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息 痛。可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于 完全，提高收率。
OH (CH3CO)2O
OH
H2N
CH3COOH H3COCHN
搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾， 调节pH5.0~5.5，保温5min。将温度升至100℃时，热压 滤，除去活性炭。
滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用 大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱水，干燥 得扑热息痛成品。滤液经浓缩、结晶，离心。
如能解决反应的选择性问题、分离问题和催化剂的寿命 与套用问题，硝基苯一步催化加氢法在氢源充足的地域是最 好的合成对氨基苯酚的方法。
三、对氨基苯酚的生产工艺 国内主要采用对硝基苯酚钠法生产扑热息痛。
1、对硝基苯酚的制备 (1) 工艺原理
对硝基苯酚钠用酸中和，即析出对硝基苯酚，它易 溶于热水中。因此向对硝基苯酚钠中加入强酸，中和到 pH<4以后，放置冷却，可使对硝基苯酚结晶析出。
OH H2N
(2) 电解还原法 此法也是经苯胲一步合成对氨基苯酚。一般采用硫酸为
阳极溶剂，铜作阴极，铅作阳极，反应温度为80~90℃。其 优点是可对还原过程进行控制，收率较高，副产物少。
除日本某些公司采用外，本法在工业生产中应用不多， 一般仅限于实验室合成或中型规模生产。原因是电解设备要 求高，须用密闭电解槽防止有毒的硝基苯蒸气溢出，且电极 腐蚀较多等。但在电力资源充足，成本可进一步降低的情况 下，用该法是可行的。
这类反应经苯基羟胺(苯胲)中间体，由Bamberger重 排(1894)完成。
(1) 铝屑还原法 苯胲是中间产物，不分离。此路线流程短，所得对氨
基苯酚质量较好，副产物氢氧化铝可通过加热过滤回收。
NO2 Al/H2SO4
NHOH
N-hydroxybenzenamine N-phenylhydroxylamine
H2O
由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的 对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌 及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常 需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。
此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二 羟基二苯胺。
主要的副反应：
OH O2
O
H2O
H2N
HN
OH H2N
截止到2004年，我国的扑热息痛中间体---对氨基苯酚 的产量已达到3万吨以上。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：
HO
NHCOCH3
C8H9NO2 Mol. Wt.: 151.16
白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热 水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。 它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹 林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速， 在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。在体内代 谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。
扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司 匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为 安全。
扑热息痛的合成工艺
解热镇痛药是临床上常用的一类药物，阿司匹林 已人工合成100多年，至今仍被广泛使用。此类药物 种类繁多，有水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们 能使体温降至正常水平，并可解除某些躯体疼痛。
解热镇痛药的解热原理是作用于下丘脑的体温调 节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗，而使升高的 体温恢复正常。
HO
NH
OH
生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用， 即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰醋酸回流去 水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。通过测定对氨基苯酚 的剩余量和反应液的酸度来控制反应终点。
酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和 脱水量，是反应的关键。也可利用三元共沸的原理把酰 化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。
至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可 用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。
一、扑热息痛的合成路线 由反合成分析知，合成对氨基苯酚是合成扑热息痛
的关键。
NH
O
HO
NH2
O
Y HO
1、以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合成方法
较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯经硝化和水解 等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、还原和酰化可制得 扑热息痛。
且有二氧化氮气体产生。因此，设备要求较高。
OH HNO3
OH Fe/H3O
OH
H2SO4 O2N
H2N
(3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合
物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂在甲醇溶 液中氢解得对氨基苯酚。
OH PhN2Cl NaOH
OH H2,Pd/C
OH
NN
H2N