叶酸拮抗剂类药物研究进展
甲氨蝶呤安全性的探讨
甲氨蝶呤安全性的探讨甲氨蝶呤作为叶酸拮抗剂，可干扰叶酸代谢，属细胞周期特异性药物，作用于S期，常产生骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害等副作用。
通过对上述毒副作用的总结，探讨甲氨蝶呤在临床应用中的安全性。
标签：甲氨蝶呤；安全性甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是一种二氢叶酸还原酶抑制剂，是具细胞毒性的代谢药，与二氢叶酸还原酶有高度亲和力，比二氢叶酸结合二氢叶酸还原酶的能力高出10倍，使二氢叶酸不能转变为四氢叶酸，使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成过程中一碳单位的转移作用受阻，以致DNA合成障碍，干扰RNA，从而抑制细胞的生长。
但对体内尤其是增殖迅速的组织如：粘膜、骨髓等同样也可以造成损害，导致一系列的临床症状。
此外，还可以通过免疫介导而引起特异性炎症、严重过敏反应等。
1毒副作用主要为骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜损害、肝肾功能损害、神经系统损害、心脏毒性等。
积极采取有效的防治措施，可预防及减轻不良反应的发生。
1.1 骨髓抑制：较多见于大剂量甲氨蝶呤化疗后，一般于停药3-4天出现，以白细胞减少最常见，从而易合并感染，也可出现红细胞减少所致贫血，血小板减少所致出血。
该类不良反应较重，随着甲氨蝶呤血药浓度的增高，骨髓抑制程度随之增高。
早期以预防感染为主，加强漱口、便后坐浴等口肛护理，注意个人防护，同时隔离病人，减少陪护，防止交叉感染。
李敏[1]报道少数患者应用大剂量甲氨蝶呤后骨髓抑制严重，白细胞最低可降至0.1×109/L，部分患者继发细菌、真菌感染。
及时应用粒细胞刺激因子（G-CSF）促进白细胞增生，降低感染风险；合并感染时可危及生命，应积极选用广谱强有力抗生素控制感染。
出现血小板降低时，应减少出血机会，减少患者活动，防止受伤，必要时绝对卧床；避免增加腹压的动作，注意通便和镇咳；减少粘膜损伤的机会：进软食，禁止掏鼻挖耳等行为，禁止刷牙，用口腔护理代替。
警惕颅内出血，观察神志、精神状态变化，必要时及时输注血小板等，有效预防和纠正出血。
卡马西平对小鼠孕期影响及叶酸干预的实验研究
・研究原著快报・卡马西平对小鼠孕期影响及叶酸干预的实验研究郑丽娜1,李云霞1,阚淑娟2河北省唐山市妇幼保健院1.药剂科;2.内科063000摘要:目的 观察卡马西平对妊娠小鼠的影响及致畸作用,并探讨叶酸对其诱发小鼠致畸效应的影响。
方法 小鼠随机分为3组,每组雌雄比例2∶1,分别为空白对照组(灌胃蒸馏水,10ml/kg)、马西平组(66.7mg/kg)、卡马西平与叶酸联合用药组(66.7mg/kg+0.07mg/kg)。
以阴栓出现日为妊娠零天,观察小鼠有否流产、死胎、畸形、活胎数及妊娠期增重等指标。
结果 卡马西平可使小鼠孕期体重增量低于正常对照组(P<0.05),可使小鼠生殖能力下降且对子代产生致畸作用,叶酸对其有拮抗作用。
结论 对于处于妊娠期服用卡马西平治疗的癫痫患者,应给予少量叶酸可预防畸形发生。
主题词:卡马西平/药理学/治疗应用;叶酸/药理学;癫痫/药物疗法中图分类号:R742.1;R969 文献标识码:A 文章编号:100926647(2011)1323116202 卡马西平(CBZ)是临床常用的抗癫痫药之一。
孕期服用CBZ可引起胎儿脊柱裂、尿道下裂及小头等畸形。
国内外研究结果表明,CBZ干扰叶酸代谢,使机体叶酸水平下降或缺乏[1]。
本实验以小鼠为研究对象,观察CBZ对小鼠孕期影响及叶酸干预的作用,为上述学说提供实验依据。
1 材料与方法1.1 实验动物 SPF级昆明种小鼠随机分为3组,雌雄比例2∶1,雌性体重(22±2)g;雄性体重(23±3)g,北京华阜康生物科技股份有限公司实验动物中心提供,合格证号:SCXK(京) 200920004。
每笼15只(雌10只,雄5只)。
自然光照,自由饮水进食,适应性饲养1周。
1.2 实验药品 卡马西平(上海复旦复华药业有限公司,批号:080116),规格片剂(100mg/片);叶酸(北京北大药业有限公司,批号:S090528),规格片剂(0.4mg/片)。
甲氨蝶呤药物动力学与肾毒性作用预防
甲氨蝶呤药物动力学与肾毒性作用预防摘要：甲氨蝶呤为叶酸拮抗剂，竞争性抑制二氢叶酸还原酶影响叶酸代谢，从而抑制DNA、RNA合成。
主要用于急性淋巴细胞白血病和绒毛膜上皮癌，对骨肉瘤，乳腺癌，膀胱癌，睾丸肿瘤，头颈部癌等也有效。
甲氨蝶呤药物主要副作用为对消化道黏膜损害，骨髓抑制，少数会影响肝、肾功能。
甲氨蝶呤的毒性在肾功能不全的患者比肾功能正常的患者有相当程度的增高。
这是直接由于甲氨蝶呤清除降低，机体暴露于甲氨蝶呤的时间延长。
采用几种救援剂以防治甲氨蝶呤对肾功能衰竭患者的毒性作用。
关键词：甲氨蝶呤药物；药物动力学；肾毒性作用甲氨蝶呤已成为最常用的抗肿瘤药，它在滋养层绒毛膜癌，急性淋巴细胞白血病，乳腺癌，头部和颈部鳞状细胞癌，成骨肉瘤和非霍奇金淋巴瘤的联合化疗中，是极为有效的组分。
该药在脑脊膜白血病和脑脊膜癌的鞘内化疗中亦起主要作用[1]。
甲氨蝶呤慢性、低剂量可引起肝硬化，而大剂量的系统治疗方案可导致肾中毒性急性肾衰（ARF）。
1 作用机制甲氨蝶呤的结构与叶酸类似，其不同于叶酸的结构，主要在于蝶呤环上的羟基被4-氨基取代，且在N10位置上有甲基。
甲氨蝶呤可竞争性与二氢叶酸还原酶结合，二氢叶酸还原酶负责转换叶酸成为还原叶酸辅因子。
还原的叶酸对1-碳单位的代谢转运是必须的。
1-碳单位是胸腺嘧啶核苷酸和次黄嘌呤核苷酸从头合成所必须的，而次黄嘌呤苷酸是DNA和RNA合成所必须的嘌呤前体。
因此该药是高度细胞周期依赖性药物，主要作用于DNA合成中。
2药物动力学通过静脉注射用药，甲氨蝶呤在血浆中消失是3相性的，半衰期分别是0.75h，2.0～3.5h 和10.5～27.0h。
甲氨蝶呤在间隙液如，脑脊液、胸膜腔和腹膜腔中分布缓慢。
大部分静脉给予的甲氨蝶呤都排泄至尿液中。
6h排泄41%，24h可排泄90％，给予大剂量时，药物不仅从肾小球滤过，也通过肾小管细胞分泌。
由于该药是三羧基弱酸，尿液中溶解的甲氨蝶呤可直接影响pH值，当其浓度超过2×10-3克分子，将在酸性尿液中沉淀，但它在pH值为7的溶液中溶解度可增加10倍[2]。
mtx化疗方案
mtx化疗方案化疗是治疗恶性肿瘤的一种常用方法，是利用化学药物来杀死癌细胞或抑制癌细胞生长和扩散的治疗方法。
而MTX（氨甲环酸）则是一种常用的化疗药物，被广泛应用于不同类型的癌症治疗中。
本文将介绍MTX化疗方案的相关内容。
一、MTX基本信息MTX是一种抗代谢类药物，属于叶酸拮抗剂。
它通过抑制细胞内的二氢叶酸还原酶，阻止细胞在DNA合成过程中的脱氧核苷酸的合成，从而抑制肿瘤细胞的增殖。
二、适应症MTX常用于治疗以下类型的癌症：1. 白血病：MTX可通过抑制白血病细胞的增殖，达到治疗白血病的效果。
2. 淋巴瘤：MTX可以用于治疗恶性淋巴瘤，通常结合其他化疗药物一起使用。
3. 子宫颈癌：MTX可以用于治疗早期子宫颈癌，特别适用于未能手术切除的患者。
4. 骨肉瘤：MTX可以用于骨肉瘤的术前辅助化疗，以减轻肿瘤体积，方便手术切除。
三、MTX化疗方案MTX常常与其他化疗药物联合应用，形成综合的化疗方案。
具体的MTX化疗方案会根据疾病类型、分期以及患者的身体状况进行调整。
下面是一个常见的MTX化疗方案示例：MTX方案：1. 治疗周期：每28天为一个周期。
2. MTX剂量：通常为20-50mg/m²，根据患者的体重、年龄和疾病状况进行个体化调整。
3. 给药途径：口服或静脉注射。
根据医生的建议，可以选择合适的给药途径。
4. 给药频率和持续时间：根据具体情况，可能每周一次或每两周一次，持续数个周期。
四、MTX化疗的不良反应MTX化疗可能会引起一系列的不良反应，包括但不限于：1. 恶心、呕吐、食欲减退：MTX可能对胃肠道产生刺激作用，导致上述不适症状。
2. 白细胞减少：MTX会抑制骨髓造血功能，导致白细胞数量减少，降低免疫力。
3. 脱发：MTX可能导致患者脱发，这是因为药物对毛囊的影响。
4. 肝损伤：MTX在肝脏代谢后可能产生毒性代谢物，对肝脏造成损害。
以上这些不良反应并非每个患者都会出现，具体情况需要根据患者的具体状况进行评估和监测。
培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展
55% censored
中位OS延长2.83个月，未达到统计学显著性差异
JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多
中位 PFS (月)
培美曲赛
安慰剂
P
非鳞癌 (n=482)
4.5
2.6
<0.00001
腺癌 (n=329)
4.7
JMEN研究设计
*
Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011.
研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性 入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡
2.6
<0.00001
大细胞癌 (n=20)
3.5
2.1
0.109
其他 (n=133)
4.2
2.8
0.0002
鳞癌 (n=181)
2.8
2.6
0.039
维持治疗
*
维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.
在无显著毒副作用的情况下, 维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.
维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药, 并所用的维持剂量相对较小.
培美曲塞的 化学结构式
一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖 性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。
同型半胱氨酸、叶酸代谢与冠心病的研究进展
同型半胱氨酸、叶酸代谢与冠心病的研究进展陈斌【摘要】心血管疾病是全世界死亡的主要原因,已成为严重的公共卫生问题.冠心病的传统危险因素已逐渐被认识和干预,而同型半胱氨酸作为冠心病的新型独立危险因素,能较强地预测心血管事件的风险;但补充叶酸等B族维生素的主动干预治疗效果尚存在争议,为此,现对同型半胱氨酸以及叶酸代谢等新近研究成果做一综述.%Cardiovascular disease is the leading cause of death across the world and has become a major public health problem.The traditional risk factors of coronary artery disease has gradually been recognized andtreated.Homocysteine,a novel independent risk factor for coronary artery disease,i a powerful predictor of cardiovascular risk.But the effect of active intervention of folic acid and other vitamin B is controversial.Therefore,this article reviews the relationship between coronary artery disease and the metabolism of homocysteine and folic acid.【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2018(039)002【总页数】4页(P291-294)【关键词】同型半胱氨酸;叶酸;冠心病【作者】陈斌【作者单位】蚌埠医学院第一附属医院心血管内科,安徽蚌埠233000【正文语种】中文【中图分类】R541.4;R363.2心血管疾病是全世界人口死亡的主要原因，也是2015年中国城乡居民首要死亡原因，心血管疾病的负担日渐加重，已成为重大的社会卫生问题。
缬沙坦联用叶酸治疗老年高血压肾病临床效果观察
缬沙坦联用叶酸治疗老年高血压肾病临床效果观察目的研究缬沙坦联合叶酸治疗老年高血压肾病临床效果及对肾功能的保护作用机制。
方法选择2010年1月～2011年12月长春市第二医院确诊为高血压肾病的患者合计120例，随机分为实验组和对照组，每组60例，实验组采用缬沙坦联合叶酸治疗，对照组单用缬沙坦治疗。
观察实验组和对照组治疗前以及治疗后8周的血压、血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、同型半胱氨酸（Hcy）、叶酸、维生素B12的浓度变化以及尿白蛋白排泄率（UAE），估测肾小球滤过率（eGFR）的变化。
结果治疗后实验组收缩压（SBP）[（135.34±8.79）mm Hg]、对照组的SBP[（145.65±8.58）mm Hg]与实验组舒张压（DBP）[（75.43±5.79）mm Hg]、对照组DBP[（86.54±6.87）mm Hg]均低于治疗前，差异有统计学意义（P 0.05），具有可比性。
所有受试的患者进行本次研究之前均签署知情同意书。
1.2 治疗方法实验组使用缬沙坦联合叶酸进行治疗，治疗剂量为缬沙坦80 mg/d（美国诺华制药公司生产）+叶酸0.8 mg/d（北大药业有限公司产品）治疗；对照组仅使用缬沙坦进行治疗，治疗剂量为80 mg/d，两组均连续用药8周。
1.3 观察指标实验组和对照组所有患者在治疗前及治疗后第8周末进行随访，测量坐位的舒张压（diastolic blood pres sure，DBP）、收缩压（systolic blood pressure，SBP）。
分别测定给药前、给药后8周使用全自动生化分析仪测定血浆尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和肌酐（creatinine，Cr）的浓度，使用荧光偏振免疫分析法（fluorescence polarization immunoassay，FPIA）血浆Hcy水平；使用放射免疫法测定尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAE）；使用免疫增强比浊法血浆半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cysteine protease inhibitors，Cys C）浓度；使用离子捕捉免疫分析法（ICIA）测定血清叶酸浓度、使用微粒子酶联免疫分析法（microparticle enzyme immunoassay，MEIA）测定血浆维生素B12浓度。
银屑病的治疗进展
质肿瘤患者的典型临床症状为阴道不规则排液或出血、宫腔内出现赘生物等。
目前临床上诊断常规形态的子宫内膜间质肿瘤不存在问题，但部分子宫内膜间质肿瘤会出现特殊的病理特征，这为临床诊断该病带来一些困难[9]。
目前已有学者对特殊形态子宫内膜间质肿瘤的病理特征进行了研究。
杨直、张洪生及杜薇等[10]采用回顾性分析方法，探讨变异形态低度恶性子宫内膜间质肿瘤的病理特征。
在该研究中，医护人员对一些低度恶性子宫内膜间质肿瘤患者的病理特征及免疫表型进行观察，发现其除了具有典型低度恶性子宫内膜间质肿瘤的病理特征外,其中有8例患者的肿瘤存在黏液性改变,有3例患者的肿瘤细胞呈现印戒细胞样形态，部分患者伴有平滑肌分化、纤维化及石棉样纤维改变。
在伴有平滑肌分化的子宫内膜间质肿瘤患者中，H-caldesmon蛋白呈阳性表达的患者有40%，结蛋白呈阳性表达的患者有40%，平滑肌肌动蛋白呈阳性表达的患者有60%。
由此可见，尽管部分低度恶性子宫内膜间质肿瘤可发生形态变异，但使用免疫组化法及基因检测法仍可准确地诊断低度恶性子宫内膜间质肿瘤。
聂瑜、甘继瑶及李瑞山等[11]也对低度恶性子宫内膜间质肿瘤的病理特征进行了分析。
他们选取10例低度恶性子宫内膜间质肿瘤患者作为研究对象，对其病理特征进行综合分析。
该研究的结果显示，这些患者的临床症状主要是阴道出血及下腹部有肿块。
在这10例患者中，有3例患者并发多发性子宫肌瘤，有1例患者患有子宫腺肌瘤，有2例患者合并有平滑肌混合性肿瘤。
术前确诊此类子宫内膜间质肿瘤患者病情的难度较大，术后对其肿瘤进行病理检查可比较准确地诊断其病情。
虽然术前诊断子宫内膜间质肿瘤的准确性较低，但临床医生仍应在术前对患者进行临床症状观察和各项检查，从而尽早确诊其病情。
B超技术、磁共振成像技术及正电子发射计算机断层显像技术均可用于诊断子宫内膜间质肿瘤。
临床医生在诊断子宫内膜间质肿瘤时，应观察患者是否存在阴道异常出血及下腹部疼痛等临床症状，并对其进行影像学检查，确认其是否存在子宫增大等特征，检测其子宫动脉的阻力指数，从而综合诊断其病情[12-13]。
甲氨蝶呤片功效与作用
甲氨蝶呤片功效与作用甲氨蝶呤片（英文名：Methotrexate Tablets）是一种治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的药物。
它属于叶酸拮抗剂（folate antagonist），能够抑制细胞的DNA合成，从而抑制癌细胞的增殖和分裂。
此外，甲氨蝶呤片还具有免疫抑制作用，可用于治疗一些自身免疫性疾病。
本文将详细介绍甲氨蝶呤片的功效与作用。
一、甲氨蝶呤片的功效甲氨蝶呤片作为化疗药物，具有广泛的应用范围，可以用于治疗多种恶性肿瘤，如乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、骨肉瘤、淋巴瘤等。
此外，甲氨蝶呤片还可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、结缔组织病等。
下面我们分别介绍一下甲氨蝶呤片在恶性肿瘤和自身免疫性疾病治疗中的具体应用。
1. 治疗恶性肿瘤甲氨蝶呤片在恶性肿瘤治疗中的主要作用是通过抑制细胞的DNA合成和代谢，阻断癌细胞的生长和分裂。
具体来说，甲氨蝶呤片能够干扰细胞一氧化甘氨酸代谢和脱氧尿苷酸合成，从而抑制DNA和RNA的生物合成。
此外，甲氨蝶呤片还能够抑制二氢叶酸还原酶，使得细胞内的二氢叶酸浓度降低，影响细胞新陈代谢和DNA修复能力。
这些细胞生物学作用使得甲氨蝶呤片具有抗肿瘤的效果。
甲氨蝶呤片在恶性肿瘤治疗中的应用，具体剂量和疗程需要根据不同患者的具体情况以及肿瘤的类型和进展程度进行调整。
一般来说，甲氨蝶呤片以口服给药的方式使用，每周给药1-2次，剂量通常在5-25mg之间。
对于晚期恶性肿瘤患者，甲氨蝶呤片常与其他化疗药物联合使用，以增强疗效。
2. 治疗自身免疫性疾病甲氨蝶呤片在治疗自身免疫性疾病方面的主要作用是通过免疫抑制效应，降低免疫系统对自身组织的攻击。
具体来说，甲氨蝶呤片能够抑制T细胞和B细胞的活性，降低免疫系统的炎症反应和自身免疫反应。
甲氨蝶呤片在治疗自身免疫性疾病中的应用，常见的疾病包括类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、结缔组织病等。
治疗剂量和疗程需要根据不同疾病的严重程度和患者的个体差异进行调整。
厄贝沙坦联合叶酸治疗中老年高血压性肾病的效果研究
（治疗后患者心绞痛发作的频率有所减少且疼痛程度有所减轻，其心电图指标较治疗前有所改善）和无效（治疗后患者心绞痛发作的频率未减少且疼痛程度未减轻，其心电图指标较治疗前无改善）评估两组患者的疗效。
（总例数-无效例数）/总例数×100%=总有效率。
1.4 统计学方法用SPSS 19.0软件处理本研究中的数据，计数资料用%表示，用χ²检验，计量资料用s±表示，用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果2.1 两组患者的临床疗效尼可地尔组患者治疗的总有效率高于常规治疗组患者，P＜0.05。
详见表1。
2.2 治疗前后两组患者血浆NT-proBNP的水平治疗前，两组患者血浆NT-proBNP的水平相比，P＞0.05。
治疗后，尼可地尔组患者血浆NT-proBNP的水平低于常规治疗组患者，P＜0.05。
详见表2。
表1 两组患者的临床疗效组别例数显效[n（%）]有效[n（%）]无效[n（%）]总有效率[%（n）]尼可地尔组3820（52.63）16（42.11）2（5.26）94.74（36）常规治疗组3714（37.84）15（40.54）8（21.62）78.38（29）χ²值 6.934P值＜0.05表2 治疗前后两组患者血浆NT-proBNP的水平（pg/mL，sx±）组别例数血浆NT-proBNP的水平治疗前治疗后尼可地尔组38193.54±32.18109.89±21.54常规治疗组37192.70±30.87147.65±28.53t值0.1077.919P值＞0.05＜0.052.3 用药后两组患者发生不良反应的情况用药后，两组患者不良反应的发生率相比，P＞0.05。
详见表3。
表3 用药后两组患者发生不良反应的情况组别例数头晕[n（%）]恶心[n（%）]心悸[n（%）]乏力[n（%）]不良反应的发生率[%（n）]尼可地尔组381（2.63）1（2.63）0（0）0（0） 5.26（2）常规治疗组371（2.7）0（0）1（2.7）1（2.7）8.11（3）χ²值 1.458P值＞0.053 讨论冠心病心绞痛在临床上较为常见。
浅谈阿司匹林的药物相互作用与临床应用新途径
浅谈阿司匹林的药物相互作用与临床应用新途径阿司匹林作为临床上一类应用较为广泛的药物，可通过有效抑制患者体内前列腺素的合成，达到解热、镇痛、消炎及抗风湿的目的，且常与其他药物进行联合应用，以达到更加确切的临床效果。
现笔者通过总结与分析阿司匹林的药物相互作用与临床应用新途径，旨在为临床医疗工作者提高可靠的理论依据，提升治愈效果，提高患者的生存质量。
标签：阿司匹林；药物相互作用；新途径阿司匹林的临床应用时间较长且较为广泛，以其强大的镇痛及退热作用被临床工作者及患者所接受认可[1]。
目前，随着临床医疗技术的不断发展，阿司匹林的应用已不仅局限于传统的镇痛及退热功效上，其新用途越来越多，且可有效防止及治疗多种疾病。
现笔者将阿司匹林的药物相互作用及臨床应用的新途径进行分析与总结，将研究结果报道如下。
1 阿司匹林的药物相互作用1.1阿司匹林与硝苯毗啶阿司匹林可通过抑制环化加氧酶的作用，起到抗血小板聚集及抗血栓的作用，常用来预防及治疗急性心肌梗死等病症，但临床效果较为一般。
而阿司匹林与硝苯毗啶联合应用后，能够显著加强阿司匹林原有的药物效用，且并发症较少。
1.2阿司匹林与维拉帕米阿司匹林与维拉帕米在对抗心血管疾病方面具有同等作用的药物作用，不仅能够起到抗血小板聚集的目的，且可有效改善心血管的功能，临床疗效较为显著。
不但减少了阿司匹林的用量，且在一定程度上减少了不良反应，提升安全性[2]。
1.3阿司匹林与异烟肼因阿司匹林作为一类强效的酯化剂，将其与异烟肼合用后可导致后者灭活，导致生物利用度明显较低，延长了生物半衰期，减慢了药物吸收与排泄的速度，从而降低了临床疗效。
因此，目前在临床工作中不宜将二者进行联合应用。
1.4阿司匹林与甲氨蝶呤目前临床上常用来治疗肿瘤等疾病的药物即为甲氨蝶呤，其作为一类叶酸拮抗剂，在与阿司匹林联合应用后，不但可减少甲氨蝶呤与蛋白结合的数量，甚至减缓其在肾内的代谢速率，导致其在肾内大量积聚，引起急性肾衰竭，危害了患者的生命[3]。
甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制
・综述・ 甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的作用机制黄晶1, 2舒晓明3王贵1, 2郭明慧1, 2徐慧慧1, 2吕爽1, 2肖诚2, 4【摘要】 甲氨蝶呤（MTX）是一种叶酸拮抗剂，最开始用于治疗肿瘤。
过去的二十余年里，低剂量的甲氨蝶呤作为一线改善病情抗风湿药，是治疗类风湿关节炎（RA）的基石药。
相比近年来出现的各种生物制剂，MTX价格低廉、服用方便、不良反应少，仍被广泛用于治疗RA及其他自身免疫性疾病。
2015年美国风湿病学会关于RA的治疗指南中，MTX仍是单用或者联用其他改善病情抗风湿药的首选药物。
但其作用于RA的机制尚不明确，现就近年来国内外关于其作用机制的研究进展进行综述。
【关键词】 关节炎，类风湿；甲氨蝶呤；药理作用分子作用机制Mechanism of Methotrexate in treating rheumatoid arthritis Huang Jing1,2, Shu Xiaoming3, WangGui1,2, Guo Minghui1,2, Xu Huihui1,2, Lyu Shuang1,2, Xiao Cheng2,4.1Beijing University of ChineseMedicine, Beijing 100029, China; 2Institute of Clinical Medicine, China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029, China; 3Department of Rheumatology, China-Japan Friendship Hospital, Beijing 100029,China; 4Department of Rheumatology, People's Hospital of Yichun, Yichun 336000, ChinaCorresponding author: Xiao Cheng, Email: xc2002812@【Absract】Methotrexate (MTX) is a folic acid antagonist, which was initially used in the treatmentof malignancies. In the past two decades, a low-dose of MTX has been recognized as the first-linedisease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and remains a cornerstone in the treatment of rheumatoidarthritis (RA). Compared with all kinds of biological agents in recent years, MTX is of low cost,convenient taking, less adverse reaction, is still widely used in the treatment of RA and other autoimmunediseases. American College of Rheumatology (ACR) in 2015 about the treatment guide of RA indicatedthat MTX was still accepted as the first choice in the management of RA, ether alone or combined withother DMARD. But the mechanism of MTX in treating RA is not fully understood. This reviewsummarized the latest research advances of mechanism of MTX in the treatment of RA.【Key words】 Arthritis, rheumatoid; Methotrexate; Molecular mechanisms of pharmacologicalaction类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以对称性、多关节炎为主要表现的慢性、全身性自身免疫性疾病，确切病因不明。
培美曲塞的实验和临床研究进展
培美曲塞的实验和临床研究进展洪丹综述 张沂平审校浙江省肿瘤医院化疗中心,浙江杭州310022 [摘要] 培美曲塞是一种多靶点的抗代谢类药物。
目前培美曲塞已被批准用于恶性胸膜间皮瘤的一线治疗和非小细胞肺癌的二线治疗,且已在多种肿瘤中开展了多项有关培美曲塞的研究。
本文综述其实验研究及临床研究进展。
[关键词] 培美曲塞; 胸膜间皮瘤; 非小细胞肺癌; 乳腺癌; 胰腺癌中图分类号:R73.35 文献标识码:A 文章编号:100723639(2008)0120073204Advances i n the exper im en t a l and cli n i ca l research of pem etrexed HON G D an,ZHAN G Yi 2ping(Che m otherapy Centre of Zhejiang Cancer Hospital,HangZhou Zhejiang 310022,Ch ina )Correspondence to:ZHAN G Yi 2ping E 2m a il:zyp@m edm ail .co [Abstract] Pemetrexed is a multitargeted anti 2metabolite .Pe metrexed has been app r oved as first 2line treat m ent in malignant p leural mes otheli oma (MP M )and second 2line treat m ent in non 2s mall cell lung cancer (NS CLC ).A l ot of experi 2mental and clinical trials on pe metrexed have been conducted f or the treat m ent of several kinds of cancer now .This paper su mmarizes the current devel opments in experi m ental and clinical research .[Key words] pe metrexed; malig mant p leural mes otheli oma; NSCLC; breast cancer; panereatic caner通讯作者:张沂平 E 2mail:zyp@medmail 培美曲塞(pe metrexed )为多靶点叶酸拮抗剂,可抑制多种代谢酶,导致嘌呤和嘧啶合成障碍来发挥其抗肿瘤作用。
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叶酸拮抗剂类药物研究进展孙居锋郭志雄潘惠英陈立功*(天津大学药物科学与技术学院天津 300072)摘要由于叶酸在细胞内生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢已成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点，作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)成为药物设计和开发的重要研究对象。
本文主要讨论了作用于叶酸代谢途径上几种主要酶的拮抗剂，包括经典和非经典等结构多样的叶酸拮抗剂及其研究进展。
关键词经典叶酸拮抗剂非经典叶酸拮抗剂二氢叶酸还原酶(DHFR) 胸苷合成酶(TS)Progress of Antifolate DrugsSun Jufeng, Guo Zhixiong, Pan Huiying, Chen Ligong *(College of Pharmaceutical and Biotechnology, Tianjin University, Tianjin 300072 )Abstract The folate metabolism became an important and attractive target of cancer chemotherapy because of the essential role in the biosynthesis of cell. The enzymes which depend on folate, especially dihydrofolate reductases(DHFR) and thymidylate synthase(TS), have been the most interesting subject of drug design and development.This article presents the state of inhibitors of a few kinds of key enzymes, including classical antifolates and non-classical antifolates mainly and the progress of the research.Key words Classical-antifolate, Nonclassical-antifolate, Dihydrofolate reductases(DHFR), Thymidylate synthase(TS)存在于自然界的叶酸有二氢叶酸和四氢叶酸两种形式，而在人体中只有四氢叶酸才具有生理功能，二氢叶酸还原酶(DHFR)催化叶酸或7,8-二氢叶酸(FH2)，将其转化为四氢叶酸(FH4)；四氢叶酸是一碳单元的传递体，而一碳单元是指在人体新陈代谢过程中含有一个碳原子的基团，例如甲基、羟甲基等。
正是由于四氢叶酸提供的这些活跃的一碳单元，使得胸苷合成酶(TS)能够催化2'-脱氧尿苷5'-单磷酸盐(dUMP)还原甲基化转变为2'-脱氧胸苷-5'-单磷酸盐(dTMP)，这是dTMP 从头生物合成的唯一路径，而dTMP是核酸合成所必须的前体物质[1~6]。
除了参与核酸的合成以外，四氢叶酸还参与了许多化合物的生成和代谢，例如生命物质中各种氨基酸的相互转换，以及血红蛋白、肾上腺素、肌酸、胆碱的合成等。
如果在肿瘤细胞的快速增长过程中DHFR和TS受到抑制，肿瘤细胞就会因为缺乏胸腺嘧啶而死亡，正是由于在核酸前体的生物合成中所起的关键作用，细胞内叶酸代谢成为癌症化疗的一个重要的有吸引力的作用靶点。
长期以来药物学家一直把作用于叶酸途径的各种酶尤其是二氢叶酸还原酶(DHFR)和胸苷合成酶(TS)作为癌症化疗的非常重要的对象进行研究，现在已经有几种酶的抑制剂被用作抗肿瘤药物。
最早用于肿瘤治疗的药物主要是氨基喋呤(Aminoopterin，AMT)和氨甲喋呤(Methotrexate，孙居锋女，35岁，硕士生，现从事药物合成研究。
*联系人MTX) [6~8]，它们的化学结构与叶酸相似，通过竞争性抑制DHFR ，阻断二氢叶酸(Dihydrofolate ，FH2)还原成四氢叶酸(Tetrahydrofolate ，FH4)，从而使N 5,N 10-甲烯四氢叶酸(N 5,N 10-Methylene-FH4)减少，当细胞内的N 5,N 10-甲烯四氢叶酸耗竭，没有一碳单位可传递，最终减少了DNA 、RNA 和蛋白质的生物合成，致使细胞死亡[5]。
另外，MTX 在细胞内可形成多聚谷氨酸盐形式，增加了它的体积及所带的负电荷数目，使MTX 长期滞留于特定细胞内。
因此，有该反应能力的细胞(如淋巴母细胞)可能对MTX 的杀细胞作用更敏感，所以其抗癌作用强，但长时间使用会导致体内积累，因此其毒副作用大，癌细胞极易对其产生耐药性。
其原因主要包括以下几个方面：(1)二氢叶酸还原酶(DHFR)基因的扩增导致细胞内DHFR 水平增高；(2)DHFR 基因突变导致DHFR 与MTX 的亲和力下降；(3)MTX 在细胞内的吸收减少；(4)细胞内MTX 多聚谷氨酸盐含量下降。
因此目前的药物研究主要集中在设计易吸收或易于多谷氨酰化或在叶酸代谢中作用于不同靶酶的新型叶酸拮抗剂，从而提高抗肿瘤作用的选择性和克服MTX 易产生耐药性的缺点，现分述如下。
1胸苷合成酶(TS)抑制剂[3~9]由于胸苷合成酶是dTMP 由dUMP 从头合成的关键酶，在细胞的快速增长过程中胸苷的充足供应对DNA 的合成极为关键，所以近年来药物学家们针对此设计筛选发展了一系列新的TS 特异性抑制剂，其中最著名的是ZD1694(Tomudex)1，由Zeneca 公司开发，1995年在英国提出上市申请，现正处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段。
ZD1694是水溶性的TS 特异性抑制剂，不影响RNA 合成等其它细胞内生命活动，因而不良反应较小，主要为白细胞减少、转氨酶升高。
临床试验中单药或与其它抗癌药放疗联用，对头颈部恶性肿瘤、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、软组织肉瘤、白血病等有较理想的疗效。
第一个应用于临床的TS 抑制剂是CB3717(丙炔脱氮叶酸DDPF)2是10-丙炔的叶酸喹唑啉类似物，是脱氧胸苷酸合成酶和二叶酸还原酶抑制剂，其对细胞周期的影响与MTX 相似，抑制DNA 合成；对间皮癌、卵巢癌、乳腺癌有一定疗效；不良反应主要是肝毒性、肾毒性及倦怠乏力等。
化合物ICI198583 3是6-6喹唑啉类似物，研究表明由于没有7-甲基的存在使其既具有TS 抑制活性又可以不作为FPGS 的底物；ZM214888 4是CB3717的2,7-二甲基-2'-氟苯甲酰模拟物，由于2'-F 的存在使其抑制活性增加2～3倍。
HN NO H 2NCOSN CH 3GLUOHHN NOH 2NN OCOOHCOOHHN15R X Y NH 2 H HCH 3 H HCH 3 CH 3FCB3717ICI198583ZM214888234化合物代号BW1843U89 5是3-甲基-苯并喹唑啉的类似物，由Glaxo Wellcome 公司开发，是一种强效TS 抑制剂，具有很好的生物利用度,目前正在进行临床实验。
2二氢叶酸还原酶(DHFR)抑制剂[9~13]如上所述药物学家针对MTX 和AMT 抗肿瘤活性高但具有耐药性的缺点而对其结构进行修饰、设计、合成并筛选得到了伊打曲沙6(EDX ，Edatrexate 乙基去氮氨喋呤)等喋呤类似物，与MTX 相比它们在细胞内可以进行更广泛的多谷氨酸化，对TS 亦有强力的抑制作用，在癌细胞内保留时间更长，因此抗肿瘤活性比MTX 更有效，不易产生耐药性，其毒副作用较小，主要是骨髓抑制和胃肠道反应。
PDX 7也是喋呤类似物，是EDX 的接续，由于具有较好的药理和治疗作用，目前正在进行临床实验。
化合物8和9由Gangjee 等合成，对白血病细胞株细胞L1210中的DHFR 也都具有较强的抑制作用。
N NNH 2H 2NNN CH 2CHC 2H 5CO GLU OHN NNH 2H 2NNN CH 2CHCO HC CCH 2GLU OH67N NNH 2H 2NY ZCO CH 3XRGLU OHN NOHHONCO SGLU OH89Gangjee 等[14]还合成了含呋喃环的经典DHFR 抑制剂10，生物学研究表明，9-位甲基取代的化合物10a 的抑制活性是9-位无取代基的10b 的两倍，而9-位乙基取代的化合物10c 的抑制活性又强于10a 。
H 2 b R=H c R=Et10 3甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARTF)抑制剂[15~18]由于偶然发现高叶酸及其还原衍生物是通过嘌呤从头生物合成的途径而不是按原来设想的那样通过抑制TS 而起作用，药物学家们开始对专一作用于嘌呤从头生物合成部位的叶酸拮抗剂可作为潜在的抗肿瘤药物产生极大的兴趣，设计、合成了许多GARTF 抑制剂。
其中有代表性的是洛美特森(DDATHF ，Lometrexate 中文别名洛美曲沙，二去氮四氢叶酸)11合成于1985年，是第一个应用于临床的GARTF 抑制剂，为四氢叶酸的同类物，其不同之处仅将5、10位两个N 代以C 。
其对二氢叶酸还原酶抑制作用不明显，而主要抑制甘氨酰胺核糖甲酰转移酶，从而抑制嘌呤的合成。
它的生化作用及对肿瘤细胞、鼠类移植性肿瘤的作用均与MTX 等抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)不同，对MTX 、TMTX 及EDX 耐药者均有效。
DDATHF 可通过膜转运及谷氨酸化所产生的多谷氨酸转化物对甘氨酰胺核糖甲酰转移酶的结合力比LTX 强100倍，可用于恶性纤维组织细胞瘤、肺鳞癌、卵巢癌及鼻咽癌；不良反应主要是骨髓抑制和胃肠道反应，该药正在进行Ⅲ期临床研究；目前正在开发的GARFT 抑制剂还有Agouron 公司的AG2037及AG2034[19] 12和礼莱公司开发的LY309887[20] 13等，LY309887是二代叶酸拮抗剂，目前正在进行临床研究。
H 21112H 2 R=H e R=COCO 2Et R=CHO f R=COCH(OMe)2 R=COCH 3 g R=COCH 2Br R=COCOCH 3 h R=CH 2CONH 21314化合物是14[21]是一系列10-甲酸基叶酸衍生物的类似物，经哒嗪环改造的GARTF 抑制剂。
Boger 等[21]合成了具有时间依赖特性的GARTF 抑制剂化合物15，它们能够和GARTF 底物形成多底物加合物(MAI)，该加合物是一种有效的抑制剂。
经过对时间依赖效应的观察，Boger 等[22]还合成了多底物加合物抑制剂16，这是一种极其高效的GARTF 抑制剂。