乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展

乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展

乳腺癌是全球性疾病，发病率居全球女性恶性肿瘤首位。虽然在乳腺癌诊治方面已取得巨大进展，但对于晚期乳腺癌患者，目前常规治疗方案的效果并不理想，尤其是三阴性乳腺癌（TNBC）患者，接受传统化疗药物治疗的晚期TNBC患者的中位生存期仅13个月。近年来，针对乳腺癌免疫治疗的研究逐渐增多，虽然乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤，但研究发现，免疫治疗在部分乳腺癌患者中也具有良好的治疗效果，其中研究最多的是靶向程序性死亡受体1（PDCD1，也称PD-1）和程序性死亡受体配体1（PDCD1LG1，也称PD-L1）的抗体。随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批和免疫治疗生物标志物的发现，对于乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大的进展。本文就PD-1/PD-L1抗体免疫治疗和免疫生物标志物的研究进展进行综述。01

PD-1/PD-L1抗体

PD-1/PD-L1信号通路是免疫治疗中研究最集中的靶向通路。肿瘤细胞利用这一信号通路躲避免疫监测从而实现免疫逃逸，肿瘤细胞和免疫细胞均可过度表达PD-L1，当T细胞表面的PD-1与PD-L1结合时，T细胞对肿瘤细胞的免疫反应会受到抑制，使肿瘤细胞逃脱免疫杀伤。PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1与PD-L1的相互结合，重新激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫反应。

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乳腺癌的PD-1/PD-L1抗体治疗

2.1 激素受体阳性乳腺癌

激素受体（HR）阳性（+）是指雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性（+）。内分泌治疗是HR+乳腺癌患者的标准治疗方案，但部分患者会出现内分泌治疗耐药，导致肿瘤进展。KEYNOTE-028研究评估了PD-1抗体——派姆单抗单药治疗HR+、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（-）、PD-L1+晚期乳腺癌患者的临床疗效，总缓解率为12%。但Tolaney等开展的Ⅱ期临床研究（NCT03051659）比较了化疗药物甲磺酸艾瑞布林联合或不联合派姆单抗治疗HR+转移性乳腺癌的效果，中期结果表明，两组患者的无进展生存期（PFS）无明显差异。因此，尚需更多的研究结果以证实PD-1/PD-L1抗体对HR+乳腺癌的有效性。

2.2 HER2+乳腺癌

对HER2+乳腺癌患者进行抗HER2靶向治疗可使患者获得生存获益，但仍有部分患者对靶向治疗的反应不佳，因此，研究者开始探索靶向治疗联合免疫治疗在HER2+乳腺癌患者中的治疗效果。研究发现，接受曲妥珠单抗治疗患者的PD-1更容易被阻断。KATE2研究比较了曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）联合PD-L1抗体——阿特珠单抗，与T-DM1联合安慰剂治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效，在PD-L1+亚

组中两药联合取得了较好的临床效果。PANACEA研究纳入了曲妥珠单抗耐药的HER2+晚期乳腺癌患者进行派姆单抗联合曲妥珠单抗治疗，结果显示，PD-L1+亚组中有15%的患者获得了客观反应。以上结果表明，PD-1/PD-L1抗体与曲妥珠单抗联合治疗HER2+、PD-L1+晚期乳腺癌能够协同增效，但还需要更多的研究结果来验证。

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TNBC

TNBC患者的ER、PR和HER2均为阴性，化疗是其唯一的全身治疗方法。TNBC患者复发较快，总生存情况较其他分子分型更差，但TNBC 具有肿瘤淋巴细胞浸润程度高、PD-L1表达水平高及高突变负荷的特征，因此，大量临床研究在TNBC中开展。

3.1 单药治疗

KEYNOTE-086研究对转移性TNBC患者进行派姆单抗治疗，结果显示，客观缓解率（ORR）为21.4%，中位总生存期（OS）为18个月，表明派姆单抗单药对转移性TNBC安全、有效。但KEYNOTE-119研究比较了派姆单抗单药与化疗单药治疗转移性TNBC的疗效，结果显示，与化疗单药相比，派姆单抗单药未延长TNBC患者的OS。因此，TNBC患者的PD-1/PD-L1抗体单药治疗目前尚无法取代化疗。

3.2 联合治疗

TNBC具有高度异质性，只有小部分患者对PD-1/PD-L1抗体治疗敏感，因此，有必要采用联合治疗以增强肿瘤对PD-1/PD-L1抗体的敏感性，实现更好的治疗效果。

3.2.1 联合化疗

IMpassion130研究纳入了晚期TNBC患者，分别给予阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇、安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗，结果显示，在PD-L1+亚组中，接受阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗患者的OS明显长于安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者（25个月vs 18个月）。基于此项研究结果，美国食品药品管理局（FDA）批准了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1+晚期TNBC患者的一线治疗。

PD-1/PD-L1抗体与化疗药物不仅可同时应用，也可序贯应用以提高免疫治疗的疗效。TONIC研究发现，短期多柔比星或顺铂化疗后进行PD-1抗体——纳武单抗序贯治疗可提高其对转移性TNBC患者的疗效，多柔比星组患者的ORR为35%，顺铂组为23%。SAFIR02-IMMUNO研究（NCT02299999）比较了转移性TNBC患者化疗后序贯PD-L1抗体度伐鲁单抗或维持化疗的效果，结果显示，

化疗后序贯度伐鲁单抗获益更明显。上述研究表明，化疗诱导后序贯PD-1/PD-L1抗体可发挥协同增效的作用。

在新辅助治疗方面，KEYNOTE-522研究纳入了早期TNBC患者，新辅助治疗随机分为派姆单抗+化疗组或安慰剂+化疗组，结果显示，与单纯化疗患者相比，派姆单抗+化疗组患者的病理完全缓解率更高（64.8%vs 51.2%），且与PD-L1表达状态无关。表明早期TNBC 患者在新辅助化疗中加入PD-1/PD-L1抗体可能有获益，为TNBC新辅助治疗提供了新思路。

3.2.2 联合靶向治疗

表皮生长因子受体（EGFR）可通过蛋白激酶B（PKB，又称AKT）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR）通路、AKT/信号转导及转录激活因子3（STAT3）通路和细胞外信号调节激酶1（ERK1）/细胞外信号调节激酶2（ERK2）通路上调PD-L1的表达，此外，EGFR可通过糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）/叉头框蛋白P3（FOXP3）轴提高调节性T 细胞的数量及活性。未来尚需要进一步研究来证实PD-1/PD-L1抗体与EGFR抑制剂联合应用于TNBC的有效性。血管内皮生长因子（VEGF）可上调PD-1的表达，并通过激活血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）/磷酯酶C（PLC）/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子（NFAT）信号通路以提高其他免疫检查点受体的表达，包括T细胞