口服缓控释给药系统
口服给药定位控制释药系统及其在中药制剂中的应用
是一类能延长药物在胃内滞留时间(一般大于4h)，从而延长药物 在整个胃肠道的转运，增加药物吸收，提高临床疗效的新型制剂
开发意义：
增加药物的吸收量，进一步提高生物利用度 减少药物剂量及给药次数，降低毒副作用 降低成本
特 点
•胃内滞留型制剂在胃内的停留 时间较一般制剂长(通常>4 h)， •通过制剂中聚合物的作用缓慢 释放药物， •从而提高药物的生物利用度
小肠:消化管最长的部分，由十二指肠、空肠和回肠等三部分组成， 是消化和吸收的主要器官。胆总管和胰管的末端开口于十二指肠 组织形态结构特征:有小肠绒毛、微绒毛
大肠：由盲肠、结肠（升、横、降结肠）和直肠等三部分组成。 主要功能是回收水分, 排除体内过剩的钙盐和铁盐.
1.2 药物透过生物膜的能力
（一） 转运机制：同吸收机制，多数为被动转运方式 透过生物膜。
为顺浓度扩散、不耗能、需载体、具饱和性、选择性 和竞争性作用
氨基酸、单糖、某些高极性药物易被吸收
1.3 影响药物吸收的生理因素
（一）消化系统因素
1.胃肠液的成分和性质—胃
胃液：2L / 天，胃蛋白酶、盐酸， pH 低（ 1~3 ）， 面积小， 药物崩解、分散、溶解、少量吸收
1.胃肠液的成分和性质—小肠
二、实现缓释的方法
3. 利用溶蚀作用(Erosion)
溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性 用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块 （slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。
式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，α是球形 或圆筒形的半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0 是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统 是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。
口服缓控释制剂
• 增塑剂 提高成膜能力，增强柔韧性和强度
• 致孔剂 增加通透性
• 抗黏剂
避免粘连结块
缓释包衣技术
• 包衣方法 锅滚动包衣法 空气悬浮流床包衣法（最常用）
• 包衣成膜的机制
溶剂与包衣材料
喷雾包裹在制剂表面
溶液或水分散液
溶剂蒸发形成衣膜
渗透泵控释制剂
• 以渗透压为推动力，在体内均匀恒速释放药物 • 分类：单层渗透泵和双层渗透泵
VB2主要在小肠上部吸收
常用的缓控释制剂
释药原理
溶出原理
释药原理
离子交换作用
扩散原理
渗透压原理
溶蚀与扩散，溶出结合
释药原理
溶出原理
减少药物溶解度，增大药物粒径，降低药物的溶出 速度，使药物缓慢释放，达到长效。
具体方法
• 制成溶解度较小的盐或酯 • 与高分子化合物生成难溶性盐 • 控制粒子大小
鱼的。
概述
图1 缓控释制剂与普通制剂的比较
血 药 浓 度
普通制剂
控释制剂
缓释制剂
时间
概述
优点
• 延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性 • 血药浓度平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用 • 减少用药总剂量，最小剂量达到最大药效
缺陷
• 降低剂量调节的灵活性 • 制备工艺复杂，成本较高
胃内漂浮型
口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，从而在胃中呈 漂浮状态
胃内生物粘附型
药物借助高分子结合于胃粘膜或上皮细胞表面 延长药物在胃内的停留时间和释放时间 促进药物的吸收，提高生物利用度
口服定位释药系统
胃内漂浮型滞留制剂
• 流体动力学平衡体系原理（HBS）
氯氮平在碱性环境中溶解度 极小，主要在胃内吸收 胃溃疡药物（西咪替丁等） 延长制剂胃内滞留时间，减 少血药浓度波动性，降低毒 副作用 心血管系统药物（硝酸甘油、尼莫地平等）；
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价
6 中药缓控释给药系统的质量综合评价中药缓控释给药系统的质量评价体系包括制剂体外质量评价、体内评价及体内外释药的相关性考查。
体外质量评价包括制剂学常规项目的检查，如片剂的外观、片重差异等，小丸的水分、圆整度、重量差异等，微球的外观特性、粒度分布、流动性等；定性检查，包括化学特征反应检识、薄层色谱检识等；指标成分的定量测定；体外释放度的测定。
体内评价包括药代动力学、药效动力学、生物利用度。
体外质量评价除体外释放度的测定外，其余检测项目与普通制剂相同，在此不再累述。
6.1体外释放度的测定释放度（releasing rate）是缓控释制剂中药物在规定介质中释放的速度和程度。
释放度与溶出度（dissolution rate）本质上是相同的，但在具体测定方法与条件方面两者有一定的差别。
缓控释制剂的体外释放度测定是模仿缓、控释制剂在胃肠道内的运转状态及胃肠道环境制定的，是筛选缓、控释制剂处方和控制其质量的重要手段。
6.1.1体外释放度测定方法及判断标准转篮法（stirring basket method）与浆法(stirring paddle method)是两种最基本和最常用的释放度测定方法，对于大多数中药缓控释制剂，由于其有效成分含量低，宜采用小杯法测定。
各种方法的仪器装置、测定方法及结果判断可参考《中国药典》（二部）附录溶解度测定法。
中国药典和美国药典2000年版释放度测定方法及判断标准对比见表6-1。
美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对比见表6-2表6-1 中美两国2000版药典中口服固体缓释制剂释放度测定对照表表6-2 美、日、德对缓控释制剂释放度测定的具体规定对照表美国日本德国在极端的生理条件下进行溶出实验在尽可能多的不同条件下测定3种PH条件下测定溶剂PH值1.0-4.0-6.0-7.4 溶剂PH值1.2-4.0-6.8溶剂PH值1.2-4.0-6.8或7.4遇到难溶药物不用有机溶剂而是加入表面活性刑(SDS)至少2种搅拌强度(50—100—200r／min)至少2种搅拌强度至少3次取样1h，t(50％)，t(80％) 考察药品润湿性和离子强度的影响换用另—种溶出方法测定(桨法、篮法互换)考察溶剂中加入表面活性剂或油性成分(如脂肪)的影响考察其它成分如酒、酶等的影响换用另—种溶出方法测试6.1.2影响释放度的因素及其控制影响释放度的主要因素除药物制剂本身固有的性质外还可由溶出仪、溶出介质及取样引起，这些影响因素可分为流体动力学因素、溶出介质物理化学性质及固液介面动力学因素，详见表6-2。
缓控释给药系统
2.微囊、微球、微粒等 4.增加粘度
5.植入剂
6.药树脂
7.乳剂等
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
绝大部分缓控释制剂属于混合型（生物溶蚀、膨胀 控释骨架等）
（四）渗透压（渗透泵型）
（五）离子交换作用（药树脂）
第十一页，共三十七页。
三、生物学方法(fāngfǎ)
利用药物在人体内的生物学特性，采用加入某些物质干扰药 物在体内的代谢和排泄，延缓药物在体内的滞留时间而达 到缓释目的（若影响分布，则具有靶向性）
3）其它（渗透泵、植入型、透皮、脉冲(màichōng)式和自调式等）
3.特点：
1）血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；
2）延长给药间隔，减少服药频率，提高服药顺应性；
3）降低胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量。 但：处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是
膜控型）。
第三页，共三十七页。
故： dc/dt=D/VL×SCs= K SCs K= D/VL为溶出速度常数
1.控制粒子(lìzǐ)大小（胰岛素等） 2.将药物包埋在溶蚀性骨架中（脂肪、蜡类物质等） 3.将药物包埋在亲水性（胶体）骨架中（HPMC、MC等）
第十页，共三十七页。
（二）减小扩散速度
1.包衣(bāo yī)； 3.不溶性骨架制剂（片）*
1.延缓代谢：抑制药物代谢酶的活性
1）新斯的明抑制胆碱酯酶→吗啡、美散酮作用延长； 2）异丙异烟肼抑制肝酶活性→苯丙胺、巴比妥类药物作用延长。
2.延缓排泄：减缓(jiǎn huǎn)或抑制排泄
1）竞争性排泄；2）增加“重吸收”
第十二页，共三十七页。
第五节 影响制剂设计(shèj应→生物利用度↓（增加剂量）
口服定位给药系统
渐蚀解至完全溶蚀。
胃内膨胀给药系统
胃中的内容物通过幽门排入小肠，如果改变 药物剂型的大小，使之无法通过幽门，则可 延长制剂在胃中的滞留时间。
胃内膨胀-控释组合给药
该给药系统是由膨胀室和控释体系组成，膨胀 室中含一种液体在体温下产气使室在胃内膨胀 漂浮。 组合系统的制法是将膨胀室与控释体系连在一 起装入胶囊内，控释体系为 ①含饱和药物的聚 合物基质即控制蚀解（骨架）体系和 ②渗透压 控释体系。
结肠的生理与药物的吸收
结肠是介于盲肠和直肠之间的部分，可分为
升结肠、横结肠、降结肠和乙状结肠四部分。
乙状结肠是多种疾病的易发区，临床上极为
重视，一般也是口服结肠定位给药的部位。
结肠不能主动吸收糖、氨基酸和小分子肽等物质。
但其内容物在结肠内滞留的时间较长，可发挥其
吸收功能，一些药物也可通过被动扩散而吸收。 在结肠大量的消化酶均已失活，结肠丰富的淋巴 组织为口服大分子药物特别是多肽蛋白类药物的 吸收提供一条有效途径。
目的一类新型释药系统，其特点是能将
药物选择性地输送到胃肠道的某一特定
的部位，以速释或缓释的形式释放药物。
其优点为：
① 改善口服药物在胃肠道的吸收，避免某些药
物在胃肠生理环境下失活； ② 提高生物利用度； ③ 改善个体差异/胃肠运动造成的药物吸收不 完全现象。
胃内滞留制剂
胃肠道是多数药物的有效吸收部位，故而延长 制剂的胃肠内滞留时间，可以达到增加药物的 吸收，提高生物利用度的目的。 胃内滞留给药系统是一种可以延长药物在胃内 滞留时间的给药系统，包括胃漂浮系统、胃内
合物在结肠内降解较慢，一般 6h 以上，所以药物
能否全部释放还有待研究。
药剂学课件 -第19章-2-口服定时与定位缓控释制剂
影响漂浮性能的因素
材料的选用 制备工艺的影响 干制剂的密度和持浮力 生理因素的影响
2.胃内膨胀型滞留系统
胃内膨胀型制剂是一种可在胃内迅速膨胀至无 法通过幽门进入肠道的程度，从而滞留在胃中 释药的给药系统。
膨胀剂的选择是此给药系统设计的关键。
为安全起见，膨胀型胃内滞留制剂在 临床使用前应具备如下条件：
以片剂的漂浮性、漂浮过程中的完整性及体外 释放百分率对时间的关系(F2t)为指标,依次对 片剂制备的处方和工艺因素进行考察,确定影响 片剂释放和漂浮的主要因素及其水平。
漂浮性能的测定：在恒温(37.0±0.5)℃,转速 100r/min搅拌的释放介质中,胃内漂浮型缓释片 均在3min内起漂且表面很快形成一层凝胶屏障, 体积迅速膨胀并可保持片剂形状,持续漂浮一定 时间。
缓 释
脉 冲
脉冲片释放与体积变化曲线
控释层包衣增重对药物释放的影响
柱塞型定时释药胶囊
组成：水溶性囊帽，水不溶性囊体，药物贮库， 定时塞（膨胀型、溶蚀型、酶降解型）。
膨胀型定时塞：亲水性凝胶材料如HPMC与PEO， 用柔性膜包衣，水可渗入。
溶蚀型定时塞：L-HPMC，PVP，PEO 酶降解型定时塞：果胶与果胶酶 释放：当定时脉冲胶囊与水性液体接触时，水溶
2. 片芯的包衣
（1）时滞衣：取适量羟乙纤维素（易溶于水）溶于50 ％乙醇中，搅拌12h，制成固含量为5％的包衣液。将 片芯置包衣锅内，转速20r/min，包衣液喷速810ml/min，片床温度45℃，时滞衣膜每片增重120mg。
（2）控释衣：取乙酸纤维素-致孔剂羟丙纤维素HPC-L （在水中溶胀成胶体溶液）(7∶3，w/w)溶于丙酮-乙 醇(10∶1，v/v)中，搅拌12h，制成固含量为4％的包 衣液。
药物新剂型的发展
药物新剂型的发展现代药物制剂发展可分为四个时代：第一代是片剂，注射剂，胶囊剂，气雾剂等。
第二代是缓释制剂，肠溶制剂等。
第三代是控释制剂和靶向制剂。
第四代是由体内反馈情报靶向于细胞水平的给药系统。
20世纪90年代以来，随着科学技术的飞速发展，各学科之间的相互渗透以及新技术的不断涌现大大促进了药物新剂型的发展与完善使药物剂型和制剂的研究进入DDS时代。
出现了缓控给药系统，透皮给药系统，靶向给药系统，智能型释系统与大分子给药系统等新剂型。
1.缓控释药给药系统（1）口服缓控释药给药系统：目前主要有择速，择时，择位控制释药3大类。
新型口服缓控制剂不仅可达到缓慢释放药物的目的，而且还能保护药物不被胃肠道酶降解，促进药物胃肠道吸收，提高药物的生物利用度。
（2）注射缓控释给药系统：缓控释注射剂可分为液态注射系统和微粒注射系统，后者相对前者疗效持续时间更长，可显著减少用药次数，提高患者的顺应性。
无针注射给药系统已引起人们的广泛关注，该技术具有无痛，无交叉感染，便捷，微量，高效，安全等特点，被认为是最有前景的新型给药系统之一。
2.透皮给药系统随着现代医药科技的发展，人们对精确给药及给药方式的便捷性，耐受性等方面提出更高的要求，使透皮给药系统成为新一代药物制剂的研究热点。
通过药剂学手段，化学手段，物理手段及生理学手段等可以促进药物的吸收。
3.靶向给药系统（1）脂质体：脂质体是目前研究较为成熟的靶向载体，具有优良的生物相容性和生物可降解性。
随着载体材料的改进和修饰，相继出现了多种类型的脂质体靶向制剂，如长循环脂质体，免疫脂质体，磁性脂质体，pH和热敏感脂质体等。
（2）载药脂肪乳：近年来，将脂肪乳作为载体的研究日趋广泛。
鉴于脂肪乳油相对人体无毒，安全性好，因而是部分难溶性药物的有效载体，载药量较脂质体高，具有缓控释和靶向特征，粒径小，稳定性好，质量可控，易于工业化大生产等优势，脂肪乳作为新型给药载体已得到了广泛认同，该类制剂技术的应用前景十分广阔。
口服控速给药系统口服缓释控释制剂.ppt
缓释、控释制剂的特点
① 对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减 少给药次数；如普通制剂需每天3～4次给药，制 成缓释或控释制剂可改为每天1～2次，这样可以 避免漏服现象或因用药而中断睡眠等不便，提高 了患者服药的顺应性，使用方便；特别适用于需 要长期服药的慢性疾病患者。
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控释制剂（controlled release preparations，CRP） 是指药物从制剂中以受控形式恒速地释放到作用 器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂，药物 从制剂中释放速率不受环境和酶等外界因素的影 响。
从广义上讲，控释制剂的释药速度、方向和时间 均应可控，如靶向制剂，透皮吸收制剂等都属于 控释制剂的范畴。
口腔速释固体制剂处方设计的关键是使 片剂遇水（尽可能少的水）或唾液能于 5秒～2分钟内迅速溶解或崩解成颗粒。
口服缓控释给药系统
❖新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型
亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
药物
载体
酶
由于结肠内大量水和电解质被重吸收，导致 肠内容物黏度增大，肠蠕动时对物体有较大直接 压力，使物体破裂。
明胶胶囊壳 EC膜 药物溶于PEG
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
有报告称，当颗粒直径 为12~18mm时通常不会通 过幽门括约肌。
以吸水膨胀型的材料为骨 架，如：HPMC、PVP、PVA 和树脂等。
❖吸水膨胀型胃滞留制剂
超多孔水凝胶
遇水一分钟内即可 膨胀到原体积100倍左 右而平衡。
如：Ac-Di-Sol® (交联羧甲基纤维素
禁食状态下滞留2~3钠h;) 进食状态下滞留达24h。
口服缓控释给药系统
主要内容
1
前言
2
定速释放给药系统
3
定位释放给药系统
4
定时释放给药系统
5
总结与展望
❖缓控释制剂的特点
治疗窗
❖口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。
依据流体动力学平衡体系原理（HBS）设计而成。 制剂密度＜胃液密度
立位
卧位
❖漂浮型胃内滞留制剂 制备材料：
1.亲水性聚合物，如：HPMC、HPC、HEC、MC等。 2.低密度材料，如：脂肪醇类、酯类、脂肪酸类
中药缓控释系统PPT课件
缓控释制剂质量综合评价
指标成分的确定
首先，指标成分应该是中药中的特征成分，并能反 映该中药在制剂中的存在及程度
其次，该成分应具有稳定、可行的检测手段和方法 再次，该成分应是活性成分，最好是有效成分
缓控释制剂质量综合评价
质量评价体系的建立
制剂学常规项目的检查 定性检查 指标成分的定量测定 制剂体外释药特性与体内药物代谢动力学过程，及体内外释
缓控释制剂处方设计
首先应根据处方中主要有效成分的药动学及药效学参数，如有效血药 浓度、生物半衰期等确定处方剂量及给药途径，选择满足于临床需要 的剂型。再根据各种剂型的制备特点，选择相应的制备方为中药缓控释制剂的原料，由于其纯 度高、结晶性好，物理化学性质比较清楚，易于筛选出适宜的缓释辅料和设 计出合理的制剂处方制成理想的缓控释制剂，其制备成型工艺与化学药品缓 控释制剂研究无本质上的区别。
主要有效成分的确定及其药代动力学研究
主要有效成分的确定
中药及其复方成分复杂，包括有效成分、无效成分、毒性成分，如何 确定中药或中药复方中的有效成分呢？首先必须选择适宜的溶媒，将药材 进行提取，应用化学分离手段，按化学性质将复杂的化学成分或组分进行 分类，然后在中医药理论的指导下，根据处方的功能主治选择合适的药理 模型和指标，对分离的各部分进行体内外的药效学试验，确定有效组分或 有效成分，最后对有效成分进行结构分析与鉴定。
处方剂量 给药途径 剂型选择
制剂常规检查
体外释放度测定
生物利用度
定性检查
体内PK-PD模型
稳定性考查
定量测定
体内外相关性
指纹图谱
物质基础清楚、作用机理明确、释药特性可控、 质量稳定、安全、有效的缓控释给药系统
第十九章-缓控迟释制剂
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
药物传递系统名词解释
药物传递系统名词解释
药物传递系统 (Drug Delivery Systems, DDS) 是指现代药剂学中的研究成果，旨在提高药物的生物利用度和疗效，同时减少药物的不良反应。
该系统包括新型制剂和制备工艺的设计、临床治疗中的应用等方面。
其中，口服缓控释系统、透皮给药系统和靶向给药系统是 DDS 中的重要组成部分。
口服缓控释系统是指通过特殊的制剂技术，使得药物在体内缓慢释放，延长药物在体内的半衰期，提高药物的生物利用度和疗效。
透皮给药系统则是通过皮肤吸收，将药物输送到体内，从而实现药物的有效治疗。
靶向给药系统则是通过靶向作用技术，将药物精准输送到病变部位，实现更高效的治疗。
DDS 的研究和应用对于药物的临床应用具有重要意义，可以提高药物的生物利用度和疗效，减少药物的不良反应，同时也为药物的临床研究提供了重要的技术支持。
缓控释给药系统
物作为混合包衣材料制成的，在肠道内，肠溶性聚合物溶解，肠不溶性聚合物作 为微孔膜，控制药物的释放。 1.3.3 渗透泵控释制剂 渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成，以半渗 透性聚合膜材料将片芯包衣后，膜内的水易溶颗粒和药液使水渗入片芯(膜内外 存在着渗透压差)，由于容积限制，膜的张力使药液通过膜上的一释药小孔将药 液释出膜外。
1.3 分类 目前缓、 控释制剂有多种不同的分类标准， 按释药方式可分为一级释药制剂、 零级释药制剂、自调式控释给药系统、脉冲式释放系统；按直接供用的药剂形式 可分为胶囊剂、片剂、丸剂、乳剂、注射剂等；按给药途径分为口服缓控释给药 系统、透皮缓控释给药系统、植入缓控释给药系统、注射缓控释给药系统等。还 可以按释药机理分为骨架型缓、控释制剂、膜控型缓、控释制剂、渗透泵型缓、 控释制剂等。 1.3.1 骨架型缓释、控释制剂 1.3.1.1 亲水凝胶骨架型 这类骨架型制剂是骨架遇水膨胀形成凝胶， 水溶性
过孔道扩散与蚀解控制释放，如巴西棕榈蜡、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氢化
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蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酯、甘油三酯等，通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或便脂酸 结合使用。 1.3.1.3 不溶性骨架型 这类制剂由既不溶解也不溶蚀的Байду номын сангаас料制成，是液体穿 透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来，骨架在胃肠中不崩解，药 物释放后整体从粪便排出，不溶性骨架制剂的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙 烯酸——丙烯酸甲脂共聚物、乙基纤维素等。 1.3.2 膜控型缓、控释制剂 1.3.2.1 大孔膜缓控释制剂 这类制剂是用孔径在 0.05-1.0μm 的大孔膜为
[1]《中国药典》2000 年版（二）部 [2] 范碧亭 主编.中药药剂学.上海:上海科学技术出版社,1997,491 [3] 范碧亭 主编.中药药剂学.上海:上海科学技术出版社,1997,496 [4] 魏树礼 主编.生物药剂学与药物动力学.北京:北京医科大学、 北京协和医 科大学联合出版社,1997,168 [5] 罗明生 主编.药剂辅料大全.四川:四川科学技术出版社.1993,126 [6] 黄 丽霞 关 于 发 展口 服缓 释、 控释 制剂的 看 法 , 化 学 医 药 工 业 信 息 1994,(3):1 [7] 肖 学 成 （8） ：13 [8] 平其能 口服缓释及控释制剂发展动态 药学进展 1995，19（3）:144 国 内口服缓释控释制剂 现 状分 析， 化 学医 药工 业 信息 1993 ，
口服控速给药系统(口服缓释、控释制剂)
3. 溶蚀与扩散、溶出结合
生物溶蚀型给药系统属于溶蚀与扩散、溶出相结 合的方式释药，其释药特性相当复杂。 某些骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来， 而且骨架本身也处于溶解的过程。 此类系统的优点在于材料的生物溶蚀性能不会最 后形成空骨架，缺点则是由于影响因素多，其释 药动力学很难控制。
4. 离子交换作用
口腔速释固体制剂处方设计的关键是使 片剂遇水（尽可能少的水）或唾液能于 5秒～2分钟内迅速溶解或崩解成颗粒。
口腔粘膜血管丰富，通过颈内静脉到达 心脏随血液循环向全身分布，可避免胃 肠道的降解作用和肝脏首过作用，故可 提高某些药物的生物利用度。
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2. 扩散原理 药物释放以扩散作用为主有以下几种情 况： （1）水不溶性膜材包衣的制剂；如乙基 纤维素包制的微囊或小丸。
（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物； 如乙基纤维素和甲基纤维素混合制成的 膜材，其中甲基纤维素属于水溶性聚合 物；这类制剂中药物的释放接近零级过 程。
（3）水不溶性骨架片；药物释放是通过 骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。
② 药物治疗作用持久、血药浓度平稳，避免了 “峰谷”现象，有利于降低药物的毒副作用。 特别是对于治疗指数较窄的药物，能保证其安 全性及有效性。 ③ 避免某些药物对胃肠道的刺激性。 ④ 一些缓、控释制剂如透皮吸收制剂，既使药 物缓慢释放吸收，还可避免“首过效应”和胃 肠道破坏作用。
缓释、控释制剂的释药原理
为了儿童、老人和吞咽困难病人的方便用药， 出现了液体口服缓释及控释制剂。 在这类制剂中已经有多种专利技术出现，以离 子交换树脂为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产 品销售。
药剂学缓释控释制剂和迟释制剂
③溶蚀性基质
蜂蜡 beewax
单硬脂酸甘油酯 glyceryl monostearate
软脂酸甘油酯 glyceryl palmito stearate
蔗糖酯 sucrose stearate
蓖麻蜡 castor wax
巴西棕榈蜡 carnauba wax
十八烷醇 stearyl alcohol
聚合磷酸酯 gelucires(polyphosphoester)
阿米替林缓释片（ 50mg/片）
骨架材料 羟丙基甲基纤维素（HPMC）
【处方】
阿米替林
50mg
枸橼酸
10mg
HPMC（K4M） 乳糖
160mg 180mg
硬脂酸镁
2mg
【制法】 将阿米替林与HPMC混匀，枸橼酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制 粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得
胃内滞 留片
用密度低于胃液的释药系统可使其在胃中停留长时间并释放药物
三酸yl tristearate
缓释、控释制剂处方和 制备工艺
• 骨架型缓释、控释制剂
骨架片
缓释、控释颗粒压制片
胃内滞留片
生物粘附片
• 膜控型缓释、控释制剂
微孔膜包衣片
膜控释小片
肠溶膜控释片
膜控释小丸
• 渗透泵片
• 植入剂
骨架型小丸
1. 骨架型缓释控 释制剂
控制粒子 大小
• 半慢胰岛素锌混悬液 晶粒一般在2微米，持续时间 12～16小时
• 慢胰岛素锌混悬液 70％结晶性 粒子，30％无定性粉 末。作用时 间18～24小时
• 特慢胰岛素锌混悬液 最大晶体10～40微米。作用时间 近30～36小时
（二）扩散 原理
第十七章缓释控释给药系统
第十七章缓释、控释给药系统一、问答题1、什么是缓释制剂、控释制剂？有何异同？与普通制剂相比有何特点？2、制备缓控释制剂的药物应符合什么条件？3、缓、控释制剂的组成？设计原理是什么？4、什么是微丸？有何特点？5、微丸在应用上有何特点？有哪些制备方法？6、制好微丸的关键是什么？7、简述微囊的含义，特点及应用。
8、举例阐述微囊不同的制备方法的适用范围。
9、什么是微囊化？药物微囊化有何特点？微囊制备方法有哪些？10、单凝聚法和复制凝聚法制备微囊的原理？11、试分析微囊的囊材选用原则及其与制备工艺的关系。
12、试解释控制微囊囊径大小的必要性并说明影响微囊囊径大小的因素。
13、举例说明微囊中药物的释放机理及影响释放的因素。
14、复凝聚或单凝聚工艺制备微囊的关键是什么？15、哪些药物不宜制成缓释或控释制剂？试举具体药物两种以说明。
16、制备透皮吸收控释制剂的关键是什么？17、试述渗透泵控释片剂的控释原理。
18、渗透泵型控释苯巴比妥钠片剂中由于苯巴比妥钠饱和溶液产生的渗透国n)n=uCsRT/M上式中，u为一分子苯巴比妥钠离解的微粒数，即u=2。
苯巴比妥钠在常温时的饱和浓度为Cs=100g/L，其分子量为254.2g，R为气体常数。
T为人体的温度。
试用上式计算此药产生的渗透压。
19、控释制剂通常由哪几个部分组成？你认为哪部分最为关键？20、眼用毛果芸香碱控速释药体系中，为什么加海藻酸钠？21、试比较氯化钾溶液剂、氯化钾普通片剂与氯化钾渗透泵片剂的优缺点。
22、评价制剂体内外相关性的方法有哪些？23、胃内滞留型制剂应具有哪些特性？如何设计该类制剂的处方？24、缓控释制剂的释放度试验采用的溶出度试验主要有哪几种方法？25、试列举制备口服渗透泵片时常用的半透膜材料、渗透促进剂和推动剂。
单选题1、关于缓释制剂特点，错误的是（）A、可减少用药次数B、处方组成中一般只有缓释药物C、血药浓度平稳D、不适宜于半衰期很能短的药物E、不适宜于作用剧烈的药物2、渗透泵片控释的原理是（）A、减少溶出B、减慢扩散C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出D、片内渗透压大于片外将药物从细孔子压出E、片外有控释膜，使药物恒速释出3、以下对渗透泵片的叙述，错误的是：A、释药不受胃肠道pH的影响B、当片芯中药物浓度低于饱和溶液浓度时，药物以非零级速率释放C、当片芯中的药物未被全部溶解时，药物以一级速率释放D、药物在胃与肠中的释药速率相等E、药物的释放与半渗透性衣膜的厚度有关4、缓释制剂中延缓释药主要应用于（）（A）A、口服制剂B、注射制剂C、粘膜制剂D、皮肤制剂E、直肠制剂5、下列关于骨架型缓释片的叙述，错误的是：A、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢D、骨架型缓释片一般有三种类型E、骨架型缓释片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查6、微囊剂与胶囊剂比较，特殊之处在于（）A、可使液体药物粉末化B、增加药物稳定性C、提高生物利用度D、药物释放延缓E、掩盖药物不良嗅味7、利用亲水胶体的盐析作用而析出微囊的是（）A、单凝聚法B、复凝聚法C、溶剂-非溶剂法D、界面缩聚法E、喷雾干燥法8、可作为渗透泵制剂中渗透促进剂的是：A、氢化植物油B、脂肪C、淀粉浆D、蔗糖E.邻苯二甲酸醋酸纤维素9、可作为溶蚀性骨架片骨架材料的是：A、硬脂酸B、聚丙烯C、聚硅氧烷D、聚乙烯E、乙基纤维素10、以下可用于制备亲水凝胶骨架片的材料是（）A、海藻酸钠B、聚氯乙烯C、脂肪酸口、硅橡胶E、蜂蜡11、下列数学模型中，不是作为拟合缓（控）释制剂的药物释放曲线的是：A、零级速率方程B、一级速率方程C、Higuchi方程D、米氏方程E、Weibull分布函数三、多选题1、控释制剂由（）组成。
缓释与控释制剂的制备
骨架片
胃内滞留片
生物黏附片 骨架小丸剂
不溶性骨架片
I. 释药过程——扩散，材料为不溶于水的聚 合物或无毒塑胶，药物为水溶性
II. 制备方法：
III. ——药物与高聚物混匀后直接粉末压片； IV. ——混匀后加有机溶剂作润湿剂制成软材，
制粒压片；
V. ——将药物溶于含聚合物的有机溶剂中， 待溶剂蒸发后，药物外层留一层聚合物， 再制粒压片
（二）生物降解型给药系统
❖ 采用的载体材料为乳酸（PLA）与乙醇 酸（PGA）共聚物
❖ 本给药系统为小球形（直径1.5mm） ❖ 例子：避孕方面的炔诺酮、促性腺激素
释放激素的PLA/PGA微球；蛋白质、 多肽、抗癌药、疫苗（四）静脉注射泵型给药系统
❖ 药室以一柔性聚合物膜隔成两个室，上面 的含有药物；下面为盐类或膨胀剂，再包 半透膜
❖ 水分子渗透进入下层后物料溶解膨胀产生 压力，推动隔膜将上层药液顶出小孔
❖ 双室渗透泵片也可制成每个室都含有药物 和渗透促进剂的片剂，两面都开小孔，分 别以两种零级速度释药的两个渗透泵片 （如复方片剂）
渗透泵片的处方组成
制备方法
❖ 一般采用全粉末直接压片和干法制粒压片 的工艺
❖ 用湿法不利于片剂在胃内水化而滞留 ❖ 压片时压力的大小对片剂成型后的滞留作
用影响较大，既要有适宜的硬度，有使片 剂内部保持有适当的空隙，有利于密度 <1和利于水化作用
举例 地西泮胃内漂浮控释片
地西泮 HPMC 单硬脂酸甘油酯 乳糖 CMC-Na PVP MC 滑石粉 硬脂酸镁
上层——由药物、促渗透剂组成 下层——由促渗透聚合物驱动剂组成 再在双层片外包衣，用激光打孔
释药原理：水分子经半透膜进入药室，难 溶药物在促渗透剂作用下溶解或混悬于水中， 在渗透压下透过小孔，另一层中的聚合物吸 水膨胀，产生推动力，使药物最大限度释放
新型给药系统进展综述
新型给药系统(DDS)的发展综述摘要本文概述了缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统、无针粉末喷射给药系统，和其他给新型给药系统的研究现状。
关键词新型给药系统缓控释给药系统靶向给药系统纳米给药系统透皮给药系统粘附给药系统无针粉末喷射给药系统其他给药系统给药系统系指人们在防治疾病的过程中所采用的各种治疗药物的不同给药形式。
新型药物传递系统（DDS）的研发具有周期短、成本低的特点，已经成为研发机构进行药物创新的重要选择。
可分为缓控释给药系统、靶向给药系统、纳米给药系统、透皮给药系统、粘附给药系统，和其他给药系统。
一、缓控释给药系统(sustained and controlled drug delivery system)近年来，随着高分子科学和现代医学、药学、生物学以及工程学的迅速发展，一个研究药物传递系统的理论和技术的新领域一药物控制释放系统逐渐成为技术研究的热门。
目前，缓控释给药系统按其给药途径可分为注射剂、口服固体、液体制剂。
1．口服缓、控释制剂发展状态口服缓控释固体制剂的品种国内以涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药、抗炎抗风湿药、糖尿病药、止痛药、抗哮喘药、抗癫痫药、全身用抗病毒药、抗贫血制剂、维生素类。
国外涉及的新的品种有激素类药物，如FDA批准麦考酚酸缓释片；喹若酮类抗生素，环丙沙星控释片；干扰素，澳大利亚生产的干扰素口含片等。
口服液体控释系统(简称OLCRS)是一种通过液体混悬或乳剂形式供口服给药的控释制剂，这种制剂可直接以液体形式服用，也可以f 临时调配成液体形式服用，分散的微粒可以是微囊、微球、或乳滴，分散介质可以是水、糖浆或其他可供药用的油性液体。
OLCRS是针对幼儿、老人和吞咽困难患者用药的一类新型口服控释系统。
它具有流动性好，可以分剂量，很少受胃排空速率影响，掩盖味道，减少给药次数，降低毒副反应及便于服用等优点。
目前，已有美沙芬、可待因一扑尔敏、苯丙胺茶碱、伪麻黄碱等药物的OLCRS。
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF） 片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
“S”型释放
hu.xiong.wei@
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂市场概况
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额
其它 10%
拜耳公司 -拜新同 20%
青岛黄海伲福达 70%
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统
渗透泵
定速释放 骨架片
多单元给药 系统
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片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
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定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
T0 速释层
T1:释放初始 剂量药物
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片
⑴立体几何外形骨架片
Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
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定速释放给药系统—骨架片 不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类； ③聚甲基丙烯酸甲酯； ④硅橡胶。
Matrix Tablet
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
hu.xiong.wei@
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
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定速释放给药系统—渗透泵
原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
定速释放给药系统—骨架片
溶蚀性骨架片
骨架材料：
①固体脂肪类：硬脂酸(SA)、硬脂醇、 单硬脂酸甘油酯； ②蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等； ③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA 释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
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定速释放给药系统—骨架片 溶蚀性骨架片
过缓甚至停释。
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片 有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结 合起来制备了单孔的三层骨架片。
混合层： HPMCAS LF 模型药物 硬脂酸镁
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9mm直径圆孔
3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
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定速释放给药系统—渗透泵
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
1 2
3
4 5
前言 缓控释制剂的特点
治疗窗
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。 缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
hu.xiong.wei@
前言 口服缓控释制剂市场概况
国外在50年代末开始研制口服控释制剂， 70年代开始上市，截止1990年国外上市的口 服缓、控释制剂药物品种共约200种，不同规 格的商品计400种以上。 我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔） 国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于 2000年批准生产。
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯 EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。 蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
释药机制： 孔道扩散
释放符合Higuchi模型
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
hu.xiong.wei@
混合材料骨架片
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—渗透泵
微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
Hale Waihona Puke HMH型HML型 亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
LML型
hu.xiong.wei@
外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散 优点：
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点： 孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
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定速释放给药系统—多单元
口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
明胶软胶囊 液体药物处方
渗透层
阻滞层
给药前
给药后
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定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产， 但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗 透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于 工业化。
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。
hu.xiong.wei@
定速释放给药系统—渗透泵
双层渗透泵
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定速释放给药系统—渗透泵
双层渗透泵
常用于难溶性药物的控释，制备 工艺繁琐，限制了其应用。
目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如： 拜新通（Procardia XL，硝苯地平） 瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪） 可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪） 国内目前没有双室渗透泵的上市产品。
定速释放给药系统—骨架片 按骨架材料分类
亲水凝胶骨架片
溶蚀性骨架片
不溶性骨架片
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定速释放给药系统—骨架片 亲水凝胶骨架片
骨架材料：
①天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、 瓜尔胶、明胶、魔芋胶等； ②纤维素衍生物：HPMC、CMC、HEC、羟丙基纤维素、 邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素等； ③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
微丸
膜控型 骨架型
膜控骨架结 合型
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统优越性
普通固体制剂
多单元给药系统