叶酸药理作用研究新进展
叶酸的研究进展
酸： （ １ ） 吡嗪 环被 部分 还原一 二氢 叶酸 ； （ ２ ） 吡嗪 环被
完 全 还 原一 四氢 叶 酸 ； （ ３ ） 吡 嗪环 被 甲酸氧 化 一５ 一 甲酰 基一 四氢 叶 酸或 １ ０ 一 甲酰基 一 四氢 叶酸 或 ５ ， １ ０ 一 次 甲基一 四氢 叶酸 ； （ ４ ） 吡 嗪 环 被 甲醛 氧 化一 ５ ， １ Ｏ 一
叶酸 四氢叶酸 一碳 基 团
文童编号 ： １ ０ ０ ３ — ４ ３ ３ １ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ ０ ３ ４ — ０ ３
酸对人类 某些疾病的影响及 其应 用状 况及展 望进行 介绍。
关键 词
文 献 标识 码 ： Ａ
１ 叶酸概 述
化为 ５ ， １ ０ 一 亚 甲基 四氢 叶酸 ， 该反 应是 可逆 的； 在 亚
素Ｂ 在 蛋氨 酸合 成酶 作用 下 ， ５ 一 甲基 四氢 叶酸 为
其 提供 甲基 ， 合成 蛋氨 酸 。
１ ． ３ 叶酸的营养生理功 能及缺乏原 因 叶酸对 生
物 体 的作用 主 要表现 在 以下 几个 方面 ：参与遗 传 物 质 和蛋 白质 的代谢 ； 影 响动物 繁殖 性 能； 影 响动物胰 腺 的分 泌 ； 促 进动 物 的生长 ； 提 高机 体 免疫力 。叶 酸 缺 乏 的可能 原 因包 括摄 入量 不足 ； 需要 量增加 ； 肠 道 吸 收 障碍 ； 维 生 素 Ｃ缺 乏 ； 使 用 叶 酸拮 抗 药 ； 肝 脏 疾
ｍａ ｉ ｎ ｓ ｏ ｆ Ｂ ｃ ｌ － ２ ａ ｒ ｅ ｒ ｅ ｑ ｕ ｉ ｒ ｅ ｄ ｆ ｏ ｒ ｉ ｎ ｈ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ａ ｐ ｏ ｐ ｔ ｏ ｓ ｉ ｓ
（ ４ ６ ７ ８） ： １ ０ ９ ７ ．
叶酸的临床应用研究进展
补充 ＦＡ不仅对胎儿的神经系统健康发育有重要 意义，还对妊娠期妇女的健康有重要影响。有研究显 示［７］，孕前及孕早期补充小剂量 ＦＡ可降低孕妇巨幼 红细胞性贫血的发生。ＦＡ缺乏还可导致孕妇同型半 胱氨酸向蛋氨酸转化障碍，发生高同型半胱氨酸血症， 从而导致血管内皮细胞损伤，可能引发妊高征。高树
叶酸是目前临床上用于治疗巨幼红细胞性贫血和 预防新生儿神经管缺陷疾病的主要药物。除用于治疗 叶酸缺乏症之外，叶酸许多新的治疗作用正逐渐被发 现，叶酸的相关研究也成为人们广泛关注的焦点。成 为继维生素 Ｃ、维生素 Ｅ之后，国际市场上新崛起的维 生素产品，其市场前景十分广阔。本文分别介绍了叶 酸的发现过程、理化性质及临床应用等几方面的内容， 同时综述了叶酸在医药领域的应用进展。 １ ＦＡ的理化性质
ＦＡ是一种呈淡黄色至橙黄色的结晶性粉末，无臭 无味。它在丙酮中易溶，在热水和碱性溶液中能溶，冷 水中微溶，而不溶于苯、氯仿、乙醚和乙醇等溶剂。ＦＡ 对酸、热敏感，易被分解破坏，在中性或碱性条件下耐 热。酸性环境下不稳定，ｐＨ值低于 ５时，会很快被破 坏。加入抗氧化剂，如维生素 Ｃ和柠檬酸钠，可以对 ＦＡ起保护作 用。 另 外，ＦＡ对 光 敏 感，特 别 是 紫 外 线， 因此保存时应避光、低温、密封［１］。
收稿日期：２０１８０３２０
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天津药学 Ｔｉａｎｊｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０１８年 第 ３０卷 第 ３期
生等［８］通过对 ３６０例正常孕妇随机分为两组进行分 析，发现服用 ＦＡ的研究对象妊高症发病率显著低于 对照组研究对象，孕期口服 ＦＡ制剂可能是预防妊高 症的有效方法之一。然而通过平衡的膳食补充 ＦＡ并 不能满足孕妇日常 ＦＡ所需量，通过服用相关制剂补 充 ＦＡ仍然是非常必要的［９］。 ２２ ＦＡ对儿童的影响 在人体生长发育阶段，ＦＡ对 脑细胞和神经系统发育有促进作用。ＦＡ缺乏可能导 致儿童患继发性脑 ＦＡ缺乏，其症状主要表现为：共济 失调、神经感觉性耳聋、锥体束功能丧失和远端脊肌萎 缩等。除此之外，ＦＡ缺乏还可引发儿童亚 ＦＡ反应性 癫痫发作［１０］，儿童早期低功能自闭症的发生或与 ＦＡ 缺乏有关 。 ［１１］ ＦＡ还可促进儿童骨髓中幼细胞成熟， 具有预防儿童早期心血管疾病的作用 。 ［１２］ 因此，为保 证各年龄阶段人群的 ＦＡ摄入量充足，特别是为了防 止儿童、青少年出现 ＦＡ缺乏症，自 １９９１年起，美国食 品药品监督管理局率先要求各类谷物产品都需添加 ＦＡ［１３］。但目前为止，我国尚未提出 ＦＡ强化面粉政策 或项目。 ２３ ＦＡ对老年人的影响 阿尔茨海默症是老年期痴 呆最常见的一种类型，主要表现为智力全面减退，病理 特征为神经元纤维缠结和 β样淀粉蛋白沉积，即老年 斑。郑占杰等［１４］对 ７７例阿尔茨海默病患者进行血浆 Ｈｃｙ和 ＦＡ水平测定，其中对照组为 ３９例同期常规体 检的健康老年人。结果显示，实验组血浆 Ｈｃｙ明显高 于正常对照组，而实验组血浆 ＦＡ水平明显低于正常 对照组。研究人员认为，ＦＡ水平降低可能参与阿尔茨 海默病精神行为症状的发生。
叶酸在动物生产中的应用研究进展
的相互转化 ； ②参与胸苷酸的从 头合成 ； ③参与蛋
氨酸的合成 。当机体 叶酸含量不足时 ， 叶酸辅酶会 首先放弃核酸的合成而趋向于蛋氨酸的合成 。
与人类健康休戚相关的微量营养元素 ， 它不但能预
防某些疾病 的发生 ， 还能作为核酸 的重要组成部分 来 维 持基 因 的稳 定性 ； 同时 ， 在 畜禽 生 产 中 的应 用 研究表 明， 它在多胎动物繁殖和胚胎发育过程 中也 发挥着重要作用（ 苗淑彦等， ２ ０ ０ ７ ） 。 １叶酸 的 结构及 来 源 叶酸由喋啶环 、 谷氨酸和对氨基苯 甲酸 ３ 部分 构成 。由于其吡嗪环上取代物不同 ， 且氨基苯 甲酰 谷氨酸部分能结合不同数量的谷氨酸残基 ， 这样就 产 生 了二 氢 叶 酸 、 四氢 叶 酸 、 ５ 一甲酰 基 一四氢 叶 酸 、或 １ ０ 一甲酰基 一四氢叶酸 、 ５ ， ｌ Ｏ 一次甲基 一四
植物和微生物合成 ， 多为还原形式 ， 广泛存在 于各 类 动植 物食 品中 ， 动物 的肝 肾 、 蛋、 蔬菜 、 谷物 、 豆类 和酵母等均含有丰富的叶酸（ 崔学平等， ２ ０ ０ ８ ） 。
２叶 酸 的吸收 、 转 运及代 谢
力。叶酸的缺乏会造成动物免疫力的下降， 在 日粮 中补充 叶酸能促进动物机体免疫 细胞 的生成和免
４ ． ２家禽
薛安永等 （ ２ ０ ０ ８ ）在 肉杂鸡 日 粮 中分别 添加
１ ． ６ ４ 、 ２ ． １ ４和 ２ ． ６ ４ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ叶酸 ， 结果 １ ． ６ ４ ｍｇ ／ ｋ ｇ的 添
加量显著提高了肉杂鸡的采食量和平均 日增重 ， 并 显著提高了其血清 中果糖胺 的含量 ， ２ ． ６ ４ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 水 添加量则显著提高了肉杂鸡血清尿酸的含量 ； 丑武 江等（ ２ ０ ０ ９ ） 在Ａ Ａ肉仔鸡 日粮中分别添加 ０ ． ７ ５ 、 １ ． ５ 和３ ． ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ叶酸 ，发现 叶酸 的添 加能 显著 提 高 ２ １ Ｅ ｔ 龄肉仔鸡血清蛋 白质的含量 ， ３ ． ０ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ 水平的添 加量还能显著提高 肉仔鸡的采食量和平均 日增重 ， 并能显著降低料重 比， 且发现叶酸与烟酸联用能极 显著提高 肉仔鸡的平均 日 增重 ； 葛文霞（ ２ ０ ０ ６ ） 研究 发现 ， 烟酸与叶酸联用能显著降低肉仔鸡 的腹脂重 和腹脂率 ， 显著提高胸肌重 、 腿肌重和腿肌率 ， 并能 显著提高肉仔鸡的胸腺指数 、 脾脏指数和法氏囊指
叶酸拮抗剂类药物研究进展
叶酸拮抗剂类药物研究进展孙居锋郭志雄潘惠英陈立功*(天津大学药物科学与技术学院天津 300072)摘要由于叶酸在细胞内生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢已成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点，作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)成为药物设计和开发的重要研究对象。
本文主要讨论了作用于叶酸代谢途径上几种主要酶的拮抗剂，包括经典和非经典等结构多样的叶酸拮抗剂及其研究进展。
关键词经典叶酸拮抗剂非经典叶酸拮抗剂二氢叶酸还原酶(DHFR) 胸苷合成酶(TS)Progress of Antifolate DrugsSun Jufeng, Guo Zhixiong, Pan Huiying, Chen Ligong *(College of Pharmaceutical and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072 )Abstract The folate metabolism became an important and attractive target of cancer chemotherapy because of the essential role in the biosynthesis of cell. The enzymes which depend on folate, especially dihydrofolate reductases(DHFR) and thymidylate synthase(TS), have been the most interesting subject of drug design and development.This article presents the state of inhibitors of a few kinds of key enzymes, including classical antifolates and non-classical antifolates mainly and the progress of the research.Key words Classical-antifolate, Nonclassical-antifolate, Dihydrofolate reductases(DHFR), Thymidylate synthase(TS)存在于自然界的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，而在人体中只有四氢叶酸才具有生理功能，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化叶酸或7,8-二氢叶酸(FH2)，将其转化为四氢叶酸(FH4)；四氢叶酸是一碳单元的传递体，而一碳单元是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如甲基、羟甲基等。
叶酸应用研究新进展
不同版本的中国药典中叶酸的用量都规定为每
次 ５ １ ， 天 ３ ， １￣３ ～ Ｏｍｇ １ 次 即 ５ ０ｍｇ・ ～。美 国药 ｄ
２ １ 叶酸的需要量 成年人叶酸基础需要量平均为 ．
６ ０腿 ・ ＿， ｄ。 但机体每 当细胞增生增强 时， 叶酸的 对 需求就增高。 ＷＨＯ组织专家对下述 问题进行 了广泛研 究 人 体对叶酸的基础需要量， 组织 叶酸的丢失， 叶酸的补 足， 储备需要量及人体对叶酸的吸收 Ｉ 之后 ， 作出叶酸 的每 日摄入推荐量（ Ｄ ） Ｒ ｌ 为。 Ａ 出生～６ 个月
症—— 初 始剂 量 为 ０ ２～ １０ｍｇ・ ～ ， 至升血 反 ．５ ． ｄ 直
４ ￣５ ０ ０
１０腿 ２
应发生 ｝ 维持剂量为 ０４ ｇ・ （ ． ｍ ｄ 怀孕及哺乳期 ０８ ．
ｍ ｇ ・ｄ ） Ｐ ｙ ｉｉｎ ｎ （ ｅ Ｃ ｍｐ ｅ ｅＤｒ ｇ 。 ｈ ｓｃａ ｓ Ｇｅ Ｒ。 Ｔｈ ｏ ｌｔ ｕ
７ ２个 月 ～１
典第 １ 版（９ ５ 规定叶酸治疗剂量 （ 服 或肌肉 ７ １ ６ 年） 口 注射 ）０ｍ ｄ １ ｇ・ ～。美 国药典第 １ 版（９０ 增加 ８ １７ 年） 了 ０ １ 规 格的叶酸 片， ． ｍｇ 规定治疗 剂量 （ 廿服 或肌 肉注射） ．５ ． ０２ ～１ ０ ｍｇ・ ～。《 ｄ 美国药典药物资料＇ （ Ｓ Ｄ ） １ 版 （９５ 规定“ ｕ Ｐ Ｉ第 ５ １９ 年） 口服治疗叶酸缺乏
预的结果来看， 补充叶酸剂量的多步并束明显地影响
叶酸用量超过 １ ｇ・ 会引发与维生紊 Ｂ。 ｍ ｄ ］ 缺 乏有关 的神经病学状态恶化， 包括痴呆、 觉异常及 感
产妇血和脐血的叶酸浓度， 日 每 仅给叶酸 ０ ４ｍ ． ｇ也
叶酸、维生素B12、B6与同型半胱氨酸代谢及脑卒中关系的研究新进展
特定 的酶与辅 助因子参与 ， 如果这些 物质缺乏 ， 则 可引起高 同型半胱 氨酸血症 ， 进 而导致脑卒 中发病 风险增加 。关 于
其机理作一具体 阐述 。 关键词 同型半胱氨 酸 脑卒中 叶酸 维 生素 维生索 Ｂ ６ 中 图分类 号 ： Ｒ ７ ４ ３ 文献标 识码 ： Ａ 文章 编号 ： １ ０ ０ １ — ７ ５ ８ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ５ — ０ ５ ８ ５ — ０ ３ 同型 半 胱 氨 酸 （ ｈ ｏ ｍｏ ｃ ｙ ｓ ｔ ｅ ｉ ｎ ｅ ， Ｈｅ ｙ ） 又 称 高 半 胱氨酸、 类 半 胱 氨 酸 。是 饮 食 中 的 蛋 氨 酸 经 脱 甲 基 后 生 成 的一种 含硫 氨 基 酸 ， 为蛋 氨 酸 和 半 胱 氨 酸 代 谢 过 程 中 的 重 要 中 间 产 物 。 Ｈｃ ｙ在 体 内 代 谢 转 化 需 要 叶酸 、 维 生 索 Ｂｔ ｚ 、 Ｉ ３ ６ 作 为特 定 的 酶 与辅 助 因子 参与 ， 如 果 这 些 物 质 缺乏 ， 则 可 导 致 体 内 Ｈｃ ｙ异 常
血 栓 。另外 ， Ｈｃ ｙ使 血 栓 素 Ａ２合 成 增 加 ， 血 栓 素
Ａ２具 有 缩 血 管 和 促 进 血 小 板 聚集 的 作 用 。 １ ． ３ Ｈｃ ｙ引起 脑 卒 中 的 作 用 机 制 Ｈｃ ｙ引 起 脑 卒 中发生 的可 能作 用机 制 为 ： （ １ ） Ｈｃ ｙ与 Ｌ ＤＬ － Ｃ 发 生 反应， 被吞 噬细胞 吞 噬后 在 血 管 壁 沉 积 ， 损伤血管。 血 管经 过修 复后 会 产 生硬 化 斑 块 ， 引 起 血 管 内 皮 细 胞功 能 障 碍 ； （ ２ ） Ｈｃ ｙ使 体 内 凝 血 因 子 水 平 发 生 变 化 ， 引起 血 小 板 凝 集 ， 形成 粥样硬化 斑块 ； （ ３ ） Ｈｃ ｙ 自发 形 成 的 巯 基 内酯 化 合 物 ， 引起 血小板 的凝集 ， 形 成血 栓 索 ； （ ４ ）Ｈｃ ｙ浓 度 升 高 ， 引起血 小板活化 ， 加
叶酸临床应用研究进展
叶酸临床应用研究进展叶酸，这个看似普通却又至关重要的营养素，在临床医学中的应用正不断拓展和深化。
从预防胎儿神经管缺陷到参与多种疾病的治疗，其作用日益受到重视。
一、叶酸的基本概述叶酸，也称为维生素 B9，是一种水溶性维生素。
它在人体内不能合成，必须从食物中摄取，如绿叶蔬菜、豆类、坚果等。
叶酸在细胞分裂和生长过程中发挥着关键作用，尤其是对于快速增殖的细胞，如造血细胞和胚胎细胞。
二、叶酸在预防胎儿神经管缺陷中的应用胎儿神经管缺陷是一种严重的先天性畸形，包括无脑畸形、脊柱裂等。
研究表明，孕妇在孕前和孕早期补充足够的叶酸，可以显著降低胎儿神经管缺陷的发生率。
这一发现使得孕前和孕早期的叶酸补充成为了优生优育的重要措施。
为了达到良好的预防效果，建议备孕妇女从孕前 3 个月开始，每天补充 04 08 毫克的叶酸，直至孕早期结束。
对于有过神经管缺陷生育史的妇女，补充剂量可能需要增加至 4 5 毫克。
三、叶酸与心血管疾病心血管疾病是全球范围内的主要健康问题之一。
近年来的研究发现，叶酸在心血管疾病的预防和治疗中也具有一定的作用。
高同型半胱氨酸血症被认为是心血管疾病的独立危险因素之一。
叶酸可以参与同型半胱氨酸的代谢，降低其水平，从而降低心血管疾病的风险。
一些临床研究表明，补充叶酸可以降低血浆同型半胱氨酸水平，对预防冠心病、脑卒中等心血管疾病具有一定的益处。
然而，叶酸在心血管疾病中的应用仍存在一些争议。
一些大规模临床试验并未得出明确的阳性结果，可能与研究对象的基线特征、叶酸补充的剂量和时间、以及与其他营养素的相互作用等因素有关。
四、叶酸与癌症叶酸与癌症的关系较为复杂。
一方面，叶酸缺乏可能增加某些癌症的发生风险，如宫颈癌、结直肠癌等。
叶酸在 DNA 合成和修复过程中起着重要作用，缺乏时可能导致 DNA 损伤和基因突变，从而促进癌症的发生。
另一方面，在某些癌症的治疗中，叶酸的作用也在被探索。
例如，在一些化疗方案中，叶酸可以增强化疗药物的疗效，同时减轻其毒副作用。
叶酸及其代谢通路对心血管疾病影响的研究进展
叶酸（folicacid ，FA ）在体内参与一碳单位转移、DNA 甲基化、甲硫氨酸合成、嘌呤合成等多个代谢过程，对细胞分裂、细胞稳态、基因表达具有重要的调控作用。
FA 缺乏导致成人患心血管疾病和癌症的风险增加［1］。
补充FA 使心血管疾病患者血浆同型半胱氨酸（homocysteine ，Hcy ）浓度降低25%，患者发生脑卒中的风险降低［2］。
先天性心脏病（congenital heart defect ，CHD ）是婴幼儿最常见的先天性畸形，约占各种先天畸形的28%，我国每年新增CHD 患者15～20万。
多项研究报道，FA 缺乏是CHD 发生的重要因素［3］。
应用含FA 的复合维生素补充剂可预防40%的CHD ［4］。
此外，FA 还存在抑制血管内皮细胞增殖与迁移的作用［5］，揭示其在抑制血管生成方面的作用。
但过度使用FA ，则可能导致部分人群产生副作用，如在维生素B12缺乏人群中过量使用FA ［6］，其贫血、认知缺陷症状会加重，血浆甲基丙二酸和高半Hcy 浓度升高。
这也提示我们在使用FA 预防、治疗疾病的过程中需要把握好剂量。
本文就FA 在心血管疾病、CHD 及血管新生过程中的作用进行综述。
1叶酸及其受体FA 是1种水溶性B 族维生素，由蝶啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分组成。
人体不能合成FA ，需从食物中获得。
食物中FA 主要以多聚谷氨酸的形式存在，多聚谷氨酸在消化道内被叶酰γ谷氨酰羧肽酶（FGCP ）分解为单谷氨酸，再还原至四氢FA （tetrahydrofolic acid ，THF ），才被小肠吸收。
FA 主要有3种受体：（1）还原FA 载体（RFC ）。
还原FA 载体在人体整个发育过程中均表达，有组织特异性，对还原型FA 有较高亲和力，是最主要的FA 受体。
（2）FA 受体。
FA 受体通过糖基化的磷脂酰肌醇与细胞表面连接，通过受体介导的内吞作用吸收FA 。
FA 受体有α、β和γ3种异构单体。
叶酸在鸡生产上的研究进展
1鸡机体脂代谢的特殊性肉鸡养殖产业是我国畜禽养殖产业中占比很大的一类，肉鸡养殖产业的发展对于整个畜牧养殖产业的进步有着非常关键的作用。
研究发现肉鸡机体的脂代谢过程和其他动物有所差异，首先是肉鸡脂肪酸的合成位点有所不同，常见的脊椎动物机体中脂肪酸的合成位点主要是消化道上的黏膜细胞、机体的肝脏组织以及脂肪组织等，部分哺乳动物的乳腺组织也是合成脂肪酸的重要位点[1]。
黏膜细胞主要通过利用饲料中的脂肪酸，对脂肪酸进行不同程度的转化，通常这些组织部位可以通过利用乙酰辅酶A 合成脂肪酸。
在反刍动物机体中，脂类物质的合成位点主要是机体中的脂肪组织，同时反刍动物在生长过程中，消化道通过吸收利用日粮中的碳水化合物，转化成为乙酸、丙酸和丁酸等，主要是瘤胃组织，乙酸是畜禽机体中合成脂类物质的重要前体物，包括脂肪组织和乳腺组织中，乙酸均是重要的脂类物质合成来源。
猪的机体中合成脂类物质的情况和反刍动物相类似。
而在肉鸡机体中，脂肪酸主要在肝脏中合成代谢，人类机体也与之类似。
啮齿类动物和兔子的机体中对于脂类物质的合成代谢主要发生在肝脏和脂肪组织中。
动物机体中的脂肪组织在不同的生长阶段的组成也有所差异，在人类机体和大部分哺乳动物机体中，脂肪组织可以分为白色脂肪组织和棕色脂肪组织，正常生理条件下，白色脂肪组织主要用于储存脂肪和能量，而褐色脂肪组织主要用于产热，机体中脂肪组织中成熟的中脂肪细胞占到总体的1/3～2/3，脂肪组织中还包括血细胞、周皮细胞、上皮细胞等，还存在很多不同分化程度的脂肪组织前体细胞，包括纤维母细胞、免疫细胞等。
在小鼠的试验中发现，小鼠在胚胎期和出生的时候，机体内还没有白色脂肪组织，但是人类机体中以及兔子和猪等动物中，在胚胎生长发育的后期阶段，机体中便会出现白色脂肪组织，肉鸡在胚胎孵化的第12天左右，鸡胚的腿部和颈部组织中便会开始出现白色脂肪组织，但是肉鸡机体中主要是白色脂肪组织，棕色脂肪组织在肉鸡机体中含量较低，而且在肉鸡机体中的研究主要集中在白色脂肪组织，同时肉鸡的脂肪组织中脂肪细胞纯度相对较高，而其他很多动物脂肪组织中不仅只有脂肪细胞，还有很多其他的细胞。
叶酸的临床新用途
叶酸的临床新用途叶酸(Folic Acid)与DNA 的合成及红细胞生成密切相关，可用于各种原因引起的叶酸缺乏及叶酸缺乏所致的巨幼红细胞性贫血，妊娠期、哺乳期妇女预防给药及慢性溶血性贫血所致的叶酸缺乏。
此外，本品在治疗婴幼儿腹泻、慢性萎缩性胃炎、肺癌癌前病变等疾病方面也取得了较好效果。
药理作用：叶酸经叶酸还原酶及二氢叶酸还原酶的作用，形成四氢叶酸，后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成，并与维生素B共同促进红细胞的生长和成熟。
临床新用途：1.婴幼儿腹泻：婴幼儿腹泻是儿科常见疾病，目前尚无有效治疗方法，此病发生的主要病原为轮状病毒。
叶酸除对病毒DNA 合成起关键作用外，还能在体内合成叶酸盐，后者对小肠黏膜上皮细胞有恢复功能，另外，本品还有恢复机体免疫功能的作用。
静脉补液、抗病毒等治疗的同时口服叶酸，每次1mg/kg,每日3次，静滴西咪替丁液每次10~15 mg/kg,每日1次治疗，疗效显著。
2.溃疡性结肠炎：溃疡性结肠炎患者采用中药灌肠液保留灌肠，每晚1次，在此基础上口服叶酸10 mg,每日3次。
有显著效果。
3.慢性萎缩性胃炎：叶酸缺乏是萎缩性胃炎形成的原因之一。
补充叶酸对慢性胃炎的萎缩、肠化、非典型增生有改善和逆转作用，能改善消化不良症状，阻断胃癌前病变的进展。
4.肺癌癌前病变：吸烟者容易引起支气管黏膜鳞状上皮化生，而鳞状上皮化生可能为肺癌的癌前病变。
吸烟者血中叶酸浓度低于不吸烟者，且烟雾中的氮氧化物和氰化物等致癌物质使叶酸不活化，叶酸不活化容易引起恶变。
补充叶酸可增强细胞抑制致癌物质作用，提高免疫系统功能。
治疗口服叶酸15mg 以及维生素B12 1.5 mg,每天1次;治疗6个月。
5.降低心血管疾病的危险：同型半胱氨酸(HCY)含量升高不仅增加动脉硬化而且也增加血栓形成及引发妊高征。
补充叶酸可以有效降低血浆HCY 水平，从而降低心血管疾病的危险及预防妊高征。
叶酸形式、稳定性及天然化叶酸的研究进展
叶酸形式、稳定性及天然化叶酸的研究进展
许天月;张俊杰;魏家乐;成永之;段蕊
【期刊名称】《食品安全质量检测学报》
【年(卷),期】2024(15)2
【摘要】叶酸作为甲基供体参与了许多重要的生物化学反应过程。
叶酸缺乏会引发新生儿神经管畸形、癌症、心血管疾病等。
天然叶酸存在于各类食品中,但稳定性差,在加工过程中会大量损失,生物利用度低。
合成叶酸常用于膳食补充剂及强化食品中,相比天然叶酸稳定性较好,生物利用度较高,但存在代谢风险。
天然化叶酸是天然叶酸的稳定形式,无代谢障碍,可直接被人体吸收利用。
目前,天然叶酸和合成叶酸的稳定性研究通常只聚焦在pH、温度、光照、氧气等其中一个因素。
本文对比了天然叶酸和合成叶酸的代谢途径,总结了光照、温度、pH和氧气对天然叶酸和合成叶酸稳定性的影响。
另外,介绍了天然化叶酸的研究进展,为其在食品领域中的开发应用提供理论依据。
【总页数】9页(P266-274)
【作者】许天月;张俊杰;魏家乐;成永之;段蕊
【作者单位】江苏海洋大学海洋食品与生物工程学院;江苏海洋大学海洋科学与水产学院;连云港金康和信药业有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R74
【相关文献】
1.叶酸强化面粉贮藏加工过程中叶酸稳定性的研究
2.叶酸代谢与人类基因组稳定性的关系研究进展
3.食品中叶酸分析方法及稳定性研究进展
4.习惯性流产妇女服用天然叶酸前后血中叶酸水平的变化
5.抗坏血酸浸渍后草莓中天然叶酸稳定性的变化
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叶酸的研究进展_杨玉柱
பைடு நூலகம்
的辅酶形式， 来参与到机体内一碳单位的转移， 对嘌 呤、嘧啶、核酸和蛋白质的生物合成以及细胞的分裂 生长具有特别重要的作用。叶酸的生理功能为［５］： ① 参与核酸合成中嘌呤和嘧啶的形成， 在细胞分裂和繁 殖中有作用； ②构成含铁血红蛋白的成分； ③使二碳 氨基酸与三碳氨基酸相互转换； ④可促进苯丙氨酸与 酪氨酸、组氨酸与谷氨酸、半胱氨酸与蛋氨酸的转 化； ⑤使乙醇胺转化为 Ｎ－ 甲基烟酰胺； ⑥叶酸可提 供大量游离碳离子， 供给制造神经末稍和构成传递神 经冲动的重要化学物质原料， 来保证人体神经系统的 正常发育。 ３．２ 叶酸失调
１．１ 叶酸的发现及名称的由来 早 在 １９３１ 年 ， 印 度 孟 买 产 科 医 院 的 医 生 Ｌｕｃｙ
Ｗｉｌｌｓ 博士发现， 酵母或肝脏抽提物可以改善妊娠妇 女的巨幼红细胞性贫血， 因此认为这些抽提物中含 有某种抗贫血因子； １９３５ 年， 有人在酵母和肝脏浓 缩物中发现了抗猴子贫血的因子， 取名为 ＶＭ； １９３９ 年， 又有人在肝中发现了抗鸡贫血的因子， 称为 ＶＢｅ。１９４１ 年， 美国学者 Ｍｉｔｃｈｅｌｌ 等人在菠菜中发现 了乳酸链球菌的一个生长因子， 因主要来源于植物 叶， 故 命 名 为 叶 酸 。１９４５ 年 ， Ａｎｇｉｅｒ 等 人 在 合 成 蝶 酰谷氨酸时发现， 上述发现均为同一种物质， 此外， 他们还完成了叶酸结构的测定［１］。
２ 叶酸的吸收 代谢及需要量
２．１ 叶酸的吸收和代谢［４］ 叶酸通过主动脉运输和扩散， 主要在小肠上段被
吸收， 但也有一些在整段小肠中被吸收。单谷氨酸型 叶酸可直接被小肠利用， 多谷氨酸型叶酸必须先由小 肠上皮细胞分泌的 γ－ Ｌ－ 谷 氨 酸 － 羧 肽 酶 将 之 分 解 为单谷氨酸叶型叶酸的游离体后才能被吸收。此外， 葡萄糖、抗坏血酸和某些抗生素能促进叶酸的吸。
叶酸（维生素B9）的14种新用途...
叶酸（维生素B9）的14种新用途...叶酸又名维生素B9，是一种水溶性维生素，有促进骨髓中幼细胞成熟的作用，人类如缺乏叶酸，可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
近年来研究证明，叶酸在预防婴幼儿神经管畸形方面，疗效确切。
而且，研究还发现了叶酸的一些新用途，现介绍如下：1、中风风险下降73%，延缓肾衰竭2018年5月的《美国心脏病学会杂志》（JACC）又爆出一个大新闻：高血压患者的血小板低于218x10^9/L时，叶酸补充的风险下降程度可以达到73%！你这是要上天的节奏啊~~早在2015年来自中国北大第一医院的霍勇教授的CSPPT试验结果称：超过2万名高血压患者参与的这项随机对照试验表明：在服用降压药依那普利的基础上，每日补充叶酸，可使高血压患者的中风发病率由3.4%降至2.7%，相对风险下降了21%。
该研究结果发表于2015年3月15日的《JAMA》上。
就在去年5月，主导这项试验的北京大学第一医院团队又发表了后续分析结果，血小板低的高血压患者才是补充叶酸受益最为明显的人群，如果患者的血小板低于218x10^9/L，叶酸补充的风险下降程度可以达到73%。
另外，2016年霍勇教授团队发表在《美国医学会杂志-内科学》的论文显示，补充叶酸也有效延缓了CSPPT试验中患者慢性肾衰竭的进展。
虽然叶酸好处多多，要怎样筛选出最需要补充叶酸的患者？其实很简单，那就是——血小板的数值。
研究显示，血小板低于218x10^9/L时，服用叶酸的收益达到最大化。
原因如下：同型半胱氨酸(Hcy)水平是目前最准确的独立健康指标，高Hcy是心脑血管病，尤其是脑卒中发生的重要独立危险因素。
高Hcy会损伤动脉、心、脑，导致动脉硬化、高血压、心脑血管病、早衰、癌症，并与50多种疾病相关联。
Hcy可以诱导血管内皮细胞的损伤，导致中风和冠心病，而内皮细胞受损还会影响到血小板的聚集，导致血小板数目减少，因此靠一个简单的血常规检查，就能实现评价患者受益的目标。
叶酸在临床上的应用进展
技巧 ， 对小儿进行早期 干预。把 正确的干预 方法认真 教会家
［ ６ ］ 曹桂玲． 新生 儿缺 氧缺血 性脑进行介绍 。 １ 治疗婴幼儿秋季腹 泻 据 报道 ， 有人应 用 叶酸治疗 婴 幼儿 秋季腹 泻患 者 ， 效果
治疗方法 。有人使用 伊利 替康 合并 四氢 叶酸治疗 晚期 结肠 癌， 有较 高的近期疗效 ， 不 良反 应可控 Ｉ ６ ’ Ｊ 。
４ 逆转肺 部癌前病变 吸烟可引起支气 管鳞 状上皮 化 生 ， 肺 部 出现癌 前病 变。
献， 分 析和归纳有关叶酸在 临床方 面的新 用途 、 新动 向、 新 进展 。叶 酸在一些新 的领域 已经进入 临床治 疗 和预防应用 ， 在另一些领域 ， 从 初步的临床报告 中显示其有好 的应用前景 。
【 关键词 】 叶酸 ； 临床 ； 治疗 ； 预防 ； 新用途
叶酸是 由喋啶 、 对氨基苯 甲酸和谷氨 酸组 成的一种 Ｂ族 维生素 ， 为细胞生长和分裂所必需 的物质 。在体 内被 叶酸还
原 酶及 二氢叶酸还 原酶 还原 为 四氢 叶酸。后者 与多 种一 碳
冠心病 和心衰 的死亡 率 ’ ］ 。
３ 胃肠 道 肿 瘤 的 治 疗
在使用氟尿 嘧啶 的同时 ， 应用 大剂 量醛 氢叶酸 ， 可 以 明 显增强前者 的抗 癌效应 。两者 合用是 晚期 胃肠 道癌 的有效
单 位结合成 四氢叶 酸类辅 酶 ， 传递 一碳 单位 ， 参 与体 内核 酸 和氨基酸的合成 ， 并与维生素 Ｂ １ ２共同促进红细 胞的增殖 和 成 熟。临床主 要作 为抗 贫 血药 用 于 ： 营养性 巨红 细胞 性 贫 血， 妊娠期及 婴儿 型巨红 细胞性 贫 血 ； 与维生 素 Ｂ １ ２合用 于 恶性贫 血 ； 铅、 苯、 化学 物质 中毒引起 的贫血 … 。现将 目前 国
叶酸在妊娠期的应用研究进展
叶酸在妊娠期的应用研究进展叶酸是参与人体代谢的重要的微量营养素之一，对妊娠妇女及胎儿、新生儿健康有非常重要的意义。
本文重在研究叶酸在妊娠期的作用及其机制，从而从妊娠期妇女及胎儿叶酸缺乏症的预防及叶酸补充角度对叶酸在妊娠期的重要作用做出概述。
标签：叶酸；妊娠期；巨幼红细胞性贫血；妊娠高血压综合征；神经管畸形叶酸（folic acid，FA）是由蝶啶、对氨基水杨酸以及谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素。
它是组织细胞DNA合成过程中重要的辅酶。
叶酸在人体合成代谢过程中发挥着重要作用[1]。
1 叶酸的药理作用叶酸是辅酶家族的重要成员。
叶酸在叶酸还原酶及二氢叶酸还原酶的作用下，形成四氢叶酸（THFA），后者与多种一碳单位结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成，并与维生素B12共同促进红细胞的生长和成熟[2]。
2 叶酸的生理功能叶酸是一种水溶性维生素，参与DNA和RNA的合成，它是细胞分裂、生长、分化、修复的物质基础，也参与氨基酸的相互转化和血红蛋白以及其重要化合物的合成，是机体代谢不可缺少的一种物质。
3 叶酸在妊娠期的作用以及叶酸缺乏的原因妊娠期是妇女一个特殊的生理时期。
陈晓军等[3]研究表明，妊娠后母亲子宫、乳房的发育以及胎儿和胎盘的形成、发育均是细胞生长、分裂十分旺盛的时期，这段时期对叶酸的需要增加，同时孕妇的消化系统功能经常有不同程度的改变，而且孕妇还要向胎儿提供生长期所需的营养物质，因此一部分孕妇会出现叶酸缺乏症状，并且叶酸缺乏在妊娠的不同时期都有可能存在。
4 妊娠期妇女及胎儿叶酸缺乏症及其机制叶酸是妊娠容易缺乏的营养成分之一，叶酸缺乏易导致妊娠贫血、心肌缺血或损害、胎儿生长受限、孕妇先兆子痫、死胎、胎盘早剥、胎儿畸形、早产、妊娠高血压综合征等并发症及因胎盘发育不良导致的自发性流产，同时也是引起高同型半胱氨酸血症的原因之一。
邵雪峰等[4]研究表明，妊娠晚期存在明显的叶酸缺乏以及血同型半胱氨酸升高，叶酸缺乏和高Hcy症共同影响胎儿的生长发育。
叶酸药理作用研究新进展
叶酸药理作用研究新进展叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。
叶酸的化学名为"蝶酰谷氨酸"，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与氨酸结合而成。
叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类（或其他动物）如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。
如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。
其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂（兔唇）等先天性畸形。
近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少令人感举的新用途，其中包括：1、抗肿瘤作用国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。
2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。
美国食品与药物管理局（FDA）已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。
3、其他作用国内外研究人员发现：叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。
此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。
总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。
叶酸是由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M；为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。
帮助蛋白质的代谢。
并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟。
是制造红血球不可缺少的物质。
在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。
在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色。
作物中叶酸合成及生物强化研究进展
作物中叶酸合成及生物强化研究进展马云，王虹∗㊀（省部共建华北作物改良与调控国家重点实验室／国家玉米改良中心河北分中心／河北农业大学农学院，河北保定０７１０００）摘要㊀叶酸是四氢叶酸及其一碳单位取代衍生物的统称，对植物生长发育和人类健康发挥着至关重要的作用㊂人体本身不具备合成叶酸的能力，因此必须从膳食中获取㊂利用生物强化提高作物中叶酸含量是一种有效解决全球性叶酸缺乏的方法㊂介绍了叶酸的结构与功能㊁生物合成途径㊁叶酸的提取与检测方法，并重点阐述了不同作物中叶酸生物强化的现状，对全球叶酸强化做出展望㊂关键词㊀作物；叶酸；生物合成；生物强化中图分类号㊀Ｑ９４５㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀文章编号㊀０５１７－６６１１（２０２４）０６－００１０－０７ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．０５１７－６６１１．２０２４．０６．００３㊀㊀㊀㊀㊀开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＦｏｌａｔｅＢｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＢｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎＣｒｏｐｓＭＡＹｕｎ，ＷＡＮＧＨｏｎｇ㊀（ＳｔａｔｅＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＮｏｒｔｈＣｈｉｎａＣｒｏｐＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔａｎｄＲｅｇｕｌａｔｉｏｎ／ＨｅｂｅｉＳｕｂ⁃ｃｅｎｔｅｒｏｆＮａｔｉｏｎａｌＭａｉｚｅＩｍ⁃ｐｒｏｖｅｍｅｎｔＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎａ／ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＡｇｒｏｎｏｍｙ，ＨｅｂｅｉＡｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂａｏｄｉｎｇ，Ｈｅｂｅｉ０７１０００）Ａｂｓｔｒａｃｔ㊀Ｆｏｌａｔｅｉｓａｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅｔｅｒｍｆｏｒｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ（ＴＨＦ）ａｎｄｉｔｓｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄｗｉｔｈｏｎｅｃａｒｂｏｎｕｎｉｔ，ｐｌａｙｉｎｇａｃｒｕｃｉａｌｒｏｌｅｉｎｐｌａｎｔｇｒｏｗｔｈａｎｄｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈ．Ｔｈｅｈｕｍａｎｂｏｄｙｃａｎｎｏｔｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｆｏｌａｔｅｉｔｓｅｌｆ，ｓｏｉｔｍｕｓｔｂｅｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅｄｉｅｔ．Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇｆｏｌａｔｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｐｌａｎｔｓｔｈｒｏｕｇｈｂｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｓａｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｍｅｔｈｏｄｔｏａｄｄｒｅｓｓｔｈｅｇｌｏｂａｌｆｏｌａｔｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｐｒｏｂｌｅｍ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ｔｈｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐａｔｈｗａｙｓ，ａｎｄｔｈｅｅｘｔｒａｃｔｉｏｎａｎｄｄｅｔｅｃｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｏｆｆｏｌａｔｅ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｉｔｆｏｃｕｓｅｄｏｎｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓｏｆｆｏｌａｔｅｂｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｐｓ，ａｎｄｐｒｏｓｐｅｃｔｅｄｆｏｒｇｌｏｂａｌｆｏｌａｔｅｂｉｏｆｏｒｔｆｉｃａｔｉｏｎ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ㊀Ｃｒｏｐｓ；Ｆｏｌａｔｅ；Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｂｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ基金项目㊀河北农业大学引进人才科研专项（ＹＪ２０１８２１）；河北农业大学科研发展基金项目（ＪＹ２０２２０３８）㊂作者简介㊀马云（１９９７ ），女，河北邢台人，硕士研究生，研究方向：玉米籽粒叶酸含量的遗传基础㊂∗通信作者，副教授，博士，从事玉米品质遗传研究㊂收稿日期㊀２０２３－０５－１９㊀㊀叶酸（ｆｏｌａｔｅｓ）化学名为蝶酰谷氨酸（ｐｔｅｒｏｙｌｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ，ＰＧＡ），又名维生素Ｂ９，是一种水溶性Ｂ族维生素，为四氢叶酸（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ，ＴＨＦ）及其一碳衍生物的统称㊂叶酸作为一碳单位的供体和受体，参与着许多重要的生物化学反应，如甲基化循环㊁核苷酸与氨基酸的合成等，是人体生命活动所必需的微量营养物质［１］㊂植物和微生物自身可以从头合成叶酸，然而人类和其他高等哺乳动物因缺乏完整的叶酸合成系统，故需要通过膳食摄取叶酸㊂医学研究表明，成年人每天的叶酸建议摄入量为４００μｇ，孕妇则建议每天摄入６００μｇ叶酸才能有效防止胎儿先天性畸形［２］㊂但目前大部分地区人口的叶酸摄入量达不到这一标准，叶酸缺乏成为影响发达国家和发展中国家的全球性健康问题之一［３］㊂药剂补充和作物叶酸强化是目前解决叶酸缺乏问题的两种有效途径，前者对于偏远和贫穷地区的发展中国家来说难以实现㊂因此，通过对作物叶酸合成代谢途径的调控来提高作物中叶酸含量，成为解决叶酸摄入不足的新兴选择［４］㊂该研究综述了叶酸的结构与功能㊁叶酸的生物合成途径㊁叶酸的提取与检测技术及不同作物叶酸生物强化研究进展，并对解决叶酸缺乏问题进行展望㊂１㊀叶酸的功能１．１㊀叶酸缺乏与人类疾病㊀维持体内一定的叶酸水平对人类健康非常重要㊂人体叶酸缺乏可能诱发神经管缺陷㊁心血管疾病㊁癌症和其他出生缺陷等重要疾病［５］，但产生疾病的生化原理和发育机制还尚不清楚㊂神经管缺陷（ｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ，ＮＴＤｓ）是全球常见的胎儿畸形之一，其中脊柱裂和无脑畸形最为严重［６］㊂ＮＴＤｓ在全球孕妇中的发病率为０．５％ ２．０％，我国是神经管畸形的高发区㊂我国２００１ ２００４年ＮＴＤｓ发病率达０．１１％［７］，在一些不发达国家的农村地区，新生儿ＮＴＤｓ比例可达到４．８０％［８］㊂据一项全球性新生儿出生缺陷报告显示，世界上每年有３０万名新生儿患ＮＴＤｓ［９］㊂若孕妇孕前每天服用４００μｇ叶酸，可降低７０％的ＮＴＤｓ发生率［１０］㊂另外，叶酸的缺乏还会引起一系列神经认知退行性疾病，如阿尔茨海默病和其他形式的智能障碍综合征㊂Ｒａｍｏｓ等［１１］指出红细胞的叶酸水平与人的认知能力直接相关且与老年痴呆的发生率呈负相关，而叶酸可以通过改善甲硫氨酸代谢产物㊁外周血炎症因子水平及ＤＮＡ甲基化途径来改善认知功能㊂研究发现，血浆的同型半胱氨酸是导致心梗和心血管疾病的危险因素［１２］，人体叶酸缺乏可能导致甲硫氨酸的生成受阻，进而引起血浆同型半胱氨酸浓度升高；当增加叶酸后甲硫氨酸循环又可继续进行，使血浆同型半胱氨酸浓度降低［１３］㊂大量研究都证实了叶酸与大多数疾病包括癌症密切相关，Ｃｈｏｉ［１４］和潘慧颖等［１５］发现叶酸缺乏和叶酸依赖性酶的多态性可能引起卵巢功能受损和直肠癌等癌症风险上升㊂研究表明，叶酸缺乏也会对视觉系统和骨骼肌细胞产生影响，造成营养性视弱和骨骼肌发育障碍等疾病［１６］㊂同时有研究发现，巨成红细胞贫血的疾病机制与叶酸缺乏有关［６］㊂因此，叶酸对于人体的生长发育是不可或缺的㊂１．２㊀叶酸在植物中的作用㊀四氢叶酸（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌｉｃ，ＴＨＦ）及其衍生物作为一碳单位的供体和受体，是参与Ｃ１转移反应的重要辅酶，参与了生物体内许多重要的生命过程，如在嘌呤㊁胸苷酸㊁氨基酸及蛋白质的合成及甲基化循环等过程中叶酸均发挥重要作用［１７］㊂在植物中，叶酸的一碳单位衍㊀㊀㊀安徽农业科学，Ｊ．ＡｎｈｕｉＡｇｒｉｃ．Ｓｃｉ．２０２４，５２（６）：１０－１６生物参与蝶啶和胸苷酸的形成以合成ＤＮＡ；同时也通过参与丝氨酸㊁甘氨酸的相互转化以在光呼吸中发挥重要作用［１８］；另外，Ｐｒｉｂａｔ等［１９］通过研究揭示了四氢蝶呤或１０－甲酰四氢叶酸（１０－ｆｏｒｍｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ，１０－Ｆ－ＴＨＦ）与芳香族氨基酸代谢之间新的联系㊂研究发现，叶酸通过Ｓ－腺苷甲硫氨酸与甲基化过程相联系实现甲基化循环［２０］，并通过甲基化循环为甜菜碱的生成提供一碳基团㊂此外，叶酸合成的中间代谢产物对氨基苯甲酸（ｐ－ａｍｉｎｏｂｅｎｚｏａｔｅ，ｐ－ＡＢＡ）的前体物分支酸可通过苯丙氨酸参与木质素的合成［２１］㊂因此，在植物体中，叶酸对于光呼吸以及木质素㊁甜菜碱㊁叶绿素的生物合成也发挥着重要的作用㊂此外，叶酸在植物体内的新功能陆续被揭示㊂Ｌｉｎ等［２２］㊁Ｍａｌｈｏｔｒａ等［２３］发现叶酸分子中的蝶啶环及叶酸衍生物在依赖叶酸的光裂合酶和隐花色素辅酶作用下起光能捕获天然色素的作用㊂Ｗｅｂｂ等［２４］研究发现，植物体内叶酸衍生物的含量及分布状况会对整个植物的甲基化循环和叶绿素合成产生影响㊂Ｓｔｏｒｏｚｈｅｎｋｏ等［２５］发现，叶酸含量还与氧化逆境耐受性之间可能存在某种关系㊂综上所述，叶酸在植物的生长发育过程中发挥着不可替代的作用，但关于叶酸在植物体内的深入研究仍需进一步挖掘㊂２㊀叶酸的结构与生物合成途径２．１㊀叶酸的化学结构㊀叶酸分子由蝶啶㊁对氨基苯甲酸和一个单（多）谷氨酸尾（Ｇｌｕ）３部分组成㊂蝶啶与ｐ－ＡＢＡ由一个亚甲基相连，ｐ－ＡＢＡ又通过γ肽键与一个或多个Ｌ型谷氨酸相连㊂理论上，叶酸分子有１５０多种存在形式［２６］，但目前在动植物组织中仅发现不到５０种［２７］㊂不同氧化水平的一碳单位（甲基㊁甲酰基㊁亚甲基等）可以在叶酸代谢相关酶的作用下连接到蝶啶的Ｎ５或ｐ－ＡＢＡ的Ｎ１０位置，形成不同形式的叶酸衍生物㊂不同一碳取代基也可经酶促反应相互转化，用于各种代谢反应的Ｃ１基团供体［２８］，在不同的代谢途径中发挥不同的功能㊂蝶啶环有完全氧化㊁部分氧化及完全还原３种形式，所对应叶酸形式分别为蝶酰谷氨酸㊁二氢叶酸（ｄｉｈｙｄｒｏｆｏ⁃ｌａｔｅ，ＤＨＦ）和四氢叶酸［２７］㊂叶酸的化学结构见图１㊂图１㊀叶酸的化学结构［２９］Ｆｉｇ．１㊀Ｃｈｅｍｉｃａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｆｏｌａｔｅ［２９］２．２㊀叶酸的合成途径２．２．１㊀叶酸的合成㊂叶酸存在于植物细胞的线粒体㊁细胞质㊁液泡和质体中，其合成代谢途径极其保守㊂植物和微生物中叶酸的合成途径类似，蝶啶环和对氨基苯甲酸先分别在其细胞质和质体中合成，随后二者进入线粒体，与谷氨酸组成形成完整的叶酸分子，具体的叶酸合成途径如图２所示㊂在植物中，蝶啶在细胞质内以尿苷三磷酸（ＧＴＰ）为底物，在ＧＴＰ环化水解酶Ｉ（ＧＣＨＩ）的作用下生成二氢新蝶呤三磷酸（ＤＨＮ－Ｐ３），ＤＨＮ－Ｐ３在三磷酸二氢新蝶呤焦磷酸水解酶（ＤＨＮＴＰ）的作用下生成二氢新蝶呤一磷酸（ＤＨＮ－Ｐ），再经非特异性磷酸酶去磷酸化后生成二氢新蝶呤（ＤＨＮ）㊂ＤＨＮ经二氢新蝶呤醛缩酶（ＤＨＮＡ）催化生成６－羟甲基二氢蝶呤（ＨＭＤＨＰ）并进入线粒体㊂接着，进入线粒体的ＨＭＤＨＰ在ＨＭＤＨＰ焦磷酸激酶（ＨＰＰＫ）的催化下生成６－羟基二氢蝶呤焦磷酸（ＨＭＤＨＰ－Ｐ２）㊂对氨基苯甲酸（ｐ－ＡＢＡ）的合成是在质体中以分支酸（Ｃｈｏｒｉｓｍａｔｅ）为底物开始，通过氨基酸脱氧分支酸合成酶（ＡＤＣＳ）催化形成氨基酸脱氧分支酸（ＡＤＣ），再经氨基酸脱氧核苷酸裂解酶（ＡＤＣＬ）催化形成ｐ－ＡＢＡ进入线粒体㊂ＨＭＤＨＰ－Ｐ２和ｐ－ＡＢＡ在二氢蝶酸合成酶（ＤＨＰＳ）的作用下生成二氢蝶酸（ＤＨＰ）㊂ＤＨＰ与谷氨酸（Ｇｌｕ）在线粒体内的二氢叶酸合成酶（ＤＨＦＳ）的作用下生成二氢叶酸（ＤＨＦ），最后，ＤＨＦ在二氢叶酸还原酶（ＤＨＦＲ）的作用下被还原成单谷氨酸尾的四氢叶酸（ＴＨＦ）［２９］㊂２．２．２㊀叶酸的多聚谷氨酸化㊂线粒体内合成的ＴＨＦ被转运至其他细胞器中，由叶酰多聚谷氨酸合成酶（ＦＰＧＳ）催化更多的谷氨酸残基逐一连接到叶酸中谷氨酸的γ位，形成具有多谷氨酸尾的ＴＨＦ㊂在模式植物拟南芥中，ＦＰＧＳ有３种异构体，分别位于细胞的细胞质㊁线粒体和叶绿体３个细胞器中行使加尾功能［３０］㊂自然形式的叶酸主要以多聚谷氨酸形式存在，叶酸的谷氨酸链长度在１ １４，其随着叶酸所处细胞或细胞器的不同而不同㊂单谷氨酸叶酸是叶酸转运体所偏爱的形式，多谷氨酸叶酸则是参与一碳代谢的叶酸依赖型酶所偏爱的形式［３１］㊂多尾形式的叶酸倾向于与蛋白质结合，稳定了叶酸的状态，同时可以降低多谷氨酸叶酸被γ－谷氨酰水解酶（ＧＧＨ）水解的速率［３２］㊂在植物中，谷氨酸尾长度越长，与其结合的酶的活性就越高，如甲硫氨酸合成酶㊁甘氨酸脱羧酶㊁丝氨酸羟甲基转移酶等［２７］㊂同时也有研究表明，多聚谷氨酸形式对叶酸的区室化和依赖叶酸的代谢过程如光呼吸㊁泛酸和蛋氨酸的合成十分重要［３３］㊂多聚谷氨酸链的长度变化１１５２卷６期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀马云等㊀作物中叶酸合成及生物强化研究进展可能存在着一定的生理作用，但其在不同生物中存在变化的原因还尚不明确［３４］㊂图２㊀叶酸的生物合成途径Ｆｉｇ．２㊀Ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｐａｔｈｗａｙｏｆｆｏｌｉｃａｃｉｄ３㊀叶酸的测定３．１㊀植物中叶酸的提取方法㊀植物性食品原料中叶酸含量较低，且受植物种类㊁收获季节㊁种植气候及采后处理等因素的影响［３５］㊂由于叶酸极不稳定，易在光㊁热和氧气中降解，因此试验操作均应在暗光下进行，提取与测定过程中的玻璃仪器应为棕色，并在提取液中加入抗氧化剂㊂另外，由于叶酸被埋在基质中而不利于提取，且许多生物材料含有内源性共轭酶和能够引起各种形式的叶酸衍生物相互转化及分布变化的酶，进而影响了叶酸测定［３６］，因此研究植物叶酸的提取与测定具有一定的挑战性㊂目前，提取叶酸的方法主要有化学法和酶解法㊂化学法是利用叶酸在中性或碱性溶液中溶解度高和稳定性强的特性，常采用热偏磷酸浸提法进行提取［３７］，如小米中叶酸的提取［３８］㊂化学法的优点是操作简单㊁条件易控制且成本较低㊂酶解法则是利用叶酸轭合酶㊁蛋白酶和淀粉酶等联合处理样品，使与蛋白质㊁淀粉等相结合的叶酸充分水解出来［３９］㊂叶晓利等［４０］通过单因素和响应面法优化化学法磷酸盐溶液提取玉米叶酸的最佳条件为温度４２ħ㊁料液比１ʒ１１．７（ｇʒｍＬ）㊁活性炭用量１．２ｇ㊁提取时间７．３ｈ，且各因素对玉米籽粒中叶酸提取的影响为温度＞料液比＞时间㊂王博伦等［４１］发现了一种利用酶解法优化玉米中５－甲基四氢叶酸（５－ｍｅｔｈｙｌ－ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ，５－Ｍ－ＴＨＦ）的提取方法，评价了高效液相色谱法（ＨＰＬＣ）测定玉米中５－Ｍ－ＴＨＦ含量的准确性㊂结果表明，优化最佳提取参数为叶酸提取液ｐＨ为６．５，蛋白酶㊁α－淀粉酶㊁大鼠血清的添加量分别为０．０２８㊁１２．０００㊁１４．０００μＬ／ｍＬ，固相萃取净化柱收集洗脱液２．５ｍＬ，样品加标平均回收率为１０４．５７％㊂优化后的ＨＰＬＣ条件适用于测定玉米中５－Ｍ－ＴＨＦ与总叶酸含量㊂另外，郭文柱［４２］指出，三酶法包括了多谷氨酸尾的水解，若提取的目标化合物为多谷氨酸叶酸，二酶法（蛋白酶㊁α－淀粉酶）效果更佳，并发现玉米籽粒加入０．４８ ０．７２Ｕ／ｍｇ的α－淀粉酶，加入０．００２１ ０．００２８Ｕ／ｍｇ的蛋白酶效果最优㊂但是有一些学者仅仅用叶酸轭合酶处理谷物样品，其得到的结果却比与用３种酶处理的偏高，这可能是因为谷物的三酶处理导致叶酸的损失，由于萃取液的不稳定性和不良峰形的影响，不能准确测定出叶酸的含量［４３］㊂３．２㊀叶酸的检测方法㊀各种天然食品中存在的不同形式叶酸的分析和检测技术取得一定进展㊂检测叶酸的方法主要有：微生物法㊁高效液相色谱法㊁液相色谱串联质谱法㊁荧光法和电化学法等㊂测定食品中叶酸含量的标准方法为微生物法，通常所用的微生物有鼠李糖乳杆菌Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓｒｈａｍｎｏｓｕｓ（ＡＴＣＣ７４６９）及粪链球菌Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ８０４３）㊂国家标准（ＧＢ５００９．２１１ ２０１４）中选用的微生物为鼠李糖乳杆菌［２８］㊂微生物法适用范围较广，但局限于样品中总叶酸含量的测定，无法单独测定不同叶酸衍生物的含量㊂ＨＰＬＣ弥补了这一缺点，基于不同叶酸衍生物与色谱柱亲和能力的差异，利用流动相对目标物进行梯度洗脱，可将样品中ＴＨＦ㊁５－Ｍ－ＴＨＦ㊁５－Ｆ－ＴＨＦ（５－Ｆｏｒｍｙｌｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｏ⁃ｌａｔｅ）㊁１０－Ｆ－ＴＨＦ㊁ＤＨＦ等分离，进而测定不同形式叶酸的含量［３６，４４］㊂液相色谱串联质谱技术（ｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ，ＬＣ－ＭＳ）测定食品中叶酸的方法近年也开始迅速发展，其优点是能同时快速地测定出数种不同叶酸形式及２１㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀安徽农业科学㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２４年不同尾数谷氨酸形式的叶酸含量［３６］，且与ＨＰＬＣ相比，ＬＣ－ＭＳ具有更高的特异性㊁灵敏性和稳定性，但质谱在定量准确性方面低于ＨＰＬＣ，且设备及日常维护费用较高㊂另外，研究者们利用电化学法和荧光法可测定出食品或复合维生素制剂中叶酸的含量［４５－４６］，但相对来说测定叶酸的形式较为单一［４７］㊂综上可知，每种测定方法的应用各不相同，主要根据检测叶酸样品的种类来决定㊂４㊀作物中叶酸强化的研究进展强化作物中叶酸含量一般从两种途径出发，一是提高作物食用部分叶酸的生物利用率及减少叶酸降解，如改变食品加工方式，研究发现微生物发酵后的谷物与浸泡过的豆类食品中叶酸含量显著增加［４８－５０］㊂二是提高食物中叶酸的水平㊂近几十年来，通过植物育种㊁基因工程㊁代谢工程等手段鉴定叶酸积累关键调控基因以及优良等位变异，进而实现作物叶酸生物强化成为一种解决叶酸缺乏现状的重要途径㊂４．１㊀基因工程㊀在利用基因工程加强叶酸生物合成方面，可通过提高叶酸合成支路中关键酶的基因转录水平来增加叶酸含量，也可通过降低ＧＧＨ的活性来减少叶酸的降解㊂ＧＣＨＩ和ＡＤＣＳ是叶酸合成通路中２种重要的酶㊂研究表明，同时过表达ＧＣＨＩ和ＡＤＣＳ会比单独过表达其中１个基因对提升叶酸含量的效应更高［２５］㊂只有当两者共同表达，使蝶啶和ｐ－ＡＢＡ含量同时增加，才能使叶酸含量显著增加㊂其他叶酸合成途径的酶也会引起叶酸含量的改变，拟南芥和各作物的叶酸代谢基因工程研究汇总结果见表１㊂表１㊀拟南芥和各作物叶酸合成基因工程汇总Ｔａｂｌｅ１㊀ＳｕｍｍａｒｙｏｆｇｅｎｅｔｉｃｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇｆｏｒｆｏｌａｔｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓｉｎＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓａｎｄｃｒｏｐｓ年份Ｙｅａｒ物种Ｓｐｅｃｉｅｓ过表达或抑制的基因Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｏｒｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｇｅｎｅｓ叶酸改变比例Ｆｏｌｉｃａｃｉｄｃｈａｎｇｅｒａｔｉｏ参考文献Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ２００４拟南芥大肠杆菌ｆｏｌＥ（编码ＧＣＨＩ）＋２ ４倍［５１］２００４番茄哺乳动物ＧＣＨＩ＋２倍［５２］哺乳动物ＧＣＨＩ／ｐ－ＡＢＡ＋１０倍２００５拟南芥抑制５－ＦＣＬ＋２倍［５３］２００６拟南芥细菌ｆｏｌＰ１编码ＤＨＰＳ＋４８％［５４］２００７番茄哺乳动物ＧＣＨＩ／ＡｔＡＤＣＳ＋２５倍［５５］２００７水稻ＡｔＧＣＨＩ无明显变化［２５］水稻ＡｔＡＤＣＳ＋６倍水稻ＡｔＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ＋１５ １００倍２００８水稻ＣｍＨＰＰＫ／ＤＨＰＳ叶片＋７５％㊁种子＋４０％［５６］２００９玉米大肠杆菌ｆｏｌＥ（编码ＧＣＨＩ）＋２倍［５７］２００９生菜鸡的ＧＣＨＩ＋２．１ ８．５倍［５８］２０１０水稻ＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ＋１００倍［２０］２０１０拟南芥ＡｔＧＧＨ２－３９％［５９］番茄ＬｅＧＧＨ２－４６％拟南芥ＧＧＨＲＮＡｉ＋３４％２０１１水稻ＡｔＧＣＨＩ＋３．７ ６．１倍［３４］ＡｔＡＤＣＳ＋１．５ １．８倍ＡｔＤＨＦＳ＋４．５％ ２７．２％ＡｔＦＰＧＳ＋７．５％ １９．９ＡｔＤＨＮＡ或ＡｔＡＤＣＬ下降２０１２烟草利什曼原ＰＴＲ－４７％ ＋１５％［６０］拟南芥利什曼原ＰＴＲ平均＋７９％２０１３拟南芥ＧｍＧＣＨＩ＋５７％［６１］ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ＋１１１％２０１３马铃薯ＡｔＧＣＨＩ无变化［６２］ＡｔＡＤＣＳ最高２倍ＡｔＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ无变化２０１３拟南芥ＧｍＧＣＨＩ最多＋４７．９４％［６３］ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ最高＋１００％小麦ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ最高６２．４５％２０１４拟南芥ＤＦＣ突变体ＤＦＢ＋９０％ １１６％［６４］２０１５水稻ＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ／ＦＰＧＳ／ＦＢＰ＋１５０倍［６５］２０１６菜豆ＡｔＧＣＨＩ＋３倍［６６］２０１９玉米ＧｍＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ＋４．２倍［６７］小麦ＧｍＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ＋２．３倍２０１９小麦ＧｍＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ＋２．３倍［６８］密码子优化的ＧｍＧＣＨＩ／ＬｅＡＤＣＳ＋５．６倍４．１．１㊀水稻㊂水稻是我国及世界重要的粮食作物，但其米粒尤其是经蒸煮加工后的大米叶酸含量极低，不能满足人体的叶酸需求㊂在水稻的叶酸生物强化研究中，Ｓｔｏｒｏｚｈｅｎｋｏ等［２５］研究发现，仅表达ＡｔＧＣＨＩ的水稻株系中蝶啶含量提高２５倍但叶酸含量未发现提高，仅过表达ＡｔＡＤＣＳ的水稻株系ｐ－ＡＢＡ含量提高４９倍且叶酸含量提高６倍，同时过表达３１５２卷６期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀马云等㊀作物中叶酸合成及生物强化研究进展ＡｔＧＣＨＩ和ＡｔＡＤＣＳ的水稻株系中叶酸含量达到野生型对照的１００倍，说明通过过表达ＡＤＣＳ提高ｐ－ＡＢＡ含量对于叶酸含量的提升至关重要㊂Ｂｌａｎｃｑｕａｅｒｔ等［２０］的研究也支持该结果㊂Ｇｉｌｌｉｅｓ等［５６］在水稻中过表达小麦ＴａＨＰＰＫ／ＴａＤＨＰＳ，发现株系叶片叶酸含量增加７５％，籽粒叶酸增加４０％㊂董薇［３４］研究发现，过表达ＡｔＧＣＨＩ㊁ＡｔＡＤＣＳ㊁ＡｔＤＨＦＳ和ＡｔＦＰＧＳ，叶酸含量分别增加３．７ ６．１倍㊁１．５ １．８倍㊁１４．５％ ２７．２％和７．５％ １９．９％，但转ＡｔＤＨＮＡ或ＡｔＡＤＣＬ的转基因水稻株系中叶酸含量下降㊂Ｂｌａｎｃｑｕａｅｒｔ等［６５］研究发现，在过表达ＯｓＧＣＨＩ和ＯｓＡＤＣＳ的转基因水稻中同时过表达线粒体和细胞质定位的ＡｔＦＰＧＳ和牛来源的ＦＢＰ，可以获得比野生型叶酸含量高出１５０倍的水稻株系，这是因为叶酸与ＦＢＰ形成的化合物可以提高转基因水稻中四氢叶酸的稳定性［６９］㊂４．１．２㊀玉米㊂玉米作为世界主要粮食作物之一，其叶酸合成相关基因和生物强化仍处于起步阶段且相关研究十分有限㊂已有的研究中，在玉米中过表达编码ＧＣＨＩ的大肠杆菌ｆｏｌＥ基因使得玉米籽粒叶酸含量增加了２倍［５７］，联合过表达大豆来源的ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ使得叶酸含量增加了４．２倍㊂同时，连通［７０］研究发现，在蛋白序列上，玉米籽粒中叶酸合成相关基因的转录水平与叶酸含量积累水平之间无明显相关性，表明玉米籽粒发育过程中的叶酸积累较为复杂，其调控机制仍需进一步探究㊂４．１．３㊀番茄㊂ＤｅＬａＣａｒｚａ等［５２］研究发现，将哺乳动物小鼠的ＧＣＨＩ转入番茄中，蝶啶和叶酸的含量分别提高了１４０倍和２倍，将小鼠ＧＣＨＩ转入番茄中并施加外源性ｐ－ＡＢＡ，叶酸含量提高了１０倍㊂接着，将番茄中的ＧＣＨＩ和ＡＤＣＳ基因过表达后，发现叶酸含量增加了２５倍，这表明只有同时提高蝶啶和ｐ－ＡＢＡ的含量才能使叶酸含量增加㊂另外，也有研究证实，将番茄液泡中的ＬｅＧＧＨ的含量提高３倍，可使叶酸含量下降４６％［５９］㊂４．１．４㊀拟南芥和烟草㊂在拟南芥的叶酸生物强化相关研究中，人们发现不同来源的ＧＣＨＩ和ＡＤＣＳ使蝶啶和ｐ－ＡＢＡ含量以不同的倍数增加㊂如Ｈａｎｓｏｎ等［５１］将大肠杆菌中的ＧＣＨＩ编码基因ｆｏｌＥ转入拟南芥，其蝶啶和叶酸的含量分别增加了１２５０倍和２ ４倍；而姚琳［６１］将大豆来源的ＧｍＧＣＨＩ和联合ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ分别在拟南芥中过表达，结果发现叶酸的含量分别增加了５７％和１１１％，这与汪冉冉［６３］的试验结果类似㊂Ａｋｈｔａｒ等［５９］在拟南芥将ＧＧＨ的表达量提高３倍，使得叶酸含量减少３９％，而通过ＲＮＡｉ减少ＧＧＨ表达，会使多聚谷氨酸尾增加，导致拟南芥中叶酸含量增加３４％㊂除叶酸合成途径中ＧＣＨＩ㊁ＡＤＣＳ和ＧＧＨ３种主要的酶外，有学者在模式植物中展开了对其他酶如５－ＦＣＬ㊁ＤＨＰＳ㊁ＰＴＲ１的研究㊂５－ＦＣＬ是合成叶酸主要形式５－Ｆ－ＴＨＦ的重要酶之一，但５－Ｆ－ＴＨＦ会抑制其他叶酸依赖性酶的合成㊂Ｇｏｙｅｒ等［５３］通过抑制拟南芥中５－ＦＣＬ使得其叶酸含量增加了２倍㊂梁业红等［５４］利用过表达细菌来源的ＤＨＰＳ使得叶酸含量提高４５％，证实了ＤＨＰＳ在叶酸合成途径中的调控作用㊂鹿晔等［６０］通过利用组成型启动子驱动依赖ＮＡＤＰＨ的利什曼原来源ＰＴＲ１在拟南芥和烟草中进行过表达，发现转基因ＰＴＲ１的拟南芥５－Ｆ－ＴＨＦ含量增加，转基因ＰＴＲ１的烟草中５－Ｍ－ＴＨＦ含量增加㊂除此之外，陈金凤等［６４］为了研究叶酰聚谷氨酸合成酶ＤＦＢ对其同工酶ＤＦＣ的弥补作用，在拟南芥ＤＦＣ突变体中过表达ＡｔＤＦＢ，使得叶酸增加了９０％１１６％，进而验证了ＤＦＢ对ＤＦＣ缺失的弥补作用㊂４．１．５㊀其他物种㊂在小麦中，研究发现分别过表达大豆来源的ＧｍＧＣＨＩ／ＧｍＡＤＣＳ，可使叶酸含量提高６２％ ２３０％，但过表达密码子优化的ＧｍＧＣＨ／ＧｍＡＤＣＳ可使小麦叶酸含量提高５．６倍［６３］㊂在生菜和菜豆中，分别过表达鸡和拟南芥来源的ＧＣＨＩ，使叶酸含量分别增加２．１ ８．５倍和３．０倍，但在过表达ＡｔＧＣＨＩ和过表达ＡｔＧＣＨＩ／ＡＤＣＳ的马铃薯中叶酸含量无显著变化［５８，６２，６６］㊂因此，在不同的植物中过表达相同的叶酸合成代谢酶，叶酸的含量变化存在差异㊂在转录水平，马贵芳等［７１］根据转录组分析结果揭示了ＡＤＣＳ㊁ＤＨＦＲ２和ＧＧＨ基因是谷穗叶酸积累的关键基因㊂张玖漪等［７２］发现，在菠菜中除ＳｏＧＣＨＩ㊁ＳｏＡＤＣＳ和ＳｏＧＧＨ外，大部分叶酸合成代谢途径相关基因的表达量与菠菜叶酸总含量没有明显的规律性㊂在黄瓜中，周琪等［７３］发现ＣｓＦＰＧＳ㊁ＣｓＨＰＰＫ／ＣｓＤＨＰＳ㊁ＣｓＤＨＮＡ和ＣｓＡＤＣＳ是影响黄瓜果实叶酸含量变化的关键基因，ＧＣＨＩ和ＡＤＣＳ是调控叶酸合成限速步骤的关键酶基因且功能相对保守㊂综上所述，同时过表达ＧＣＨＩ基因和ＡＤＣＳ基因会使叶酸含量显著增加，但在相同作物中过表达不同来源的２个基因或在不同作物中过表达相同来源的２个基因结果导致叶酸增加比例不同，说明在不同植物中相同的酶可能发挥作用程度不同㊂另外，过表达ＨＰＰＫ㊁ＤＨＰＳ㊁ＤＨＦＳ㊁ＦＰＧＳ㊁ＤＦＢ㊁ＧＧＨＲＮＡｉ基因也会使作物中叶酸含量呈不同比例增加，但过表达ＧＧＨ会使叶酸含量下降㊂这说明提高叶酸合成途径中相关酶的编码基因的表达或降低叶酸降解相关酶的编码基因的表达对叶酸含量的提高存在着巨大潜力㊂因此，虽然已成功运用一些工程策略来提高叶酸含量，但不同作物中叶酸的代谢途径较为复杂，未来仍需对其进行更深入的研究㊂４．２㊀利用自然变异㊀由于公众对于利用基因工程技术来提高叶酸含量的接受度相对较低，有研究者开始通过现代育种手段来改善农作物中微量元素的含量㊂分子育种技术是生物强化的一种行之有效的途径，利用分子育种可以创制微量营养素强化作物，进而改善人们部分营养素缺乏现状㊂通过育种手段进行叶酸生物强化的前提是叶酸含量在目标物种中存在着足够大的表型变异，进而可从群体中找到影响表型的数量性状位点㊂董薇［３４］通过ＱＴＬ定位在重组自交系群体和回交群体中鉴定出３个与水稻叶酸含量相关的ＱＴＬ（ｑＦＣ－３ａ㊁ｑＦＣ－３ｂ和ｑＦＣ－３ｃ），贡献率分别为７．８％㊁１１．１％ １５．８％和２４．８％㊂Ｓｈａｈｉｄ［７４］对５２４份对不同种质糙米中叶酸含量进行了全基因组关联分析，针对５－Ｍ－ＴＨＦ㊁５－Ｆ－ＴＨＦ㊁ＴＨＦ和总叶酸４种成分含量性状确定了１６个显著关联ＳＮＰ，并初步确定了１６个叶酸含量候选基因㊂郭文柱［４２］利用全基因组关联分析和候选基因关联分析发现了玉米籽粒４１㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀安徽农业科学㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２４年中与５－Ｆ－ＴＨＦ含量变异显著关联基因ＺｍＧＦＴ１，并在该基因上发现２个显著ＳＮＰ位点，可以解释５－Ｆ－ＴＨＦ含量变异的２７．６％㊂接着对ＧＦＴ１基因进行扩增重测序分析和表达分析发现了４个位于该基因５ᶄＵＴＲ显著关联的ＩｎＤｅｌ功能位点，并通过构建分离群体定位ＱＴＬ与该基因的遗传变异互相印证㊂潘广磊等［７５］通过对玉米ＧＦＴ１基因的功能ＳＮＰ位点分析发现，该位点存在３种类型的等位基因变异，即ＧＧＧ㊁ＣＡＡ㊁ＧＡＡ，基因型为ＧＧＧ的玉米中籽粒叶酸含量显著高于基因型为ＧＡＡ的玉米㊂根据功能ＳＮＰ位点开发的ＣＡＰＳ标记ＧＦＴ１－２，能准确鉴定ＧＦＴ１的基因型㊂同时赵桐等［７６］也通过五引物扩增受阻突变体系（ｐｅｎｔａ－ｐｒｉｍｅｒａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎｒｅ⁃ｆｒａｃｔｏｒｙｍｕｔａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ，ＰＡＲＭＳ）识别到ＧＧＧ基因型玉米材料的平均叶酸含量显著高于ＧＡＡ和ＣＡＡ２种基因型㊂目前，在作物中利用全基因组关联分析或ＱＴＬ定位来寻找与叶酸性状相关联的位点的研究还相对较少，未来可以通过该途径寻找相应的变异位点，并进行进一步研究，为培育高叶酸作物品种打下分子基础㊂５ 展望随着生活水平的提高，人们越来越重视叶酸缺乏的问题，叶酸生物强化也成为一个研究热点㊂目前，对植物体内叶酸的合成代谢途径已基本阐述清楚，然而，叶酸合成代谢的调控机理方面的研究还鲜有报道㊂研究者们已经在水稻和番茄等作物中通过基因工程手段提高叶酸含量，但此方法在其他作物中的应用仍待进一步研究㊂首先，后续研究可从转录水平㊁翻译水平和代谢水平３个层次对不同作物的不同组织器官进行分析，这将有助于准确找到叶酸生物强化的突破点㊂其次，应加强对现有植物种质资源的挖掘，通过关联分析和连锁分析，挖掘植物中调控叶酸的新基因，结合分子标记辅助育种，将优良等位变异快速导入具有其他优良农艺性状的亲本中，缩短育种周期㊁提高育种效率㊂最后，可利用动物饲喂试验测试叶酸生物强化的效果，阐明叶酸生物强化育种与人类健康的具体关系，明确不同叶酸衍生物对人体健康的影响，上述问题的回答将对人类的营养健康产生积极的影响㊂参考文献［１］ＧＯＲＥＬＯＶＡＶ，ＤＥＬＥＰＥＬＥＩＲＥＪ，ＶＡＮＤＡＥＬＥＪ，ｅｔａｌ．Ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅｒｅ⁃ｄｕｃｔａｓｅ／ｔｈｙｍｉｄｙｌａｔｅｓｙｎｔｈａｓｅｆｉｎｅ⁃ｔｕｎｅｓｔｈｅｆｏｌａｔｅｓｔａｔｕｓａｎｄｃｏｎｔｒｏｌｓｒｅｄ⁃ｏｘｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓｉｎｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｐｌａｎｔｃｅｌｌ，２０１７，２９（１１）：２８３１－２８５３．［２］ＦＡＴＨＥＫ，ＰＥＲＳＯＮＭＤ，ＦＩＮＮＥＬＬＲＨ．ＴｈｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆａｃｈｅｍｉｃａｌｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎｏｆＮ⁃ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｙｌａｔｉｏｎｌｅｖｅｌｓｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｍｏｕｓｅｅｍｂｒｙ⁃ｏｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｆｏｒｆｏｌａｔｅｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｔｒｉ⁃ｔｉｏｎａｌｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１５，２６（４）：３１２－３１８．［３］ＢＬＡＮＣＱＵＡＥＲＴＤ，ＤＥＳＴＥＵＲＨ，ＧＥＬＬＹＮＣＫＸ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｓｅｎｔａｎｄｆｕ⁃ｔｕｒｅｏｆｆｏｌａｔｅｂｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｐｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｂｏｔ⁃ａｎｙ，２０１４，６５（４）：８９５－９０６．［４］ＮＯＯＲＲＡ，ＡＢＩＯＹＥＡＩ，ＵＬＥＮＧＡＮ，ｅｔａｌ．Ｌａｒｇｅ⁃ｓｃａｌｅｗｈｅａｔｆｌｏｕｒｆｏｌｉｃａｃｉｄｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｇｒａｍｉｎｃｒｅａｓｅｓｐｌａｓｍａｆｏｌａｔｅｌｅｖｅｌｓａｍｏｎｇｗｏｍｅｎｏｆｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅａｇｅｉｎｕｒｂａｎｔａｎｚａｎｉａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１７，１２（８）：１－１６．［５］ＰＡＰＡＫＯＳＴＡＳＧＩ，ＣＡＳＳＩＥＬＬＯＣＦ，ＩＯＶＩＥＮＯＮ．ＦｏｌａｔｅｓａｎｄＳ⁃ａｄｅｎｏｓｙｌ⁃ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅｆｏｒｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．ＴｈｅＣａｎａｄｉａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｐｓｙ⁃ｃｈｉａｔｒｙ，２０１２，５７（７）：４０６－４１３．［６］ＳＥＳＨＡＤＲＩＳ，ＢＥＩＳＥＲＡ，ＳＥＬＨＵＢＪ，ｅｔａｌ．ＰｌａｓｍａｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅａｓａｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｆｏｒｄｅｍｅｎｔｉａａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄｊｏｕｒｎａｌｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００２，３４６（７）：４７６－４８３．［７］郑庆鸣．全国神经管缺陷发生现状及空间分布影响因素分析［Ｄ］．成都：四川大学，２００６．［８］ＢＥＲＲＹＲＪ，ＬＩＺ．Ｆｏｌｉｃａｃｉｄａｌｏｎｅｐｒｅｖｅｎｔｓｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ：ＥｖｉｄｅｎｃｅｆｒｏｍｔｈｅＣｈｉｎａｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ，２００２，１３（１）：１１４－１１６．［９］ＣＨＲＩＳＴＩＡＮＳＯＮＡ，ＨＯＷＳＯＮＣ，ＭＯＤＥＬＬＣ．Ｍａｒｃｈｏｆｄｉｍｅｓｇｌｏｂａｌｒｅｐｏｒｔｏｎｂｉｒｔｈｄｅｆｅｃｔｓ：Ｔｈｅｈｉｄｄｅｎｔｏｌｌｏｆｄｙｉｎｇａｎｄｄｉｓａｂｌｅｄｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｒ］．ＷｈｉｔｅＰｌａｉｎｓ：ＭａｒｃｈｏｆＤｉｍｅｓＢｉｒｔｈＤｅｆｅｃｔｓＦｏｕｎｄａｔｉｏｎ，２００６．［１０］ＷＡＬＤＮ．Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒａｌｔｕｂｅｄｅｆｅｃｔｓ：ＲｅｓｕｌｔｓｏｆＴｈｅＭｅｄｉｃａｌＲｅ⁃ｓｅａｒｃｈＣｏｕｎｃｉｌＶｉｔａｍｉｎＳｔｕｄｙ．ＭＲＣＶｉｔａｍｉｎＳｔｕｄｙＲｅｓｅａｒｃｈＧｒｏｕｐ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，１９９１，３３８（８７６０）：１３１－１３７．［１１］ＲＡＭＯＳＭＩ，ＡＬＬＥＮＬＨ，ＭＵＮＧＡＳＤＭ，ｅｔａｌ．Ｌｏｗｆｏｌａｔｅｓｔａｔｕｓｉｓａｓｓｏ⁃ｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｉｍｐａｉｒｅｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｄｅｍｅｎｔｉａｉｎｔｈｅＳａｃｒａｍｅｎｔｏＡｒｅａＬａｔｉｎｏＳｔｕｄｙｏｎＡｇｉｎｇ［Ｊ］．Ａｍｅｒｉｃａｎｊｏｕｒｎａｌｏｆｃｌｉｎｉｃａｌｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００５，８２（６）：１３４６－１３５２．［１２］ＷＡＬＤＮＪ，ＷＡＴＴＨＣ，ＬＡＷＭＲ，ｅｔａｌ．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅａｎｄｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｓｕｌｔｓｏｆａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｓｔｕｄｙｗｉｔｈｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｒｅｇａｒｄｉｎｇｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ［Ｊ］．Ａｒｃｈｉｖｅｓｏｆｉｎｔｅｒｎａｌｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９８，１５８（８）：８６２－８６７．［１３］李丹，吴坤．叶酸和同型半胱氨酸对血管病的影响及其机制［Ｊ］．疾病控制杂志，２００６，１０（３）：２９９－３０２．［１４］ＣＨＯＩＳＷ，ＭＡＳＯＮＪＢ．Ｆｏｌａｔｅａｎｄｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ａｎｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｓｃｈｅｍｅ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０００，１３０（２）：１２９－１３２．［１５］潘慧颖，赖东梅．叶酸代谢影响卵巢功能的研究进展［Ｊ］．上海交通大学学报（医学版），２０１７，３７（６）：８５４－８５８．［１６］ＳＩＪＩＬＭＡＳＳＩＯ．Ｆｏｌｉｃａｃｉｄｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙａｎｄｖｉｓｉｏｎ：Ａｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．Ｇｒａｅｆｅｓａｒ⁃ｃｈｉｖｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌ＆ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，２０１９，２５７（８）：１５７３－１５８０．［１７］李莎，姜凌，王崇英，等．叶酸在植物体内功能的研究进展［Ｊ］．植物学报，２０１２，４７（５）：５２５－５３３．［１８］ＲÉＢＥＩＬＬÉＦ，ＪＡＢＲＩＮＳ，ＢＬＩＧＮＹＲ，ｅｔａｌ．ＭｅｔｈｉｏｎｉｎｅｃａｔａｂｏｌｉｓｍｉｎＡｒａ⁃ｂｉｄｏｐｓｉｓｃｅｌｌｓｉｓｉｎｉｔｉａｔｅｄｂｙａｇａｍｍａ⁃ｃｌｅａｖａｇｅｐｒｏｃｅｓｓａｎｄｌｅａｄｓｔｏＳ⁃ｍｅｔｈｙｌｃｙｓｔｅｉｎｅａｎｄｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅｓｙｎｔｈｅｓｅｓ［Ｊ］．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅｎａｔｉｏｎａｌａ⁃ｃａｄｅｍｙｏｆｓｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，１０３（４２）：１５６８７－１５６９２．［１９］ＰＲＩＢＡＴＡ，ＮＯＩＲＩＥＬＡ，ＭＯＲＳＥＡＭ，ｅｔａｌ．Ｎｏｎｆｌｏｗｅｒｉｎｇｐｌａｎｔｓｐｏｓｓｅｓｓａｕｎｉｑｕｅｆｏｌａｔｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅｔｈａｔｉｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｃｈｌｏｒｏｐｌａｓｔｓ［Ｊ］．Ｔｈｅｐｌａｎｔｃｅｌｌ，２０１０，２２（１０）：３４１０－３４２２．［２０］ＢＬＡＮＣＱＵＡＥＲＴＤ，ＳＴＯＲＯＺＨＥＮＫＯＳ，ＬＯＩＺＥＡＵＫ，ｅｔａｌ．Ｆｏｌａｔｅｓａｎｄｆｏｌｉｃａｃｉｄ：Ｆｒｏｍｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｒｅｓｅａｒｃｈｔｏｗａｒｄｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅｈｅａｌｔｈ［Ｊ］．Ｃｒｉｔｉ⁃ｃａｌｒｅｖｉｅｗｓｉｎｐｌａｎｔｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０，２９（１）：１４－３５．［２１］ＤＯＵＣＥＲ，ＢＯＵＲＧＵＩＧＮＯＮＪ，ＮＥＵＢＵＲＧＥＲＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｇｌｙｃｉｎｅｄｅｃａｒ⁃ｂｏｘｙｌａｓｅｓｙｓｔｅｍ：Ａｆａｓｃｉｎａｔｉｎｇｃｏｍｐｌｅｘ［Ｊ］．Ｔｒｅｎｄｓｉｎｐｌａｎｔｓｃｉｅｎｃｅ，２００１，６（４）：１６７－１７６．［２２］ＬＩＮＣＴ，ＴＯＤＯＴ．Ｔｈｅｃｒｙｐｔｏｃｈｒｏｍｅｓ［Ｊ］．Ｇｅｎｏｍｅｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，６（５）：１－９．［２３］ＭＡＬＨＯＴＲＡＫ，ＫＩＭＳＴ，ＢＡＴＳＣＨＡＵＥＲＡ，ｅｔａｌ．Ｐｕｔａｔｉｖｅｂｌｕｅ⁃ｌｉｇｈｔｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｓｆｒｏｍＡｒａｂｉｄｏｐｓｉｓｔｈａｌｉａｎａａｎｄＳｉｎａｐｉｓａｌｂａｗｉｔｈａｈｉｇｈｄｅ⁃ｇｒｅｅｏｆｓｅｑｕｅｎｃｅｈｏｍｏｌｏｇｙｔｏＤＮＡｐｈｏｔｏｌｙａｓｅｃｏｎｔａｉｎｔｈｅｔｗｏｐｈｏｔｏｌｙａｓｅｃｏｆａｃｔｏｒｓｂｕｔｌａｃｋＤＮＡｒｅｐａｉｒａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９５，３４（２０）：６８９２－６８９９．［２４］ＷＥＢＢＭＥ，ＳＭＩＴＨＡＧ．Ｃｈｌｏｒｏｐｈｙｌｌａｎｄｆｏｌａｔｅ：Ｉｎｔｉｍａｔｅｌｉｎｋｒｅｖｅａｌｅｄｂｙｄｒｕｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｔｈｅｎｅｗｐｈｙｔｏｌｏｇｉｓｔ，２００９，１８２（１）：３－５．［２５］ＳＴＯＲＯＺＨＥＮＫＯＳ，ＢＲＯＵＷＥＲＶＤ，ＶＯＬＣＫＡＥＲＴＭ，ｅｔａｌ．Ｆｏｌａｔｅｆｏｒｔｉ⁃ｆｉｃａｔｉｏｎｏｆｒｉｃｅｂｙｍｅｔａｂｏｌｉｃｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５（１１）：１２７７－１２７９．［２６］ＧＯＬＤＭＡＮＩＤ．Ｔｈｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｔｈｅｍｅｍｂｒａｎｅｔｒａｎｓｐｏｒｔｏｆａｍｅｔｈｏｐ⁃ｔｅｒｉｎａｎｄｔｈｅｎａｔｕｒａｌｌｙｏｃｃｕｒｒｉｎｇｆｏｌａｔｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎａｌｓｏｆｔｈｅＮｅｗＹｏｒｋａｃａｄ⁃ｅｍｙｏｆｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７１，１８６：４００－４２２．［２７］刘丰源．高叶酸甜玉米种质资源筛选及其产品开发［Ｄ］．广州：华南理工大学，２０１８．［２８］任文芳，杨润强，顾振新，等．植物源食品中叶酸的生物合成与调控及其提取与检测技术研究进展［Ｊ］．食品工业科技，２０１８，３９（９）：３３５－３４１．［２９］ＳＴＲＯＢＢＥＳ，ＶＡＮＤＥＲＳＴＲＡＥＴＥＮＤ．Ｆｏｌａｔｅｂｉｏｆｏｒｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｆｏｏｄｃｒｏｐｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒｅｎｔｏｐｉｎｉｏｎｉｎｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１７，４４：２０２－２１１．［３０］ＷＡＬＬＥＲＪＣ，ＡＫＨＴＡＲＴＡ，ＬＡＲＡ⁃ＮＵ＇ÑＥＺＡ，ｅｔａｌ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌａｎｄｆｅｅｄｆｏｒｗａｒｄｃｏｎｔｒｏｌｏｆｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｆｏｌａｔｅｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓｇｅｎｅｓｉｎｔｏｍａｔｏｆｒｕｉｔ［Ｊ］．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｐｌａｎｔ，２０１０，３（１）：６６－７７．［３１］ＯＲＳＯＭＡＮＤＯＧ，ＤＥＬＡＧＡＲＺＡＲＤ，ＧＲＥＥＮＢＪ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｎｔγ⁃ｇｌｕ⁃ｔａｍｙｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｓａｎｄｆｏｌａｔｅｐｏｌｙｇｌｕｔａｍａｔｅｓ：Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ⁃ａｔｉｏｎ，ａｎｄｃｏ⁃ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｉｎｖａｃｕｏｌｅｓ［Ｊ］．Ｊｏｕｒｎａｌｏｆｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，２８０（３２）：２８８７７－２８８８４．［３２］ＷＡＮＧＹ，ＮＩＭＥＣＺ，ＲＹＡＮＴＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｔｈｅｓｅｃｒｅｔｅｄγ⁃ｇｌｕｔａｍｙｌｈｙｄｒｏｌａｓｅｓｆｒｏｍＨ３５ｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，５１５２卷６期㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀马云等㊀作物中叶酸合成及生物强化研究进展。
叶酸临床应用研究进展
结论
叶酸对于减少新生儿缺陷和降低神经 管缺陷风险具有重要意义。
叶酸在不良妊娠结局和某些妇科肿瘤的预 防中具有积极作用。
叶酸在心脑血管疾病和自身免疫性 疾病的预防中也有一定作用。
研究不足与展望
叶酸在预防不良妊娠结局的作用机制尚需进一步 探讨。
需要关注叶酸在心脑血管疾病和自身免疫性疾病 中的研究进展，进一步探索其作用机制和适用范 围。
促进神经突触生长
叶酸通过促进神经突触生长因子的表达和分泌，促进神经突 触的生长和连接。
叶酸对认知功能的影响及作用机制
改善认知功能
叶酸通过调节脑部神经递质的合成和分泌，改善认知功能，如记忆和学习能 力。
促进脑部血管健康
叶酸可以促进脑部血管内皮细胞的健康，改善脑部血液循环，提高认知功能 。
叶酸在免疫调节中的作用及机制
叶酸生物学作用
1 2
细胞分裂和DNA合成
叶酸在细胞分裂和DNA合成过程中发挥重要作 用，是细胞生长和发育所必需的营养素。
血红蛋白合成
叶酸参与血红蛋白的合成，对于红细胞的形成 和功能发挥至关重要。
3
其他作用
叶酸还与免疫功能、心血管健康等方面有关联 。
叶酸与临床疾病的关系
叶酸缺乏症
叶酸缺乏可能导致巨幼细胞贫血、 DNA合成障碍、神经管缺陷等问题 。
饮食补充
通过调整饮食习惯，增加富含叶酸的食物摄入，也能 够满足人体对叶酸的需求。
叶酸补充的注意事项
01
03
过量摄入叶酸的危 害
虽然适量的叶酸对于预防神经管 缺陷和降低妊娠期并发症风险具 有重要意义，但是过量摄入叶酸 也会影响锌的吸收，从而导致胎 儿发育不良
02
补充时间
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叶酸药理作用研究新进展叶酸是一种广泛存在于绿色蔬菜中的B族维生素，由于它最早从植物叶子中提取而得，故命名为"叶酸"。
叶酸的化学名为"蝶酰谷氨酸"，系由喋啶酸、对氨基苯甲酸与氨酸结合而成。
叶酸对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，人类（或其他动物）如缺乏叶酸可引起巨红细胞性贫血以及白细胞减少症。
此外，研究还发现，叶酸对孕妇尤其重要。
如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷，从而增加裂脑儿，无脑儿的发生率。
其次，孕妇经常补充叶酸，可防止新生儿体重过轻、早产以及婴儿腭裂（兔唇）等先天性畸形。
近几年来，国内外学者陆续发现了叶酸有不少令人感举的新用途，其中包括：1、抗肿瘤作用国外研究人员发现，叶酸可引起发癌细胞凋亡，对癌细胞的基因表达有一定影响，故属于一种天然抗癌维生素。
2、对婴幼儿的神经细胞与脑细胞发育有促进作用国外研究表明，在3岁以下的婴儿食品中添加叶酸，有助于促进其脑细胞生长，并有提高智力的作用。
美国食品与药物管理局（FDA）已批准叶酸可添加于婴儿奶粉中作为一种健康食品添加剂。
3、其他作用国内外研究人员发现：叶酸可作为精神分裂症病人的辅助治疗剂，它对此病有显著的缓解作用。
此外，叶酸还可用于治疗慢性萎缩性胃炎、抑制支气管鳞状转化以及防治因高同型半胱氨酸血症引起的冠状动脉硬化症、心肌损伤与心肌梗塞等。
总而言之，叶酸成为继维生素C、维生素E之后国际市场上新崛起的一种保健维生素产品，其市场前景十分广阔。
叶酸是由喋啶，对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性B族维生素，亦称为维生素BC或维生素M；为机体细胞生长和繁殖所必需的物质。
帮助蛋白质的代谢。
并与维生素B12共同促进红细胞的生成和成熟。
是制造红血球不可缺少的物质。
在体内叶酸以四氢叶酸的形式起作用，四氢叶酸在体内参与嘌呤核酸和嘧啶核苷酸的合成和转化。
在制造核酸（核糖核酸、脱氧核糖核酸）上扮演重要的角色。
人体在利用糖分和氨基酸时的必要物质。
效用促进乳汁的分泌；防治肠内的寄生虫和食物中毒；增进皮肤的健康；有镇痛剂的作用；与泛酸及对氨基苯甲酸一起服用时，可防止白发；在身体衰弱（健康状态不良）时，可增进食欲；防止口腔粘膜溃疡；预防贫血。
适应症状）因叶酸缺乏而引起的巨幼红细胞性贫血。
或婴幼儿期，妊娠期，哺乳期妇女，长期使用避孕药，止痛药，抗惊厥药，肾上腺皮质激素等所致的叶酸缺乏。
缺乏症叶酸缺乏时，脱氧胸苷酸，嘌呤核苷酸的形式及氨基酸的互变受阻，细胞内DNA合成减少，细胞的分裂成熟发生障碍，引起巨幼红细胞性贫血。
小肠疾病能干扰食物叶酸的吸收和经肝肠循环的再循环过程，故叶酸缺乏是小肠疾病常见的一种并发症。
体内过程叶酸在肠道吸收后，经门静脉进入肝脏，在肝内二氢叶酸还原酶的作用下，转变为具有活性的四氢叶酸。
后者是体内转移“一碳基团”的载体，是DNA合成的主要因素。
经口服给药，在胃肠道（主要是十二指肠上部）几乎完全被吸收，5—20分钟后可出现在血中，1小时后可达最高血药浓度。
大部分主要贮存在肝内，体内的叶酸主要被分解为喋呤和对氨基苯甲酰谷氨酸。
血浆半衰期约为40分钟。
由胆汁排至肠道中的叶酸可再被吸收，形成肝肠循环。
影响叶酸吸收的原因慢性酒精中毒时，每天从食物中摄取叶酸的量大受限制，叶酸的肝肠扦环也可能由于酒精对肝实质细胞的毒性作用而发生障碍。
但这是很容易纠正的，只要恢复正常饮食，就足以克服酒精的影响。
另外，抑制二氢叶酸还原酶的药物如甲氨喋呤，甲氧苄氨嘧啶和干扰叶酸吸收的药物如某些抗惊厥药，口服避孕药都能降低叶酸的血浆浓度，严重时能引起巨幼红细胞性贫血，这是由这两种药物在细胞内代谢有最后的共同通路所造成的。
还有在妊娠，哺乳期间，都可导致体内叶酸需求增多，是叶酸补充的指征。
每日摄取量成人的建议是180～200mcg，孕妇加倍，哺乳期的妇女在头6个月需要280mcg，之后的6个月则需260mcg；不良反应与注意问题在肾功能正常的患者中，很少发生中毒反应。
偶可见过敏反应。
个别病人长期大量服用叶酸可出现厌食，恶心，腹胀等胃肠道症状。
大量服用叶酸时，可出现黄色尿。
叶酸口服可很快改善巨幼红细胞性贫血，但不能阻止因维生素B12缺乏所致的神精损害的进展，且若仍大剂量服用叶酸，可进一步降低血清中维生素B12含量，反使神经损害向不可逆转方面发展。
药物相互作用维生素C与叶酸同服，可抑制叶酸在胃肠中吸收，大量的维生素C会加速叶酸的排出，所以，摄取维生素C在2g以上的人必须增加叶酸的量；抗生素类药物可影响微生物法测定血清或红细胞中叶酸的浓度，出现浓度偏低的现象。
正使用苯妥英（抗癫痫药），或是服用雌激素、磺胺类药物、苯巴比妥（安眠药与镇定剂）、阿司匹林时，应该增加叶酸的摄取量；大量摄取叶酸会使服食二苯乙内酰脲的癫痫症患者产生痉挛现象。
甲氧喋啶，乙胺嘧啶等对二氢叶酸还原酶有较强的亲加力，能阻止叶酸转化为四氢叶酸，中止叶酸的治疗作用。
叶酸之敌水、磺胺药剂、阳光、雌激素、食品加工（特别是煮沸）、高温。
紫外线可使叶酸溶液失去活性，碱性溶液容易被氧化，在酸性溶液中对热不稳定，故应遮光，密封保存。
建议如果您是常喝酒的人，多摄取叶酸为好；有许多人在短期间内每天摄取1～5mg的叶酸，结果皮肤上的斑点消失了。
如果您感觉到似乎要生病，或者是已经生病了，必须要摄取抗紧张感的营养补品，切记要先查看其中是否含有充分的叶酸。
叶酸不足时，抗体会减少，抵抗力将减弱；富含叶酸的食物深绿叶蔬菜、胡萝卜、蛋黄、杏、南瓜、豆类、全麦面粉叶酸与优生准备受孕之前，准妈妈准爸爸除了基本的戒烟、戒酒之外，还必须保持一份愉快的心情，而准妈妈最好在准备怀孕的前3个月开始摄取叶酸。
根据研究指出在怀孕前开始每天服用400μg的叶酸，可降低70%的新生儿神经管缺陷（NTDs）发生机率。
因此，准备怀孕的女性们，应在怀孕前就开始每天服用400μg的叶酸。
另外，怀孕期的准妈妈们，正确地摄取维他命是很重要的，复合维他命（含丰富的维他命A、B6、B12、C、叶酸）和综合矿物质（要含有1000mg的钙、500mg的镁），对预防宝宝的脑部、神经缺陷也非常重要。
叶酸拼音名：Yesuan英文名：Folic Acid书页号：2000年版二部－137C19H19N7O6 441.40本品为N-[4-[(2-氨基-4-氧代-1,4-二氢-6-蝶啶) 甲氨基] 苯甲酰基]-L-谷氨酸。
按无水物计算，含C19H19N7O6应为95.0～102.0％。
【性状】本品为黄色或橙黄色结晶性粉末；无臭，无味。
本品在水、乙醇、丙酮、氯仿或乙醚中不溶；在氢氧化钠或碳酸钠的稀溶液中易溶。
【鉴别】(1) 取本品约0.2mg ，加0.4 ％氢氧化钠溶液10ml，振摇使溶解，加高锰酸钾试液1 滴，振摇混匀后，溶液显蓝绿色；在紫外光灯下，显蓝绿色荧光。
(2) 取本品，加0.4 ％氢氧化钠溶液制成每1ml 中含10μg 的溶液，照分光光度法（附录ⅣA）测定，在256nm、283nm±2nm与365nm±4nm的波长处有最大吸收。
在256nm与365nm波长处的吸收度比值应为2.8～3.0 。
(3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱光（光谱集93图）一致。
【检查】水分取本品约0.1g，精密称定，加氯仿－无水甲醇(4:1)5ml，照水分测定法（附录ⅧM第一法A）测定，水分不得过8.5％。
炽灼残渣不得过0.1 ％（附录ⅧN）。
【含量测定】照高效液相色谱法（附录ⅤD）测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾6.8g与0.1mol/L氢氧化钾溶液70ml、加水稀释成约850ml 并调节pH至6.3 ±0.1 ，加甲醇80ml，用水稀释成1000ml的溶液为流动相；检测波长为254nm 。
叶酸峰和内标物质峰的分离度应符合要求。
内标溶液的制备取烟酰胺适量，加水溶解并稀释成每1ml中含1.0mg 的溶液，摇匀，即得。
测定法取叶酸对照品约5mg ，精密称定，置25ml量瓶中，加0.5 ％氨溶液约15ml溶解，精密加入内标溶液5ml ，用同一溶剂稀释至刻度，摇匀，取10μl 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品，同法测定。
按内标法以峰面积计算，即得。
【类别】抗贫血药。
【贮藏】遮光，密封保存。
【制剂】叶酸片孕前正确补充叶酸有六点注意如何正确补充叶酸，可能许多妈妈还不是很熟悉，叶酸是一种水溶性的维生素。
别看叶酸在人体内来起来似乎不太起眼，可它却是蛋白质和核酸合成的必需因子，血红蛋白、红细胞、白细胞快速增生、氨基酸代谢、大脑中长链脂肪酸如DNA的代谢等都少不了它，在人体内具有不可或缺的作用。
孕前正确补充叶酸6点注意1、叶酸补充的关键期胎儿期内，脑的发育最早也最为迅速;孕早期(3～6周)正是胎儿中枢神经系统生长发育的关键时期。
妊娠第4周末胚胎就形成了原始脑泡，虽然在第8周时胎儿的身长只有3公分左右，体重也只增加2克多，但是这时候他的脑细胞增殖迅速，最易受到致畸因素的影响。
如果在此关键时候补充叶酸，可使胎儿患神经管的危险减少50%～70%。
2、爸爸妈妈一起补孕妈妈们在怀孕早期有时会疏忽大意，并不确定自己怀孕了，可能会错过补充叶酸最佳时机。
有专家建议，可能怀孕或者计划要个小宝宝的女性应注意每天补充叶酸，以防止小宝宝来"报到"时，自己还没做好准备，措手不及。
对于计划想当爸爸的男性而言，叶酸不足会降低精液的浓度，还可能造成精子中染色体分离异常，会给未来的宝宝带来患严重疾病的极大可能性。
计划中的准爸爸、准妈妈们，都不要忘记补充叶酸哦!3、每天补充600毫克人体内叶酸总量约5～6毫克，但人体不能自己合成叶酸，只能从食物中摄取，加以消化吸收。
宝宝在妈妈体内不断生长发育，妈妈的叶酸通过胎盘转运给他，胎盘组织与子宫的不断增长，叶酸的需求量越来越大，如不能有意识地补充，会使叶酸水平降低。
专家认为，孕妈妈每天需补充600～800微克叶酸才能满足宝宝生长需求和自身需要。
4、叶酸补充有讲究含叶酸的食物很多，但由于叶酸遇光、遇热就不稳定，容易失去活性，所以人体真正能从食物中获得的叶酸并不多。
如：蔬菜贮藏2～3天后叶酸损失50%～70%;煲汤等烹饪方法会使食物中的叶酸损失50%～95%;盐水浸泡过的蔬菜，叶酸的成份也会损失很大。
因此，孕妈妈们要改变一些烹制习惯，尽可能减少叶酸流失，还要加强富含叶酸食物的摄入，必要时可补充叶酸制剂、叶酸片、多维元素片。
5、寻找叶酸食物绿色蔬菜莴苣、菠菜、西红柿、胡萝卜、青菜、龙须菜、花椰菜、油菜、小白菜、扁豆、豆荚、蘑菇等新鲜水果橘子、草莓、樱桃、香蕉、柠檬、桃子、李、杏、杨梅、海棠、酸枣、山楂、石榴、葡萄、猕猴桃、草莓、梨、胡桃等动物食品动物的肝脏、肾脏、禽肉及蛋类，如猪肝、鸡肉、牛肉、羊肉等豆类、坚果类食品黄豆、豆制品、核桃、腰果、栗子、杏仁、松子等谷物类大麦、米糠、小麦胚芽、糙米等6、叶酸不能滥补1)、长期服用叶酸会干扰孕妈妈的锌代谢，锌一旦摄入不足，就会影响胎儿的发育。