口服缓控释给药系统

口服缓控释给药系统研究进展
Advances in oral controlled release drug delivery system
胡雄伟
hu.xiong.wei@hotmail.com
主要内容
前言
定速释放给药系统 定位释放给药系统 定时释放给药系统 总结与展望
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外形不同释放面积不同，从而释放速度不同
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片
对于不溶性骨架增加了释放表面积，缩短了孔道扩散 优点：
路径；对于溶蚀性骨架维持了总释放面积相对恒定。
缺点： 孔洞易被胃肠道内容物（如食物等）堵塞，造成释放
④丙烯酸树脂和乙烯基聚合物：聚乙烯醇(PVA),聚羧乙烯等； ⑤改性淀粉：预凝胶化淀粉等。
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定速释放给药系统—骨架片 亲水凝胶骨架片 释药机制：凝胶扩散+溶蚀
vitro vivo
Matrix Tablet
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统优越性
普通固体制剂
多单元给药系统
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统优越性 1.外形美观，流动性好。
2.载药范围很宽，可从1%至95%以上。 3.易制成释药特性良好的缓控释制剂。 4.局部刺激小，生物利用度高。
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前言 口服缓控释制剂市场概况
硝苯地平缓控释制剂用药市场份额
其它 10%
拜耳公司 -拜新同 20%
青岛黄海伲福达 70%
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定速释放给药系统
渗透泵
定速释放 骨架片
多单元给药 系统
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
空白丸芯 EC水分散体 硝苯地平与泊洛沙姆188 固体分散体
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
2.骨架型微丸
亲水凝胶性骨架遇水形成粘稠的凝胶 层，药物通过凝胶层扩散和骨架溶蚀 释放。 蜡质或水不溶性性骨架被胃肠液溶蚀 分散成小颗粒，然后再释放出药物， 释药机制为溶蚀、分散和溶出过程。
另有研究发现，对于依赖pH梯度释放的药物，通 过加大（SBE)7m-β-CD的用量可以获得不依赖pH 的释药性质。
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定速释放给药系统—渗透泵
微孔渗透泵
在半透膜包衣液中加入设当的致孔剂，药物与水接 触后在刚性半透膜上形成微孔作为药物释放通道。
给药前
给药后
EC层
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
3.膜控骨架片
将膜控与骨架技术结合起来的一类骨架片，可 压制包衣也可薄膜包衣。
溶胀型：影响片芯释放动力学 溶蚀型：产生一定时滞，开始释药 时对片芯释放无影响
常用于制备一些延迟起释的剂型。
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1 2
3
4 5
前言 缓控释制剂的特点
治疗窗
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前言 口服缓控释制剂的特点
优点: ⑴减少给药次数，提高患者顺应性。 ⑵减小血药浓度波动，降低了毒副作用。 ⑶降低了对胃肠道的刺激性。 ⑷减少用药总剂量，使全程治疗费用降低。 ⑸研发周期短，技术含量高，经济效益好。 缺点: ⑴用药剂量和给药方案不便调节。 ⑵起效慢，“突释”风险增加。
片芯： 药物和渗透促进剂（如：蔗
糖，NaCI，KCI等）
半透膜：醋酸纤维素、乙基纤维
素、聚碳酸酯、聚氯乙 烯、乙烯丙烯聚合物。
打孔技术：机械打孔、激光打孔、膜致孔法。
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定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
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Mission制药公司的Urocit ®-K 是一种柠檬酸钾 的蜡质骨架片，用于肾结石的预防和辅助治疗。
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定速释放给药系统—骨架片 不溶性骨架片
骨架材料：
①乙基纤维素及其水分散体； ②丙烯酸树脂类； ③聚甲基丙烯酸甲酯； ④硅橡胶。
Matrix Tablet
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定速释放给药系统—渗透泵
双层渗透泵
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定速释放给药系统—渗透泵
双层渗透泵
常用于难溶性药物的控释，制备 工艺繁琐，限制了其应用。
目前国外只有少数大型制药公司有产品上市，如： 拜新通（Procardia XL，硝苯地平） 瑞易宁（Glucotrol XL，格列吡嗪） 可多华（Cardura XL，甲磺酸多沙唑嗪） 国内目前没有双室渗透泵的上市产品。
定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵
常用于水溶性药物的控释，制备工 艺相对简单，适合工业化生产。
目前国外已有数十种单室渗透泵上市，如： Efidac 24®Pseudoephedrine（盐酸伪麻黄碱） Efidac 24®Chlorpheniramine（马来酸氯苯那敏） Volmax®（硫酸沙丁胺醇） Slow-Trasicor®（普萘洛尔） 国内沈阳药科大学研制的硫酸沙丁胺醇渗透泵控释片已于 2000年批准生产。
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片
通过改变骨架片的几何参数和释放面积来克 服普通骨架后期释药速率随时间减小的缺陷。
HMH型
HML型 亲水性屏障层(H) 疏水性含药层(M) 疏水性屏障层(L)
LML型
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3.膜控骨架片
葛兰素史克公司（GlaxoSmithKline）发明 一种叫做DiffCORE 的技术，通过在包衣骨架片 的衣层上打不同大小和数量的孔来改变药物的释 放特性。
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定速释放给药系统—渗透泵
利用渗透压原理制成的口服渗透泵片，其释药速率不受 胃肠道可变因素如蠕动、pH、胃排空时间等的影响，是迄今为 止口服控释制剂中最为理想的一种。
定速释放给药系统—骨架片 按骨架材料分类
亲水凝胶骨架片
溶蚀性骨架片
不溶性骨架片
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定速释放给药系统—骨架片 亲水凝胶骨架片
骨架材料：
①天然产物类：海藻酸盐、黄原胶、西黄蓍胶、果胶、 瓜尔胶、明胶、魔芋胶等； ②纤维素衍生物：HPMC、CMC、HEC、羟丙基纤维素、 邻、苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、 邻苯二甲酸醋酸纤维素等； ③非纤维素多糖：甲壳素、壳聚糖、半乳糖、甘露聚糖；
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定速释放给药系统—多单元
口服多单元给药系统
3.膜控和骨架结合型微丸
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
微丸
膜控型 骨架型
膜控骨架结 合型
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
1.膜控型微丸
通过调节衣膜材料的种类、用量和 加入致孔剂来调节释放速率。
该类制剂的发展依赖于新的包衣材料的发明和 应用。
释药机制： 孔道扩散
释放符合Higuchi模型
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定速释放给药系统—骨架片
鉴于不同的骨架材料都有各自的优缺点，目 前的骨架片大多都是混合材料骨架片。
亲水凝胶骨架片 溶蚀性骨架片 不溶性骨架片
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混合材料骨架片
定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
速释层(茶碱、扑热息痛和 MCC)
屏障层 （HPMCAS MF） 片芯层(茶碱、扑热息痛和羟 丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS MF)
“S”型释放
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定速释放给药系统—多单元 口服多单元给药系统
包括微丸、微片、微球、包衣颗粒和包衣粉末等。
以微丸制剂为代表的多单元型给药系统以其 特有的优越性，逐渐成为目前缓控释制剂的研 究热点之一，已占口服释药制剂的70%以上。
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前言 口服缓控释制剂市场概况
国外在50年代末开始研制口服控释制剂， 70年代开始上市，截止1990年国外上市的口 服缓、控释制剂药物品种共约200种，不同规 格的商品计400种以上。 我国截止到1999年底已批准进入临床的 缓控释制剂已有近30种。
2.采用新致孔方法，简化工艺。
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定速释放给药系统—渗透泵
硫代丁基醚-β-环糊精 [(SBE)7m-β-CD，sulfobutyl ether -β-cyclodextrin] 这种辅料有很好的增溶作用和很高的渗透活性。
一些难溶性药物如：睾酮，泼尼松龙，双嘧达莫 等都通过与这种环糊精衍生物包合而制成单室渗 透泵。
定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
1.多层骨架片 Streubel等研制了茶碱扑热息痛双相释药四层片。
T0 速释层
T1:释放初始 剂量药物
屏障层
T2:缓慢释放
片芯层
T2:速释第二 剂量药物
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片
⑴立体几何外形骨架片
杂多糖黄原胶(xanthan gum) 半乳甘露聚糖槐豆胶(locust bean gum)
适合于难溶性或水溶性药物，低 剂量或高剂量药物，半衰期短或治疗 窗窄的药物。对于改进药物释放有显 著的效果。
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定速释放给药系统—骨架片 混合材料骨架片 TIMERx®专利技术骨架片
定速释放给药系统—骨架片
溶蚀性骨架片
Βιβλιοθήκη Baidu骨架材料：
①固体脂肪类：硬脂酸(SA)、硬脂醇、 单硬脂酸甘油酯； ②蜡质材料：蜂蜡、巴西棕榈蜡等； ③聚乳酸类可生物降解聚合物：聚乳酸(PLA)、 PLGA 释药机制：孔道扩散+溶蚀
属于数学模型中双动边界问题
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定速释放给药系统—骨架片 溶蚀性骨架片
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定速释放给药系统—渗透泵
三层渗透泵
避免了双层渗透泵在打孔之前要辨别含药层 的缺陷，两侧开孔一定程度减小了局部刺激性。 制备难度很高，不利于工业化。
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定速释放给药系统—渗透泵
液体口服渗透泵
释药孔
释药速度 控制层
避免了激光打孔，节约生产成本，简化了制备工艺。 多孔释放减小了传统单孔渗透泵局部浓度过高引起的刺激性。
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定速释放给药系统—渗透泵
原位致孔技术
上冲表面具针状突起，因此所得片芯表面呈现深度约为 1.5mm的凹痕，在随后的包衣过程中至少有一部分凹痕表面未 被衣膜覆盖而成为释药孔。通过改变该装置中针的直径可调 节释药孔的大小。
过缓甚至停释。
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定速释放给药系统—骨架片 新型骨架片
2.异形骨架片 ⑵环形骨架片 有人将多层骨架技术和环形片的设计思想结 合起来制备了单孔的三层骨架片。
混合层： HPMCAS LF 模型药物 硬脂酸镁
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9mm直径圆孔
明胶软胶囊 液体药物处方
渗透层
阻滞层
给药前
给药后
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定速释放给药系统—渗透泵
单室渗透泵制备工艺相对简单，便于生产， 但只适合于可溶性药物；双室、三层或液体型渗 透泵可载不溶性药物，但制备难度过大，不利于 工业化。
1.难溶性药物通过增溶促渗制成单室渗透泵片。