三合一机组验证

三合一机组GMP验证的技术要求

“三合一”多功能洗涤、过滤、干燥机组，近几年来越来越多地被原料药生产厂所采用。该类机组在简化生产丁艺过程，防止物料交叉污染，提高产品的质量与收率等方面起了积极作用。由于它使整个结晶之后的生产过程，例如：过滤、清洗、搅拌，脱液、干燥和排料等功能在一个密闭的容器里实现自动化操作，同时又具备CIP与SIP 的功能，减少物料的移位搬运次数，这些功能使它更符合GMP对生产设备的各项要求。

原料生产厂，尤其是无菌级原料的生产更喜欢选用这种融合了一系列高技术含量，又容易操作的装置。机组的液压传动快开门结构、PLC程控自动操作、搅拌桨叶自动升降、正、反转动按需调节、排料阀自动操作排出大部分晶体、又可以自动清洗阀腔等，这些优点已被大家所接受。但在这种机组安装后如何对它进行GMP的验证，各厂家做法不一，为了更好地按GMP规范对其验证，本文提出丁“三合一”机组实施CMP验证的几项技术要求，供选用或使用这类设备的厂家在进行设备验证时参考。

1998版的《药品生产质量管理规范》，第四章对设备的验证有明确的要求：设备的设计选型，安装应符合生产的工艺要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于操作，维修和保养，并能防止差错和减少污染。“三合一”设备的验证由：设计确认(DQ)、安装确认(1Q)、运行确认(PQ)和性能确认(0Q)四个方面组成。

一、“三合一”多功能过滤装置的设计确认：

设计确认初看起来似乎仅仅是设计部门和制造部门的事情，其实不然，要使设备符合生产的工艺要求，使用者与制造者一定要把技术特征彻底交流清楚，才能设计制造出符合生产工艺要求的设备，“三合一”的设计确认内容与要求应包括下列几方面：

A．与物料性质有关事项的确认

1．物料的性状：结晶后固液混合物的比重、粘度、酸碱度，固含量以及料液的温度，晶体的形态，例如：球状、针(棒)状、无定型及结晶颗粒的大小，每次的处理量等。

2．母液(原液)成分：有机溶媒，如：乙醇，丙酮、丁醇、乙酸乙脂，甲醇等含量。

3．清洗液的种类及批使用量、成分比重、含量、粘度及PH值；

B．工艺操作方法的确认

1．过滤方式：加压过滤利，类(压缩空气、氮气)压力：真空过滤(真空度)。

2．清洗方法与清洗次数，搅拌清洗、淋洗，浸泡洗，每次清洗时间和每一种清洗剂清

洗的次数及耗用量。

3．干燥方式的确认，真空干燥(温度、真空度)，热风干燥(风量、压力、温度、洁净度)：热风指的是压缩空气(纯净)、惰性气体(氮气)或蒸汽。

C．对设备结构设计要求的确认(这些都是设计确认的关键项目与指标)

1．过滤器的形状、径高比例，设计执行的标准(中国：GBl50等)。夹套加热的形式(整体夹套、半管夹套、蜂窝夹套)。材质，简体为316L，夹套为304。

2．过滤板的种类与大小(面积)：金属网+支撑架；尼龙布或涤纶布+支撑架；金属烧结网(孔径、材质、层数)开启结构的连接方式。

3．搅拌系统的设计确认：轴(带波纹管套)桨叶的形状及其是否需要加入热媒，变频调速范围，机械密封的种类(单端面、双端面)，液压升降，桨叶距容器内壁与过滤网板的间隙，搅拌轴外面的波纹管保护套的形式，材质的确认。

4．排料阀系统的确认：排料阀的形式(手动式、自动式，阀腔体的自动清洗等)：固定式的阀体或开启式的阀体，材质及阀腔体内的波纹管套的形式与材质的确认。

5．防爆要求的确认：易燃易爆物料的种类及耗用量，防爆等级(耐压防爆，安全防爆)的确认。

6．表面处理要求的确认：容器简体内表面处理要求，与物料接触部分，尤其是无菌级产品需要在240号机械抛光的基础上再进行电解抛光，确保内表面不粘附物料的晶体。

容器外表面处理的要求：机械抛光或亚光处理(扭丝亚光、喷砂亚光、研磨亚光)。

D．设备结构图与管接口方位图的确认

根据已确认的结构条件绘制设备结构确认图，设备机组的管口方位图(方位、管径，材质、尺寸)使用方与制造方双方签字俩认。

E．CIP在位清洗和SIP在位灭菌功能的确认

喷淋球的种类与材质、尺寸、大小、固定式、旋转式，在容器内配置的数量与安装位置给于确认。

二．“三合一”多功能装置的安装确认：

设备的安装确认是GMP认证过程中的重要环节，在对“三合一”机组进行设备安装确认时可以按下面几个方面进行：

A．外形尺寸及就位位置的确认

1．根据已确认的设计图纸检查设备(机组)各部分的外形尺寸并与设计值对比若与设计一致并在允许的误差范围内可以予以确认。也可以列表一一填入例如：筒身自径、高度，搅

拌轴径，夹套厚度，容器板厚，滤板的型径，孔径、支脚高度等。与标准值对比后给予确认。

2．按设计安装图，对照已就位的设备是否符合设计要求并给予确认。检查各部分结构材质，尤其是与物料接触的各个部件均应为316L；

3．对机组上的仪表进行检查，例如：压力表，温度汁，PH计、真空表、流量计配置的型号和安装方位，计量的量程是否符合设计要求，有无校验报告，符合要求后给予确认。

4．设备的外观不可有毛刺，划痕，凹陷及油漆剥落现象。

5．配管及管线接口方位是否与设计要求一致，并给予确认，接管安装牢固。

6．在有转动部件外露处，转动部分加装防护罩并安装牢固。

7．对设备进行清洗，内外保持干净，无污染物粘在表面，

8．对设计确认过的规格书，结构图、安装图、配管图，在安装后进行修改绘制成竣工图。

B．设备安装后结构检查的确认

1．检查已安装好的设备，下面几项均应该符合设计要求：容器的外形、径高L匕例，夹套的形式，搅拌结构，排料阀结构，液压件的配置等，应与设计图一致：

2. “三合一”装置所处理的物料一股均含有机溶媒，并且该装置带有SIP功能，是带防爆功能的压力容器，按GB-150规范要求进行检查，其中主要有下面几项：“压力容器产品安全质量监督检验证书”(由压力容器检察机构委托的检验所出具)并打上“压力容器监督检验的钢印CS·；“产品(设备)合格证书”；压力容器产品质量证明书：设备按(压力容器安全技术皿督规程) (钢制压力容器)GB—150-1998规范而制定的制造技术条件(设计压力，设计温度、最大操作压力、结构形状、直径、板厚度、高度、容积、传热面积、耐压试验、

搅拌形式等)；‘焊缝无损探伤报告书”(筒身纵向焊缝、环向焊继均需有RT探伤报告)：各主要部件：的构·质证书，简体板材的来源及成分分析表，法兰、密封垫、上下封头板、滤网、支撑架，焊条的材质证书：“压力试验报告·(无渗漏、无变形)，容器的酸洗纯化(兰点法检查)的报告，“表面处理检测报告·，上述项目经检查与设计相符合可以给予确认。 3．外接管口、管径、材质，长度、方位的检查，外接配管；无积液点、无盲管，呼吸器采用不脱落纤维阻火型的结构。

4．真空管道上的冷凝器是否安装，以捕集干燥时挥发出来的残留有机溶媒，防止在简体内重新冷凝或进入真空内。

C．设备安装后气密性检查的确认

使用“三合一”多功能装置使整个工艺操作都能在一个密闭的容器内进行，有效地防止了环境、人为因素对药品的污染，因此容器的气密性检查尤为重要，可采用纯净气体或惰性气体(均压氮气)在不开启搅拌的状态下加压到操作压力，维持压力在5分钟不下降，再静置保压30分钟，观察压力下降的情况。第二次在加入全容积80％水之后开启搅拌再加压到操作压力，并观察压力变化的情况，若在允许的范围之内则给予确认。

D．设备安装后动力系统检查的确认

1．搅拌系统的检查：电机的运转方向，额定电流，有无异常震动及开声，绝缘电阻在正常值范围之内；蜗轮减速器油压正常，无浑浊现象，运转时无异常声音和异常震动。

2．油压缸系统的检查：对于简体的快开装置，烧结网滤板的上升、下降装置，搅拌桨叶的上升，下降装置，物料滤饼排出阀的开启与关闭装置等所使用的油压缸，应检查油压的最高动作压力，电动机电流值，在允许范围之内，汕缸开闭自如，顺畅无开声：

E，设备就位安装后公用系统的检查

依据设计确认图，检查公用工程的连接管线的种类是否符合设计要求：对于水、电、气的管线、物料管、真空、压缩空气管、注射用水或纯水管、清洗剂管，热媒进出管，检查材质证书、管线的长度、尺寸规格、管径，符合要求盾则给予确认。

三、“三合一”多功能过滤装置的运行确认

“三合一”的运行确认可以按其功能来进行检查，以水带料，把纯水或注射水放到全容量的80％进行运行检查。

1．搅拌功能的检查：开启后运转正常，无异常震动及异声，速度可调节0一lOOr／min，顺时针、逆时针转动正常，桨叶的快速上升下降以及低速上升下降动作顺畅：搅拌

轴的温度及电机的电流均在额定值之内，搅拌桨叶搅拌轴通入热媒后进出口温度的

变化正常，符合设计要求后给予确认。

2．过滤功能的检查：过滤网板上升下降动作顺畅，假设的过滤介质分离清晰，以水代通过网板的流量符合设计要求。

3．洗涤功能的检查：各类清洗剂注入顺畅(可以以水代替，模拟淋洗、搅洗，能顺利进

行)在搅拌桨，叶的上升下降时油压的压力正常。

4．干燥功能的运行检查：简体夹套及搅拌轴、桨叶，热媒进出顺畅，压力流量符合要求：真空系统开启后真空度达到要求，若用热风(纯净空气或惰性气体)干燥则风里，

温度、压力应符合工艺的要求，以模拟物或生产品种的污粉进行干燥试验，物料干燥后的水分应符合工艺要求。

5．自动排料功能的运行检查：使用油压缸开启或关闭物料排出阀，动作顺畅，开关自

如，油缸压力正常，与此有关的电机的电流及绝缘电阻均在允许范围之内，以模拟物料，或生产品的污粉进行排料试验，排出正常，

6．CIP与SIP功能的运行检查：通过安装在简体上的旋转喷淋球或排料阀腔体上的喷淋装置注入纯水观察喷淋清洗状态，简体各部分及搅拌轴波纹管套均能清洗到位。通入蒸汽简体内温度121℃，维持30分钟，蒸汽冷凝水能顺利排出，在筒内进行热分布的测控(空载热分布、负，载热分布、热穿透试验)，蒸汽灭菌无死角及盲区存在，无菌试验生物指示剂检测合格。

四、“三合一”多功能过滤装置的性能确认：

多功能过滤装置的性能确认需按正常的工艺操作条件进行模拟生产，或用代用品进行试生产：对成品逐一检测，符合质量标准，被检物各种技术质量指标均在合格范围之内，其中：收率、溶剂残留量、水分、重金属，无菌，热原、比容均为必检项目。

模拟生产试验，视生产品种情况可连续做三批或三批以上产品经检测主要质量指标达标后，汇总整理试验数据，编制与设备有关的验证文件，完成“多功能三合一”设备的GMP验证工作。

综合上面所述，在进行“三合一”设备的验证时，首先明确验证这类设备的目的，编制试验方案。制订实施条件，测试方法与标准数值，并按计划组织实施，在各个阶段检查后整理数据写出确认报告，把整个验证确认过程技术资料文件化，由验证小组修改审核，并编制出正式设备验证技术文件，报请验证总负责人批准生效，完成验证工作．