药物化学-镇痛药
药物化学7- 镇痛药
12
吗啡的性质
（1） 化学性质
3位有酚羟基，呈弱酸性，易氧化； 6位醇羟基，中性，酸性条件下易脱水 醚桥键，中性，对酸不稳定，易失水 7，8位双键，易还原 17位的叔氮原子呈碱性；
－酸碱两性，临床上常用其盐酸盐
吗啡的性质
（2） 稳定性 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置 过程中，受光催化易被空气中的氧化变色，生成毒性大的 双吗啡(或称伪吗啡)和N-氧化吗啡。
风湿性关节炎。过量服用导致肝坏死。
325 mg/片
对乙酰氨基酚
250 mg/片
125 mg/片
105 mg/片
200 mg/袋
325 mg/片
成年人一次不能超过10g，婴幼儿不推荐使用复合型感冒药。
水杨酸类
水杨酸
阿司匹林 Pka = 3.5
阿司匹林具有解热镇痛、抗炎、抗风湿作用，是风湿的首选药物 阿司匹林对胃黏膜有刺激，甚至引起胃出血、胃穿孔
-Cl
将水杨酸的羟基替换为氨基 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 胃肠道刺激，粒细胞缺乏症，血小板减少性紫癜，临床上的应用已大大减少
1,2-苯并噻嗪类药物
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
❖药物结构中含有烯醇羟基，不含羧基，但具有酸性，pKa 4~6， 较一般非甾体抗炎药，胃肠道刺激小 ❖研究表明，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1强，有一定 的选择性。
贝诺酯
贝诺酯口服对胃无刺激，老年人和儿童使用
二、非甾体抗炎药
非甾体抗炎药：主要用于风湿疾病的治疗
甾体抗炎药
作用机制
磷脂酶 磷脂 非甾体抗炎药
花生四烯酸（AA）
非甾体抗炎药
前列腺素（PGs） 血管扩张，血管通透性增加
药物化学04 镇痛药
HO
OH
6
（3）吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定，中 性和碱性条件下极易被氧化。
吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴 胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。
美沙醇
去甲美沙醇
二去甲美沙醇
美沙酮的体内活性代谢物 美沙醇、去甲美沙醇和二去甲美沙醇为活性代谢物，半衰期比 Methadone长，是美沙酮镇痛作用时间较吗啡长的原因。
23
开链的镇痛药物还有：
O H OH O . HCl . H O 2 O C O N C O N N . HO O H OH OH
盐酸右丙氧酚
4
吗啡的性质：
（1） 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性。17位的叔氮 原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水 溶性增加。临床上常用其盐酸盐。
5
（2） 3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不 稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧氧化 变色，生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪 吗啡(Pseudomorphine)，和N-氧化的吗啡。
1
镇痛药的分类
一、吗啡类生物碱 二、半合成镇痛药 －吗啡分子的结构修饰物 三、全合成镇痛药
2
*盐酸吗啡 Morphine hydrochloride
吗啡是从罂粟的浆果浓缩物－阿片中提取，再经精制得 到的 吗啡自古就用于镇痛。1804年提取得到纯品，1847年确 定分子式；1927年阐明化学结构；1952年全合成；1968 年完成绝对构型的研究，随后揭示了其作用机制。
18
哌替啶结构改造后的药物：
药物化学-镇痛药
9.能与硝酸银试液作用生成浅黄色沉淀的药 物是：
A.盐酸吗啡 C.磷酸可待因 B.盐酸哌替啶 D.枸橼酸芬太尼
答案： C 10.盐酸哌替啶又名：
A.杜冷丁 B.冬眠灵 C.安定 D.大仑丁钠
答案： A
11.具有下面化学结构的药物是：
A.吗啡 B.可待因 C.依他尼酸 D.氢氯噻嗪 答案： B
填空题
特征结构:哌啶杂环，苯环，叔胺结构和酯键
[理化性质]
1.白色有结晶性粉末; 易溶于水或乙醇. 2.分子中虽具有酯键,但受苯基的空间位阻影响,水解的倾向很小, 故可制注射液供临床使用. 3.盐酸派替啶 + 甲醛硫酸试液 橙红色 4.盐酸派替啶 + Na2CO3 试液 析出油状物派替啶 5.盐酸派替啶的乙醇溶液 + 苦味酸的乙醇溶液 析出黄色沉淀 （含有叔胺结构）
[药理作用]
其镇痛作用约是吗啡的1/10，但起效快,成瘾性低,故临床上 已取代吗啡.
甲醛-硫酸 试剂显色反应 • 苯巴比妥 两液层界面产生玫瑰红色环 • 盐酸吗啡 紫堇色 • 盐酸派替啶 橙红色 • 磷酸可待因 红紫色
1.盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变深，所 发生的化学反应是： A.氧化反应 B.加成反应 C.聚合反应 D.水解反应 答案： A 2.吗啡易被氧化，其氧化产物是： A.双吗啡 B.双吗啡和N-氧化吗啡 C.阿扑吗啡 D.N-氧化吗啡 答案： B
3／2
H 2O
H 3C
O
O
OH
以吗啡为原料经甲基化制备而成。
磷酸可待因有几个苯环？醇羟基？酚羟基？叔胺？
CH3 N
D B A E C H 3P O 4
3／2
H 2O
H 3C
O
O
《药物化学基础》第5章镇痛药
镇痛药
• 概念：又称麻醉性镇痛药
①作用于中枢神经系统； ②减轻或消除疼痛以及疼痛引起的 精 神紧张和烦躁不安等情绪 ③不影响意识及其他感觉
• 特点：多数药物反复使用可成瘾
使用中按麻醉药品实施特殊管理
第1节 吗啡及半合成衍生物
吗啡的来源：
罂粟科植物罂粟或白花罂 粟的浆果浓缩物即阿片
五、其他类镇痛药物
• 临床常用药物及结构类型
曲马多
布桂嗪
苯噻啶
第三节 内源性镇痛物
• 1973年在动物脑内发现了吗啡受体（阿片受体），有人推 测人和动物体内应有内源性阿片样物质作为阿片受体的天 然配基。
• 1974年从猪脑内提取、分离、纯化两种具有吗啡样镇痛作 用的五肽，统称为脑啡肽，即：H-酪-甘-甘-苯丙-亮来自OH酸碱两性还原性
与FeCl3反应
被铁氰化钾氧化与 FeCl3反应显蓝色
显蓝色
被空气氧化
鉴别
醚结构在酸性下分解 生成阿扑吗啡
使用中采取防稳定措施
• 吗啡在光照下被空气氧化，生成毒性较大 的伪吗啡（双吗啡，5-2）和N-氧化吗啡（ 5-3）的反应：
吗啡在酸性溶液中加热，可脱水并进行分子 重排，生成阿扑吗啡（5-4）。阿扑吗啡被 稀硝酸氧化成邻醌化合物（5-5）的反应：
• 问题：
1.合成镇痛药的结构类型有哪些？各有何特点？
2.合成镇痛药与吗啡的化学结构、活性有何异同？
3.在可待因、哌替啶、喷他佐辛三种镇痛药物中，你会推 荐给患者使用哪种药物，为什么？
一、苯基哌啶类
• 代表药：盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 结构与性质
苯环，与甲醛－硫酸 试液反应显橙红色
药物化学-解热镇痛药及抗炎药
丙磺舒
[化学结构式]
磺酰胺基
HOOC
SO2N
CH2CH2CH3 CH2CH2CH3
[理化性质]
1. 丙磺舒+ NaOH
加热共融 亚硫酸
[药理作用]
增加尿酸排泄而降低血中尿酸盐的浓度， 主要治疗慢性痛风，对急性痛风无效。
复习题
1.下列叙述与阿司匹林不符的是： A.为解热镇痛药 B.易溶解于水 C.微带醋酸味 D.具有抗炎作用 答案：B 2.对乙酰氨基酚具有重氮化偶合反应，是因 其结构中具有： A.酚羟基 B.酰胺基 C.潜在的芳香第一胺 D.苯基 答案： C
吲哚美辛 （消炎痛）
[化学结构式]
4
母核结构：吲哚杂环
3
H3C O
5
CH2COOH
2 7
6
N C O
1
CH3 CI
[理化性质]
1.几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 2.分子中含有酰胺键, 在光照或强酸或强碱条件下
水解(水解产物可被氧化成有色物质)。
双氯芬酸钠（扶他林，双氯灭痛）
抗炎、镇痛和解热作用很强。
COOH O司匹林）
[化学结构式]
COOH OH
COOH O C CH3 O
水杨酸
乙酰水杨酸
[理化性质]
1.本品为白色粉末;无臭或微带醋酸臭，微溶于水。 2.分子中含酯键,在干燥的空气中较稳定,遇潮湿的空 气则缓慢水解，生成水杨酸和醋酸.
注:水解后刺激性和毒性都增加。
[理化性质]
1.分子中含酰胺键, 可发生水解.(有潜在的芳伯氨基， 水解产物可发生重氮化偶合反应)
NH C O CH3
NH2
H2O
H
或 OH
药物化学第六章镇痛药物
hv
hv
O
N . HCl
N
O
4. 鉴别反应:
羰基位阻大,但叔胺可与生物碱沉 淀反应: 水溶液与苦味酸产生沉淀 ▪ 水溶液与甲基橙试液产生黄色沉淀
体内代谢
主要代谢途径: N-氧化、N-去甲基、苯环羟化、 羰基氧化、 羰基还原。
N O
O
N O HO
OH
N
O
OH
N
N
O
N O
N
H NH
OH
临床用途
吗啡类（麻醉性）镇痛药－联合国国际麻醉 药品管理局列为管制药物
药品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、 触等幻觉 （易被滥用）
用药后极短时间，可产生“毒瘾”（成瘾性） 大剂量使用则可刺激脊髓，造成惊厥乃至整
个神经系统抑制，引起呼吸衰竭而死亡（呼 吸抑制）
按作用机制分类
吗啡类镇痛药与阿片受体作用 * 阿片受体激动剂 吗啡 美沙酮 * 阿片受体拮抗剂 纳洛酮 * 阿片受体部分激动剂 纳洛啡 * 阿片受体部分拮抗剂
阴离子结合部位
含有哌啶或类似哌啶的空间结构 与哌啶环相适应的空穴
设想中的吗啡受体的模式图象: 三点结合
X
阴离子结合部位
电荷中心 与哌啶环相适应的空穴
与芳香环相适应的平坦区
三点结合受体图象→四点结合、五点结 合….
激动剂→拮抗剂:
O H
O HO
结合位置
N a
拮抗剂结合位置
O H
O N e
HO
激动剂结合位置
镇痛药按来源分类
吗啡生物碱及其衍生物 合成镇痛药 内源性阿片样镇痛物质
一. 吗啡生物碱及其衍生物
阿片是罌粟科植物罌粟未成熟果实的浆汁,具 有镇痛止咳作用，为最早应用的镇痛药。
药物化学4解热镇痛、非甾体抗炎、镇痛药
阿司匹林的结构改造：
成盐：
O CH3CO
COOH AlOH
2
阿司匹林铝
在胃中几乎不分解，进入小肠才分解成两分子的乙 酰水杨酸，故对胃刺激性小，作用与阿司匹林相当。
成酰胺：
CONH22 OH
水杨酰胺
胃几乎无刺激性，镇痛作用是阿司匹林的7倍
成酯：
COO
O NHCCH33
OCCH33 O
扑炎痛（贝诺酯，Benorilate)
OC6H9O6
N COCH3 O
大剂量可引 起肝坏死。
非那西丁体内代谢：
O NHCCH33
HO C22H55O
O NHCCH33
扑热息痛
NH22
有毒性
OC22H55
O
C22H55O
NCCH33 OH
N-羟基非那西丁
致突变
第二节
非甾体抗炎药
Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs
在对抗疟药奎宁的结构改造 中偶然得到了具有解热镇痛 作用安替比林
1884年用于临床
CH33 N N
CH33
O
安替比林 （Antipyrine）
因其毒性较大，而未能在临床长期使用 但成为一个有效的先导化合物
对安替比林进行结构改造， 在环上引入二甲氨基，得到 氨基比林；
解热、镇痛作用持久，对胃 无刺激性，曾广泛用于临床。
一、非甾体抗炎药的发展
1. 炎症与抗炎治疗：
炎症是机体对感染的一种防御机制，
-主要表现为红肿，疼痛等
抗炎药物的作用： 治疗胶原组织疾病 –如风湿性关节炎 、类风湿性
关节炎 、红斑狼疮等疾病。
2. 解热镇痛药治疗
大学药学-药物化学-镇痛药-试题与答案(附详解)
药物化学第五节镇痛药一、A11、关于磷酸可待因作用叙述正确的是A、本品为弱的μ受体激动剂B、本品为强的μ受体激动剂C、镇痛作用比吗啡强D、临床上用于重度止痛E、适用于各种剧烈干咳的治疗，没有成瘾性2、关于磷酸可待因的叙述正确的是A、易溶于水，水溶液显碱性B、本品具有右旋性C、本品比吗啡稳定，但遇光变质D、主要在肾脏代谢E、属于合成镇痛药3、属麻醉药品应控制使用的镇咳药是A、氯哌斯汀(咳平)B、喷托维林(咳必清，维静宁)C、可待因D、右美沙芬E、苯佐那酯4、关于镇痛作用强弱排列顺序正确是A、美沙酮最强，哌替啶次之，吗啡最弱B、美沙酮最强，吗啡次之，哌替啶最弱C、吗啡最强，哌替啶次之，美沙酮最弱D、吗啡最强，美沙酮次之，哌替啶最弱E、哌替啶最强，吗啡次之，美沙酮最弱5、对盐酸哌替啶作用叙述正确的是A、本品为β受体激动剂B、本品为μ受体抑制剂C、镇痛作用为吗啡的10倍D、本品不能透过胎盘E、主要用于创伤、术后和癌症晚期剧烈疼痛的治疗6、盐酸哌替啶体内代谢产物中有镇痛活性的是A、去甲哌替啶酸B、哌替啶酸C、去甲哌替啶D、去甲哌替啶碱E、羟基哌替7、结构中含有哌啶环结构的药物是A、哌替啶B、可待因C、氨苯蝶啶D、盐酸哌唑嗪E、阿托品8、对吗啡的构效关系叙述正确的是A、酚羟基醚化活性增加B、氮原子上引入不同取代基使激动作用增强C、双键被还原活性和成瘾性均降低D、叔胺是镇痛活性的关键基团E、羟基被烃化，活性及成瘾性均降低9、下列说法正确的是A、吗啡氧化生成阿扑吗啡B、伪吗啡对呕吐中枢有很强的兴奋作用C、阿扑吗啡为吗啡体内代谢产物D、吗啡为α受体强效激动剂E、吗啡体内代谢后，大部分以硫酸或葡萄糖醛酸结合物排出体外10、阿扑吗啡是A、吗啡的开环产物B、吗啡的还原产物C、吗啡的水解产物D、吗啡的重排产物E、吗啡的氧化产物11、关于吗啡性质叙述正确的是A、本品不溶于水，易溶于非极性溶剂B、具有旋光性，天然存在的吗啡为右旋体C、显酸碱两性D、吗啡结构稳定，不易被氧化E、吗啡为半合成镇痛药12、吗啡化学结构中影响镇痛活性的关键基团是A、6-醇羟基B、3-酚羟基C、7-8位双键D、17位的叔胺氮原子E、苯环13、盐酸吗啡易氧化的部位是A、酯键B、酚羟基C、苯环D、叔氮原子E、芳伯氨基14、吗啡经体内代谢，生成的活性小，毒性大的产物是A、去甲吗啡B、伪吗啡C、双吗啡D、阿朴吗啡E、可待因15、下列吗啡的叙述不正确的是A、结构中含有酚羟基和叔氮原子，显酸碱两性B、吗啡为α受体强效激动剂C、结构中含有酚羟基，性质不稳定D、连续使用可成瘾，产生耐受性和依赖性E、吗啡体内代谢后，大部分在体内与硫酸或葡萄糖醛酸结合后随尿排出16、盐酸吗啡性质不稳定，容易被氧化是由于结构中含有A、酰胺键B、芳伯氨基C、酚羟基D、羧基E、哌嗪基17、关于吗啡的理化性质，下列叙述不正确的是A、属于酸碱两性化合物B、天然吗啡是右旋体C、结构中含酚羟基，遇日光可氧化D、能溶于冷水，极易溶于沸水E、具有旋光性18、以下哪些与阿片受体模型相符A、一个适合芳环的平坦区B、有一个阳离子部位与药物的负电荷中心相结合C、有一个阳离子部位与药物的正电荷中心相结合D、有一个方向合适的凹槽与药物结构中的碳链相适应E、有一个方向合适的凹槽与药物结构中羟基链相适应19、镇痛药物按来源不同分类，不包括以下哪类A、天然生物碱类B、半合成镇痛药C、合成镇痛药D、内源性多肽类E、解热镇痛药20、具有羟基可与三氯化铁显色的药物是A、利多卡因B、普鲁卡因C、吗啡D、羟乙基淀粉E、二羟基茶碱二、B1、A.非甾体抗炎药B.合成镇痛药C.半合成镇痛药D.天然镇痛药E.抗痛风药<1> 、盐酸美沙酮属于A B C D E<2> 、盐酸哌替啶属于A B C D E<3> 、磷酸可待因属于A B C D E2、A.芬太尼B.吗啡C.美沙酮D.内啡肽E.可待因<1> 、属于天然生物碱的是A B C D E<2> 、属于内源性镇痛物质的是A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】A【答案解析】本品为弱的μ受体激动剂，镇痛作用比吗啡弱。
中枢神经系统药物—镇痛药(药物化学课件)
E、冬眠灵
习题：单选
1、盐酸吗啡注射液放置过久，颜色变 深，是发生了以下哪个化学反应 A、氧化反应 B、还原反应 C、加成反应 D、水解反应 E、聚合反应
习题：单选
2、盐酸吗啡加热的重排产物主要是( )
A、双吗啡
B、可待因
C、苯吗喃
D、阿扑吗啡
E、N-氧化吗啡
习题：B型题
A、杜冷丁 B、核黄素 C、安定 D、扑热息痛 1、维生素B2又称( ) 2、地西泮又称( ) 3、盐酸哌替啶又称( ) 4、对乙酰氨基酚又称( ) 5、盐酸氯丙嗪又称( )
1、盐酸吗啡
吗啡具有优良的镇痛、镇咳和 镇静作用，但最大缺点是易成瘾和 抑制呼吸中枢，为了降低/消除吗 啡成瘾性、呼吸抑制等副作用，得 到更好的镇痛药，进行结构改造。 例：可待因（镇咳）
酸碱两性。 具有还原性，能被氧化变色，生成
毒性较大的伪吗啡，N-氧化吗啡。 鉴别方法：
2、盐酸哌替啶 3、枸橼酸芬太尼 4、盐酸美沙酮 5、盐酸纳络酮
第四章 中枢神经系统药物
第五节 镇痛药
镇痛药是一类对痛觉中枢有选 择性抑制作用，使疼痛减轻或消除 的药物，不影响意识和其他感觉。
本节讨论的镇痛药，主要作 用于中枢神经系统，主要用于剧 烈的疼痛，易成瘾，可导致呼吸 抑制，剂 其它类镇痛药物
1、盐酸吗啡
吗啡具有悠久的药用历史，存 在于罂粟浆果浓缩物即阿片中。阿 片中至少含有25种生物碱，吗啡的 含量高达20％左右。
大学药学-药物化学-解热镇痛药、非甾体抗炎药和抗痛风药-试题与答案(附详解)
药物化学第四节解热镇痛药、非甾体抗炎药和抗痛风药一、A11、下列叙述正确的是A、萘普生能溶于水，不溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液B、萘普生适用于治疗风湿性和类风湿性关节炎C、布洛芬以消旋体给药，但其药效成分为R-(-)-异构体D、布洛芬消炎作用与阿司匹林相似，但副作用较大E、布洛芬与萘普生的化学性质不同2、下列说法正确的是A、R-(-)-布洛芬异构体有活性，S-(+)-布洛芬异构体无活性B、R-(-)-萘普生异构体活性强于S-(+)-萘普生异构体C、吲哚美辛结构中含有酯键，易被酸水解D、布洛芬属于1，2-苯并噻嗪类E、美洛昔康对慢性风湿性关节炎抗感染镇痛效果与吡罗昔康相同3、第一个在临床上使用的1，2-苯并噻嗪类药物是A、吲哚美辛B、双氯芬酸钠C、吡罗昔康D、阿司匹林E、对乙酰氨基酚4、下列描述与吲哚美辛结构不符的是A、结构中含有羧基B、结构中含有对氯苯甲酰基C、结构中含有甲氧基D、结构中含有咪唑杂环E、遇强酸和强碱时易水解，水解产物可氧化生成有色物质5、萘普生属于下列哪一类药物A、吡唑酮类B、芬那酸类C、芳基乙酸类D、芳基丙酸类E、1，2-苯并噻嗪类6、下面哪个药物具有手性碳原子，临床上用S（+）-异构体A、安乃近B、吡罗昔康C、萘普生D、羟布宗E、双氯芬酸钠7、布洛芬为A、镇静催眠药B、抗癫痫药C、中枢兴奋药D、非甾体抗炎药E、麻醉药8、属于非甾体类的药物是A、雌二醇B、双氯芬酸C、氢化可的松D、米非司酮E、泼尼松龙9、在消化道经过酶代谢使无效构型转化成有效构型的药物是A、吡罗昔康B、布洛芬C、贝诺酯D、普鲁卡因胺E、诺氟沙星10、不属于吡罗昔康作用特点的是A、起效迅速B、作用持久C、副作用较小D、容易产生耐受性E、半衰期较长11、关于丙磺舒说法正确的是A、抗痛风药物B、本品能促进尿酸在肾小管的再吸收C、适用于治疗急性痛风和痛风性关节炎D、本品可与阿司匹林合用产生协同作用E、能促进青霉素、对氨基水杨酸的排泄12、临床上可用丙磺舒以增加青霉素的疗效，原因是A、在杀菌作用上有协同作用，B、对细菌有双重阻断作用C、延缓耐药性产生D、两者竞争肾小管的分泌通道E、以上都不对13、具有如下化学结构的药物是A、别嘌醇B、丙磺舒C、苯溴马隆D、秋水仙碱E、阿司匹林14、关于对乙酰氨基酚的叙述正确的是A、发生重氮化偶合反应，生成紫色B、主要在肾脏代谢，在尿中排泄C、只生成葡萄糖醛酸代谢物D、会生成少量毒性代谢物N-乙酰亚胺醌E、本品可用于治疗发热疼痛及抗感染抗风湿15、下列叙述正确的是A、对乙酰氨基酚微溶于冷水，易溶于氢氧化钠溶液B、对乙酰氨基酚在酸性条件下水解，在碱性条件下稳定C、对乙酰氨基酚易水解生成对甲基苯胺D、对乙酰氨基酚又名乙酰水杨酸E、对乙酰氨基酚不能用重氮化耦合反应鉴别16、阿司匹林在制剂中发生氧化的物质基础是存放过程产生了A、乙酰水杨酸B、水杨酸C、醋酸D、苯环E、苯甲酸17、下列药物中哪种药物不具有旋光性A、阿司匹林(乙酰水杨酸)B、葡萄糖C、盐酸麻黄碱D、青霉素E、四环素18、既可以解热、镇痛、抗炎，又有防止血栓形成作用的药物是A、布洛芬B、阿司匹林C、双氯芬酸D、对乙酰氨基酚E、酮洛芬19、下面哪个药物仅具有解热、镇痛作用，不具有消炎、抗风湿作用A、芬布芬B、阿司匹林C、对乙酰氨基酚D、萘普生E、吡罗昔康20、阿司匹林性质不稳定的主要原因是A、脱羧B、水解C、消旋化D、异构化E、聚合21、应用过量时可使用Ｎ-乙酰半胱氨酸作为解毒剂的药物是A、吡罗昔康B、对乙酰氨基酚C、双氯芬酸钠D、阿司匹林E、吲哚美辛22、关于对乙酰氨基酚的叙述不正确的是A、结构中含有游离的羧基B、又名扑热息痛C、发生重氮化偶合反应，生成橙红色偶氮化合物D、会生成少量毒性代谢物N-乙酰亚胺醌E、本品过量时，N-乙酰半胱氨酸可用作为解毒剂23、阿司匹林因易水解失效，应采取的贮存方法是A、阴凉处贮存B、密封，干燥处贮存C、密闭贮存D、冷冻贮存E、遮光贮存24、对乙酰氨基酚又名A、扑热息痛B、乙酰水杨酸C、消炎痛D、萘普生E、芬布芬25、对乙酰氨基酚容易发生水解反应，因其结构中含有A、酰胺键B、芳伯氨基C、酚羟基D、羧基E、哌嗪基26、具有酰胺类结构的药物A、普鲁卡因B、扑热息痛C、阿司匹林D、布洛芬E、双氯芬酸钠27、关于阿司匹林的叙述，不正确的是A、吸湿能水解成水杨酸和醋酸B、易溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液C、其游离酸成盐用于医疗D、有解热和抗风湿作用E、碱性条件下不稳定28、阿司匹林属于A、解热镇痛药B、抗精神失常药C、抗震颤麻痹药D、麻醉性镇痛药E、镇静催眠药二、B1、<1> 、吲哚美辛A B C D E<2> 、萘普生A B C D E2、A.与葡萄糖醛酸结合B.D-25羟化酶催化C.与N-乙酰半胱氨酸结合D.细胞色素p450酶催化E.黄嘌呤氧化酶催化<1> 、水杨酸代谢是A B C D E<2> 、对乙酰氨基酚中毒是通过A B C D E答案部分一、A11、【正确答案】B【答案解析】布洛芬与萘普生的化学性质相同，不溶于水，溶于氢氧化钠及碳酸钠溶液。
药物化学——第八章 解热镇痛药
③ 吲哚结构中的 N 原子换成 C 原子仍有活性。 ④ 5 位具有取代基活性大于无取代基。
双氯芬酸钠
芳基丙酸类： 布洛芬 具有光学活性，临床用消旋体。 无论服用哪种异构体，其主要代谢产物均为 S（+）构型，R（-）异 构体在体内可以转化为 S（+）异构体，且两种异构体在体内的生物 活性等价。 对阿司匹林或其他甾体药物严重过敏者禁用；对鼻息肉综合征及血管 水肿患者禁用。
（3）吡唑酮类：安乃近 （注：苯胺类和吡唑酮类的毒副作用大，如安乃近引起粒细胞减少， 对造血系统毒性大）
（二）非甾体抗炎药（用于抗炎和抗风湿） （1）非选择性非甾体抗炎药 吡唑烷酮类： 羟布宗 来历：安替比林（引入二甲氨基）→氨基比林（引入亚甲基磺酸钠） →安乃近 保泰松（体内代谢物）→羟布宗
芳基乙酸类： 吲哚美辛（前列腺素合成酶抑制剂） 理化性质：在室温下空气中稳定，对光敏感。酸性，不溶于水，溶于 氢氧化钠溶液。水解性，可被强酸或强碱水解。水溶液 pH=2-8 时稳 定。可以脱羧得水解产物，被氧化成有色物质。 来历：5-HT 是炎症的化学致痛物质，其来源于色氨酸。从吲哚类衍 生物中发现吲哚美辛。毒副作用重。抑制前列腺素的生物合成。 鉴别：本品氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫酸反应，呈紫色。与亚 硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后渐变黄色。 缺点：对中枢神经系统有影响；对肝功能和造血系统有影响。 构效关系： ① 3 位的乙酸基是抗炎活性的必需基团，改为酰胺、酯活性消失； ② 2 位甲基取代将两个苯环推向同一方向，形成同侧优势构象，比芳
萘普生
1,2-苯并噻嗪类： 美洛昔康
邻氨基苯甲酸类： 甲芬那酸
（2）选择性环氧合酶抑制剂（COX-2 抑制剂：首选和特效） 塞来昔布：第一个选择性 COX-2 抑制剂，可诱导心脏病发作，已限制 使用。需要拆分得异构体，贵。
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镇痛活性 为Morphine的1/10 但成瘾性亦弱，不良反应少起效快，作用时间短
常用于分娩疼痛
对新生儿呼吸抑制作用影响较小
具有解痉作用 口服效果较吗啡好
枸橼酸芬太尼
1、化学名：N-[1-(2-苯乙基-4-哌啶基]- N苯基-丙酰胺枸橼酸盐。
O
C6-OH
C
双氢吗啡酮
C7 C8
C7 C8
双氢吗啡酮C3位甲醚化，得到双氢可待因酮，作用↑，成瘾 性↑
4）引入C14位羟基，作用↑。如双氢吗啡酮引入C14位 羟基，得到羟基吗啡酮，作用↑ ，成瘾性不增加。
5）N上甲基被取代：
被大基团取代
N上甲基
活性下降，苯乙基吗啡除外
被烯丙基取代 烯丙吗啡（部分激动剂）
造成惊厥 整个神经系统抑制 呼吸衰竭而死亡
作用分类
来源分类
阿片受体激动剂
阿片生物碱类：吗啡
阿片受体部分激动剂 合成镇痛药：哌替啶
（混合型激动-拮抗剂） 半合成镇痛药：埃托啡
阿片受体拮抗剂
内源性阿片样肽类
1. 阿片及其阿片生物碱
阿片是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁干燥 物，含有20多种生物碱。如吗啡和可待因罂 粟碱。
无成瘾性
一、阿片生物碱类
盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）
结构特征： 1、五个环组成的刚性分子 2、两个羟基 3、一个叔胺 4、5个手性碳（5、6、9、13、14） 5、B/C环呈顺式。C/D环呈反式，C/E环呈顺式，
性质：1、酸碱两性
2、吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中， 受光催化易被空气中的氧氧化变色，生成毒 性大的双吗啡或称伪吗啡
作用：吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用 强。但是，不良反应多，成瘾性强，滥用危 害极大。需按国家颁布的《麻醉药品管理条 例》管理。
二、半合成镇痛药
吗啡结构中官能团的改变：
1）成醚：C3位甲醚化，得到可待因，镇咳作用 2）酰化：C3，C6位二乙酰化，得到海洛因，成瘾性、 毒性大大↑
3）氧化：
在酸催化下 易水 解
在pH 4时最稳定， 短时间煮沸不致破 坏
O 4
O
. HCl N
化学反应： 1）与苦味酸反应 2）与甲醛硫酸反应 O
4 O
. HCl N
合成
O
NH2
HO
SOCl2, C6H6
Cl
30.C HO
N
63~67.C
Cl
N . HCl
N NaNH2 / ref . N
H2O, H2SO4
阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、 止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有 “天赐良药”的美名。
1803年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡纯品。
2. 存在阿片受 。体的证明
1、吗啡类制剂大都生物活性强，有严格的构 效关系及立体特异性，在脑内微量局部注射能 产生明显的镇痛效应，并能为特异性拮抗剂纳 洛酮所拮抗。这些都表明体内可能存在着同阿 片类物质有特异性结合的阿片受体。 2、 1971年Goldstein首先用放射受体结合法 证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不 同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高 比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受 体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片 受体的重要手段。
2、物理性质：色、态、味 。 水溶性（略溶于水 ）
3、结构特点：酰胺键、叔胺、苯环。 4、化学反应：1）与苦味酸反应
2）与硫酸甲醛反应
四、内源性镇痛物质
镇痛药
阿片受体
内源性 镇痛物质
脑啡肽
74年发现 在脑内分布与阿片受体分布相似 与阿片受体结合后产生Morphine样作用
H Ty r Gly Gly Phe Leu OH H Ty r Gly Gly Phe Met OH
Tyr = 酪氨酸, Gly = 甘氨酸, Phe = 苯丙氨酸, Met = 蛋氨酸, Leu = 亮氨酸
现发现与吗啡作用相似的肽类20多种，统称内 啡肽。因成瘾性，稳定性问题未能用于临床
五、阿片受体模型
共同的结构特征为：
平坦的芳环 碱性中心
碱性中心和平坦结构在同一平面上 有哌啶类的空间结构
HO
大剂量时有轻度拮抗 Morphine的作用
用于镇痛
效力为Morphine三分之一
H
副作用小，成瘾性小
N
3）哌啶类
N
O 4
O
. HCl N
盐酸哌替啶
作用↓，ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ瘾性↓
O N
O
ON
NH2
H
N
阿尼利定
芬太尼
OO
N
CH3
安那度尔
4）氨基酮类
N D
A
HO
O
OH
N O
N . HCl O
盐酸美沙酮
为阿片受体激动剂
镇痛效果比吗啡、哌替啶强 左旋体镇痛作用20倍 于右旋体
适用于各种剧烈疼痛 显著镇咳作用 成瘾性小---脱瘾疗法
盐酸哌替啶
Pethidine Hydrochloride
杜冷丁（Dolantin）
O O
. HCl N
结构和命名
1-甲基-4-苯基-4-哌啶 甲酸乙酯盐酸盐
OH
N
150~156.C
N
O
OH, H2SO4
O
105~108.C
O
OH ,HCl O
N
O
. HCl N
肝脏代谢
主要代谢方式---水解、去甲基
产物：哌替啶酸、去甲哌替啶和去甲哌替啶酸
与葡萄糖醛酸结合经肾脏排泄
O N
O
OH N
O
O O
NH
OH O
NH
葡萄糖醛酸结合物 排出体外
作用及特点
盐酸阿扑吗啡
1、物理性质：溶于热水 2、结构特点：（与吗啡比较） 3、化学反应： 1）氧化反应 2）与碘试液反应
三、全合成镇痛药
吗啡结构中基本骨架的改变--得到四个结构类型 1）吗啡烃类
N
2）苯吗喃类
N
喷他佐辛 Pentazocine
镇痛新
部分激动剂
作用 型受体
OH H ON
NH H
O
HO O
N H
N O
H NH2
甲硫氨酸脑啡肽
内容小结
1、镇痛药的分类 2、吗啡的结构改造和修饰 3、半合成镇痛药的结构类型和代表药物 4、三点结合学说 5、典型药物：吗啡、哌替啶
1、 指出下列叙述中那些是正确的 A 吗啡是两性化合物 B 吗啡的结构中有甲氧基 C 吗啡的氧化产物为双吗啡 D 天然吗啡为左旋体 E 吗啡结构中含哌嗪环
3. 阿片受体在体内的分布
阿片受体分布广泛，在中枢神经系统中 自脊髓至大脑皮层均有存在。 阿片受体 分布的密度以纹体最高，小脑最低。一 般而言，在灵长类中阿片受体在端脑和 间脑等处含量较高；在延髓和脊髓中含 量较低。
这些部位或与疼痛刺激的传入、痛觉的 整合及感受有关，或与精神情绪有关或 与咳嗽反射、胃液分泌等有关。
羟基吗啡酮 被烯丙基取代 纳洛酮 被环丙甲基取代 纳曲酮
专一拮抗剂
被环丁甲基取代 纳布啡，镇痛作用增加
6）高效镇痛药：埃托啡和二氢埃托啡
1000倍
1.2万倍
20-30倍，部分激动剂 成瘾性↓
磷酸可待因
1、物理性质：可溶于水 2、结构特点：（与吗啡比较） 3、化学反应： 1）与甲醛硫酸反应 2）与三氯化铁反应
缺点：麻醉性镇痛药
（Narcotic Analgesics) “连续使用后易产生身体依赖性、能成瘾癖的药品” 联合国国际麻醉药品管理局 列为管制药物
毒品（吗啡、可卡因、大麻…）
珍爱生命，拒绝毒品
毒品可刺激大脑皮层产生欣快 感及视、听、触等幻觉 用药后极短时间，可产生“毒 瘾” 大剂量使用 则 可刺激脊髓
Marquis反应 吗啡生物碱
盐酸吗啡 + 甲醛硫酸
紫堇色
Frohde反应 吗啡生物碱
盐酸吗啡+钼硫酸 紫色
兰色 棕绿色
5、脱水重排反应：吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经 分子重排生成的阿扑吗啡，具有邻二酚结构，更易被 氧化，在碱性条件下被碘氧化后，有水和醚存在时， 水层呈绿色，醚层呈红色，中国药典用此反应对盐酸 吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。
4. 阿片受体的多型性
通过对整体动物、离体器官以 及阿片受体的放射受体结合试 验的研究，现比较清楚的阿片 受体的亚型有三种：、和 型。还可能存在和型。
比较:解热镇痛药与镇痛药
1、作用部位 外周
中枢
2、作用靶点 环氧合酶 阿片受体
不能代替吗啡类使用
它只对慢性钝痛有良好的作用
牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛
1-Methyl-4-phenyl-4piperidinecarboxylic acid ethyl ester hydrochloride
O 4
O
. HCl N
发现
先作阿托品样药物研 究（解痉）
发现较强的镇痛作用
1939年作镇痛药引入 O
临床
O
. HCl N
理化性质
水解性 （酯）
2、按化学结构分类合成镇痛药有
A . 哌啶类 B . 氨基酮类 C . 苯基酰胺类 D . 吗啡喃类 E . 苯吗喃类
镇痛药
Analgesics
疼痛
作用于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状
剧烈疼痛 使病人感觉痛苦