仿制药一致性评价药学研究关键点共57页

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仿制药一致性评价

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价定义仿制药一致性评价是指对已经批准上市的仿制药,按与原研药品质量和疗效一致的原则,分期分批进行质量一致性评价,就是仿制药需在质量与药效上达到与原研药一致的水平;药学研究是指通过体外溶出等分析方法对药物进行药学分析,其目的在于考察制剂的生产工艺及处方是否有需要变更,初步确认制剂与原研药的一致性;生物等效性bioequivalency , BE 是指在同样试验条件下试验制剂和对照标准制剂在药物的吸收程度和速度的统计学;当吸收速度的差别没有临床意义时,某些药物制剂其吸收程度相同而速度不同也可以认为生物等效;一站式服务我司作为提供专业的医药科技公司,能够提供包括:1、药学研究CMC:包括:制剂处方工艺、质量研究杂质及溶出曲线等、稳定性考察等完整的药学研究过程2、生物等效性BE:包括:寻找合作临床机构、招募受试者采血、生物样品测试及分析、数据管理及统计分析等全过程的服务3、需要进行大临床试验的品种,按照2017年已经颁布的指导原则,参照Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的经验,提供整个临床试验的组织及监查管理服一致性评价CMC&BE的主要工作内容第一阶段:项目评估◆项目的市场价值◆竞争品种的多少◆是否有参比制剂◆评估需要的费用和周期◆咨询相关官员与专家◆项目立项确定进行BCSⅠ类或者Ⅲ类豁免BE的申请:高渗透性的数据与文献支持材料、体外溶出曲线数据的提供与分析,如果能够满足CFDA的2016年87号文人体生物等效性试验豁免指导原则就可以豁免BE研究;第二阶段:药学研究CMC◆参比制剂的选择及备案◆购买参比制剂◆与参比制剂的质量对比主要包含溶出曲线和杂质◆药学等效判定◆处方工艺等的二次开发◆溶出曲线的对比◆处方工艺的确定及中试放大◆三批中试产品的工艺验证◆中试样品的质量和参比制剂的一致◆API的溶解性和渗透性研究限BCS Ⅰ和BCS Ⅲ类◆制剂稳定性和包装考察◆申报资料的撰写及整理,提供原始记录第三阶段:BE研究API的BCS分类属于Ⅱ和Ⅳ的产品必须进行BE研究,不能够豁免;BCSⅠ类或者Ⅲ类,符合豁免BE的条件可以不进行BE研究,否则就必须进行BE研究;◆BE研究方案的制定◆统计分析计划的制定◆Ⅰ期临床基地、生物样品测试单位等的确定◆伦理委员会的审核◆在CDE的BE备案◆生物样品分析方法的验证◆招募受试者◆服用药物及生物样品的采集◆生物样品的分析◆数据管理及统计分析◆撰写总结报告;第四阶段:项目申报◆交接资料与客户◆客户递交资料到省局◆省局初审◆省局研究现场核查及生产现场检查◆抽取三批样品◆一致性评价办公室指定药品检验机构进行检验◆省局对临床试验数据进行核查◆样品复核检验◆资料汇总到一致性评价办公室◆获得一致性评价通过仿制药质量和疗效一致性评价工作流程图常见问题解答1.问:化药仿制药的BE研究必须进行预BE研究吗答:国家食药监总局及其相关审评部门并没有出台BE研究必须进行预BE的要求,但是在实际的研究过程中我们一般都推荐进行预BE研究,主要目的是预BE能够规避正式BE 试验失败的风险而且为正式BE试验提供很多帮助;2.问:预试验是否可以不过伦理直接做答:这个不仅不符合法规的要求,而且不符合伦理的要求,不可以;3.问:预BE试验一般都是多少例合适答:根据药物在人体内的变异性,预BE的受试者例数一般为6~12例,变异性越小,例数越少;4.问:如果预试验的结果初步判断等效,是否可以纳入正式试验中答:不可以,首先在BE研究的指导原则中,明确说明预试验的结果不可纳入正式试验中,而且从统计假设上讲,预试验和正式试验是不同的统计假设;5.问:预BE的试验结果要体现在总结报告中吗答:要体现,如果进行了预BE试验,在制定正式BE试验方案时要参考预BE试验的结果,比如受试者例数的计算、采血点的选择、样品的分析方法等等,在最终的总结报告中预试验要有体现;6.问:BE试验的受试者是否必须有男女两种性别答:按照新的BE研究指导原则,除非仅用于单一性别的特殊药物,多数药物的BE研究要包含一般的人群范围,也就是必须包含男性和女性;7.问:针对老年用药,指导原则要求尽可能纳入老年受试者,有没有例数的要求答:按照新的BE研究指导原则,主要针对老年患者使用的药物,在进行BE研究的时候尽可能纳入老年或者,但是没有具体例数的硬性要求,所以我们建议在方案中体现要招募老年受试者,具体纳入的情况根据实际情况决定;8.问:BE试验的样本量的估算如何进行答:BE试验的样本量主要受两个因素影响,其1是药物API的个体内的变异性,其2是试验制剂与参比制剂的差别,所以估算样本量要根据文献及预试验的结果进行统计学的估算;9.问:BE试验的样本量不足是否可以增加答:BE试验的样本量是可以增加的,但是必须在方案确定的时候就确定好,而且必须按照事先约定好的方案进行样本量的增加,如果试验方案没有约定可以增加,试验结束后发现样本量不足,这种情况下是不能够再增加的;10.问:目前BE研究的费用大约是多少答:一般的品种大约在250万~350万,主要还要根据是否进行预BE、受试者的例数、不良反应大小、生物样品是否好测定等诸多因素决定,如果是高变异性药物,如阿托伐他汀钙、氯吡格雷、阿戈美拉汀等项目,费用会大幅度提高,需要根据具体的项目而定;11.问:多规格的制剂是否BE研究只需要进行大规格的就可以答:一般而言多规格的制剂只要进行大规格的BE研究,其它规格的都可以豁免,但是前提是小规格的制剂与大规格制剂的制剂组成是成比例的而且两者的溶出曲线是相似的;12.问:仿制药一致性评价的人体生物等效性试验豁免指导原则是否针对新的化药4类品种答:目前针对BCSⅠ类和Ⅲ类符合一定的条件可以豁免BE的研究,是针对一致性评价颁布的,是否适用于化药4类,CDE没有参与指导原则的起草,目前并不确定,但是普遍认为化药4类仿制药不太可能豁免BE;13.问:在BE试验中是否一个试验一次要招募到所有的受试者答:法规及相关的指导原则并没有要求一次招募到所有的受试者,但是一般而言在受试者例数不是特别多的情况,为了试验操作的方便,都是一次招募到所有的受试者;14.问:长半衰期口服常释制剂生物等效研究设计答:对于半衰期较长的口服常释制剂,若试验设计了足够长的清洗期,仍然可以采用单次给药的交叉试验设计进行生物等效性研究;交叉试验难以实施时,可采用平行试验设计;无论交叉设计还是平行设计,均应有足够长的生物样品采集时间,以覆盖药物通过肠道并被吸收的时间段;可分别用Cmax和适当截取的AUC来描述药物浓度的峰值和总暴露量;如对于药物分布和清除个体内变异较小的药物,可用AUC0一72hr来代替AUC0一t或AUC0一∞;但对于药物分布和消除个体内变异较大的药物,则不能采用截取的AUC评价生物等效性;15.问:什么是高变异性药物为何这类药物的BE研究比较难答:高变异性药物是指个体内的变异性不少于30%,由于在BE试验中,个体间的差异对受试者例数影响比较小,而个体内的差异对受试者的例数影响大,变异性超过30%,将大大影响受试者的例数,可通过统计学的计算,如果双交叉的例数增加的不是特别多,建议采用双交叉的试验设计,如果增加的例数特别多,可以考虑采用重复试验设计的方法,不管怎么样高变异性药物的BE的费用和周期都较普通要高;16.问:如何知道一个药物是否是高变异性药物答:主要根据文献的报道,许多药物能够通过文献查到其个体内的变异性,如果不能够获得其变异性,可以通过预BE试验来获得;17.问:BE项目过伦理医药都需要哪些资料答:不同的医院要求不完成一致,但一般都包括产品的基本信息、质量研究、质量标准及稳定性研究的综述性描述、伦理审查申请表、研究者手册、BE研究方案、知情同意书、病例报告表CRF、药检报告、企业资质、招募健康志愿者的广告等;18.问:外用药需要做BE吗答:一般而言外用药不用做BE,但是如果是通过透皮吸收,吸收到体内再发挥药效,并能够测定血药浓度的,可以进行BE研究,需要具体项目具体分析;19.问:进行BE备案时,稳定性需要研究多少时间答:按照目前备案表的要求,化药4类的仿制药进行BE备案时需要提供3个月的加速和长期留样稳定性数据;一致性评价的项目进行BE备案时并不需要提供稳定的数据;20.问:如果标准品目前国内没有卖的,是必须购买国外的还是自己标定的也可以答:可以自己标定,但是比较麻烦,由于购买国外的标准品不像购买参比制剂那么麻烦,直接买到就可以用,如果国内买不到,建议购买国外的,而且有对应的标准,如:EP、USP等;21.问:目前国内Ⅰ期药物临床试验机构资源有限,可以在国外做吗比如印度等国家答:不可以;22.问:肠溶制剂属于口服常释制剂还是调释制剂,是否可以豁免BE答:肠溶制剂属于调释制剂,BCS分类Ⅰ或Ⅲ类口服常释制剂可以考虑豁免BE,肠溶制剂不属于口服常释制剂,不存在豁免BE的可能;23.问:目前Ⅰ期药物临床试验机构的资源紧张,会不会放开答:按照目前的政策,BE试验还必须在Ⅰ期药物临床试验机构中进行,看目前的形势,很快会放开;24.问:溶出曲线与生物等效性的关系答:目前还不能肯定地说试验制剂与参比制剂溶出曲线对得上就肯定生物等效性,但是溶出曲线对得上后,生物等效的概率大大提高,而且溶出曲线是将来控制产品质量的一个重要手段,所以必须进行溶出曲线的研究;25.问:已经获得临床批件的化药仿制药6类如果需要修改工艺怎么办答:由于化药6类已经是申报生产的品种,已经进行过工艺的核查了,如果工艺变化比较大的话,原先的批件都相当于作废了,只能按照新的备案制重新进行申报了;26.问:地产化的产品是否可以作为参比制剂答:原研厂家的地产化产品如果与原研的产品一致,是可以作为参比制剂,但是需要原研厂家证明其一致;27.问:药学研究和BE研究的参比制剂必须是同一个批号的吗答:可以是不同批号的产品,但是在BE研究期间是不允许更换批次的;28.问:如果参比制剂只有500mg,而试验制剂是250mg,是否可以口服两片试验制剂答:这个要看药物的药代动力学参数,看它是不是线性的,结合具体情况具体分析,目前多数专家认为可以;29.在美国橙皮书中,参比制剂有相应的规格,如果国内的规格与列入参比制剂的规格不一致,是否可以选择没有进入参比制剂的规格作为参比制剂答:目前所有的技术指导原则推荐原研药品作为参比制剂,建议选择相同规格的制剂作为参比制剂;30.问:原研厂家最早开发剂型是片剂,后来又开发了胶囊,选择哪个作为参比制剂答:如果胶囊也进行了大规模的临床有效性研究,可以作为参比制剂,如果胶囊是通过与片剂进行BE研究而上市的,胶囊一般不可以作为参比制剂;31.问:BCS生物药剂学的分类是怎么回事答:BCS生物药剂学是把API根据溶解度、肠道的膜通透性来进行分类的一个科学框架,按照溶解度和肠道的膜通透性的不同,可以把药物分为四类;32.问:如何查询药物的BCS分类答:一般常用的药物能够通过查阅文献获得,只有少数药物查不到,如果在各种文献查不到,那就需要自己做研究;33.问:生物等效豁免答:根据BCS分类系统,药品被分为以下四类:第一类:高溶解性、高渗透性High Solubility-High Permeability第二类:低溶解性、高渗透性Low Solubility-High Permeability第三类:高溶解性、低渗透性High Solubility-Low Permeability第四类:低溶解性、低渗透性Low Solubility-Low PermeabilityBCS分类1类和3类的在满足条件的情况下可以申请生物等效豁免一对于BCS 1类的药物需要证明以下几点:1.药物具有高溶解性;2.药物具有高渗透性;3.仿制和参比制剂均为快速溶出,并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料;二对于BCS 3类的药物需要证明以下几点:1.药物具有高溶解性;2.仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出;3.仿制制剂和参比制剂应处方完全相同,各组成用量相似,当放大生产和上市后变更时,制剂处方也应完全相同;同时基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用:1治疗范围狭窄的药品受治疗药物浓度或药效监控的制约,按狭窄的治疗范围设计的制剂,不适用生物等效性豁免;如:地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂;2口腔吸收制剂由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收,因此不适用于口腔吸收制剂,如:类似舌下片或颊下片的制剂;对于口含片、口腔崩解片等,如果该制剂从口腔吸收也不适用;34.问:生物等效研究总体设计答:根据药物特点,可选用1两制剂、单次给药、交叉试验设计;2两制剂、单次给药、平行试验设计;3重复试验设计;对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂;对于半衰期较长的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验;第3种试验设计重复试验设计是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复单制剂重复,即三周期或完全重复两制剂均重复,即四周期;重复试验设计适用于部分高变异药物个体内变异≥30%,优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验;对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据;35.问:生物等效研究受试者的选择答:受试者的选择一般应符合以下要求:1年龄在18周岁以上含18周岁;2应涵盖一般人群的特征,包括年龄、性别等;3如果研究药物拟用于两种性别的人群,一般情况下,研究入选的受试者应有适当的性别比例;4如果研究药物主要拟用于老年人群,应尽可能多地入选60岁以上的受试者;5入选受试者的例数应使生物等效性评价具有足够的统计学效力;筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑;当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时,则建议入选试验药物拟适用的患者人群,并且在试验期间应保证患者病情稳定;36.问:生物等效研究参比制剂的选择答:仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂,以保证仿制药质量与原研产品一致;37.问:餐后生物等效性研究答:食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异;对于口服常释制剂,通常需进行空腹和餐后生物等效性研究;但如果参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服用饭前1小时或饭后2小时服用时,则可不进行餐后生物等效性研究;对于仅能与食物同服的口服常释制剂,除了空腹服用可能有严重安全性方面风险的情况外,均建议进行空腹和餐后两种条件下的生物等效性研究;如有资料充分说明空腹服药可能有严重安全性风险,则仅需进行餐后生物等效性研究;38.问:口服溶液剂生物等效研究答:对于口服溶液、糖浆等溶液剂型,如果不含可能显着影响药物吸收或生物利用度的辅料,则可以豁免人体生物等效性试验;39.问:常释制剂片剂和胶囊及多规格生物等效研究答:对于常释片剂和胶囊,建议采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究; 若最高规格有安全性方面风险,在同时满足如下条件的情况下,可采用非最高规格的制剂进行生物等效性研究:1在治疗剂量范围内具有线性药代动力学特征;2受试制剂和参比制剂的最高规格与其较低规格的制剂处方比例相似;3受试制剂和参比制剂最高规格的溶出试验比较结果显示两制剂溶出曲线具有相似性;若同时满足以下条件,其他规格制剂的生物等效性试验可豁免:1试验规格制剂符合生物等效性要求;2各规格制剂在不同pH介质中体外溶出曲线相似;3各规格制剂的处方比例相似; 制剂处方比例相似是指以下情况:1不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似;2对于高活性的药物原料药在制剂中所占重量比例低:①不同规格的制剂重量一致差异不超过10%;②各规格使用相同的非活性组分;③规格的变更系通过改变活性组分的用量以及一个或多个非活性组分的用量来实现;40.问:上市后变更申请生物等效研究参比制剂选择答:上市后变更研究的需要进行生物等效性研究来支持仿制药上市后变更时,推荐采用原研药物作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;41.问:口服混悬剂生物等效研究答:口服混悬剂通常需进行生物等效性研究;其生物等效性研究的技术要求与口服固体制剂相同;42.问:调释制剂生物等效研究及上市后变更申请参比制剂的选择答:调释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂;建议调释制剂采用申报的最高规格进行单次给药的空腹及餐后生物等效性研究;一般不推荐进行多次给药研究;上市后变更研究的在需要进行生物等效性研究时,建议仿制调释制剂的变更申请采用原研药作为参比制剂,而不是与变更前的产品作比较;43.问:调释制剂其他规格制剂的生物等效性答:若以下条件全部满足,则可以认为调释制剂的其他规格与相应规格的参比制剂具有生物等效性:1其他规格制剂的活性和非活性组分组成比例与试验规格的受试制剂相似;2其他规格制剂的释药原理与试验规格的受试制剂相同;3各规格制剂体外溶出试验结果相似;建议至少在3种不同pH溶媒例如,和中通过f2值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性研究中受试制剂溶出曲线的相似性;44.问:咀嚼片生物等效性研究的给药方法答:咀嚼片生物等效性研究的给药方法应参照说明书;如说明书中要求吞咽之前先咀嚼,则进行生物等效性研究时,受试者需咀嚼后吞咽给药;如说明书中说明该药可以咀嚼也可以整片吞服,则生物等效性研究时,要求以240mL水整片送服;45.问:生物等效研究的检测物质答:一般推荐仅测定原形药物,因为原形药物的药时曲线比代谢产物能更灵敏地反映制剂间的差异;对于从原形药物直接代谢产生的主要代谢产物,如果同时满足以下两点,则应同时予以测定:1代谢产物主要产生于进入体循环以前,如源自首过效应或肠道内代谢等;2代谢产物显着影响药物的安全性和有效性;以上原则适用于包括前体药物在内的所有药物;建议以原形药物评价生物等效性,代谢产物的相关数据用于进一步支持临床疗效的可比性;如果原形药物浓度过低,不足以获得生物样品中足够长时间的药物浓度信息,则可用代谢产物的相关数据评价生物等效性;46.问:生物等效研究预试验的作用答:正式试验开始之前,可在少数志愿者中进行预试验,用以验证分析方法、评估变异程度、优化采样时间,以及获得其他相关信息;47.问:生物等效研究预试验的数据能不能纳入最终统计分析答:预试验的数据不能纳入最终统计分析;48.问:生物等效研究空腹以及餐后试验制剂与参比制剂如何服用答:1空腹试验:试验前夜至少空腹10小时;一般情况下,在空腹状态下用240mL水送服受试制剂和参比制剂;口腔崩解片等特殊剂型应参考说明书规定服药;2餐后试验:试验前夜至少空腹10小时;受试者试验当日给药前30分钟时开始进食标准餐,并在30分钟内用餐完毕,在开始进餐后30分钟时准时服用试验药,用240mL水送服;3服药前1小时至服药后1小时内禁止饮水,其他时间可自由饮水;服药后4小时内禁食;每个试验周期受试者应在相同的预定时间点用标准餐;4通常最高规格的制剂可以一个单位单片或单粒服用,如生物样品分析方法灵敏度不足,则可在安全性允许的条件下,在说明书单次服药剂量范围内同时服用多片/粒最高规格制剂;5试验给药之间应有足够长的清洗期一般为待测物7倍半衰期以上;6应说明受试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息;建议受试制剂与参比制剂药物含量的差值小于5%;49.问:生物等效试验药物是否需要留样答:试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样;试验药物应留样保存至药品获准上市后2年;。

对国家仿制药质量一致性评价技术要点精品PPT课件

对国家仿制药质量一致性评价技术要点精品PPT课件
(这才是制药行业作为高科技产业的核心体现 , 即针对广大患者的有效性)
!客观看待杂质、看待安全性 !
只有溶出度/释放度才是 “固体制剂内在品质的灵魂与核心所在”!
☆ 这里所指的溶出度/释放度是指:在多pH值溶出 介质中溶出曲线的测定,绝非一个介质、一个时间 点、一个限度的测定。 ☆ 该测定已成为“剖析”和“肢解”口服固体制 剂内在品质一种抽丝剥茧、循序渐进的重要手段; 成为固体制剂内在品质呈现于外在的一种“表象”、 “映射”与“载体”。
溶出度核心理念
★ 多条溶出曲线是 —— 口服固体制剂的 “指纹图谱”! ★
☻ 环境(用pH 值表达) ☻ 蠕动强度(虽年龄增长、减弱)
消化道各器官
胃 pH 表面张力 (dyne/cm2)
胃液体积 (ml) 十二指肠
pH 收缩压 (mmHg) 小肠 pH 胆汁酸(mM) 液体流速 (ml/min)
经历了“1998年~2002年强仿期”和“2002~2006仿制药疯狂期” 十分了解行业现状……
在2003年赴日本进修前,就已对国内仿制药研发 中出现的种种乱象疑惑不已,对其中的核心技术要 素找不到科学合理的答案。
带着太多的疑问踏上了征途……
★ 2003年8月 ~ 2004年2月 承蒙单位领导厚爱、公 派赴日本国立医药品食品卫生研究所药品部(即国 家药品检验所)进修,主要收获如下: (1) 通过翻阅该国仿制药与创新药申报资料,并在老 师指导下,掌握了技术审评要点与审评“门槛”, 知晓了我国仿制药审评中存在的一些技术缺失…… (引申至技术门槛与批准数量的关系)
《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药,分期分批 与被仿制药进行质量一致性评价,其中纳入国家基本药 物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成,未通过 质量一致性评价的不予再注册,注销其药品批准证明文 件。药品生产企业必须按《药品注册管理办法》要求, 将其生产的仿制药与被仿制药进行全面对比研究,作为 申报再注册的依据。(该项工程由国家统一指导开展)

仿制药质量与疗效一致性评价

仿制药质量与疗效一致性评价

仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原创药物专利保护期过期后,其他制药企业根据原始创新药物的已公开批准文档制备销售的药物。

仿制药的出现旨在降低药物的价格,并提高合理使用,使更多的患者能够获得有效的药物治疗。

然而,由于仿制药采用不同的生产工艺和原材料,其质量和疗效与原创药物有一定差异。

因此,针对仿制药的质量与疗效进行一致性评价是非常重要的。

一致性评价是指通过对仿制药与原创药物的药理学、药效学、药代动力学、毒理学等方面的研究比较,评估仿制药与原创药物在安全性和有效性等方面的一致性程度。

一致性评价包括药物的质量一致性评价和药效学一致性评价。

药物的质量一致性评价主要是通过检测和分析仿制药与原创药物在药物成分、纯度、杂质等方面的一致性。

该评价方法主要依靠质量控制技术和质量标准,包括检验、检测和分析等手段进行评价。

例如,检测药物的主要活性成分及其含量、杂质的种类和含量等。

这些数据可以通过药品研究所、药品检查所、药品监督管理部门等独立机构进行验证和分析,以确保仿制药的质量与原创药物一致。

在药效学一致性评价方面,主要通过临床试验来评估仿制药与原创药物在治疗效果上的一致性。

临床试验要求采用双盲、随机、对照的方法,对患者进行疾病的诊断和治疗,并比较仿制药与原创药物在疗效上的差异。

临床试验主要包括药代动力学研究、药物相互作用研究、安全性与耐受性研究等内容。

通过这些临床试验,可以评估仿制药与原创药物在治疗效果上的一致性。

在一致性评价的基础上,仿制药的质量和疗效需要得到监管部门的严格监管和审核。

监管部门应建立和完善仿制药的生产、销售和使用的监管制度,确保仿制药的质量与疗效符合标准要求。

监管部门还应加强对仿制药生产企业的审批和监督,确保其生产的仿制药符合相关法规和标准,并对其进行定期检查和抽样检验。

另外,监管部门还应加强对仿制药的不良事件监测和风险评估,保障患者的用药安全。

综上所述,仿制药的质量与疗效一致性评价非常重要。

仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT

仿制药一致性评价制剂处方工艺开发研究得流程与关键项目解读 PPT
片、包衣目得等 2)方法 ---常规方法:重量、水分测定、HPLC等 ---仪器分析:X-光衍射、扫描电镜、热分析等
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核心:从实验室初期研究开始,一直到中试、大生产,至始至终 都要站在今后大生产得角度出发,进行处方工艺得研究。
即牢牢与生产实际挂钩!
关键点:研究与生产、质控人员得素质水平;原料药性质研究 与质量控制;参比制剂得反向分析解剖;辅料得质量水平;从小 试到大生产研究过程中所用设备得质量水平与配套程度等。
并进行有针对性得部分项目方法学验证! ---因事先难以判断哪些属于工艺杂质与/或降解产物,故尽可能将
已有杂质与潜在杂质有效检出(可以通过获得多批次原料药得粗 品、购买到已知杂质、原料药适当破坏等方式得样品进行考察), 通过前期研究到小试甚至中试样品得各种研究,寻找出哪些就是 属于制剂得降解产物,对一般得工艺杂质通过建立原料药得内控 标准进行控制;再建立针对高毒性杂质及降解产物得制剂有关物 质检测方法(可能同前期方法,也可能改为简便得条件)。
结果:A、抗氧剂Ⅰ显著影响主药得稳定性,特别就是在光照条件下,5 天后主药已完全降解;B、抗氧剂Ⅱ对主药有保护作用;C、在同时有抗 氧剂Ⅰ、Ⅱ得条件下,主药得稳定性显著提高。D、后续研究证明配液 过程中充氮气可以保护抗氧剂Ⅰ。
---四连环套!
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2、5、参比制剂分析得意义与方法
充分分析、研究清楚参比制剂得情况, 可达事半功倍得效果!!!
12
2、3 与制剂性能相关得原料药关键理化特性
(1)理化性质
1)物理性质:显微形状、堆密度、流动性、晶型、粒度及粒度分布、 吸湿性、溶解性等。
2)化学性质:稳定性等。
---需要全面考虑、筛选出与制剂 “有关得各项性质”,都会影响制剂 得处方与工艺得设计、制备过程与质量,只就是严重程度大小而已,不能 “厚此薄彼”,但不同项目研究得工作量与难易程度差异极大! (2)生物药剂学分类 ---主要就是针对固体口服制剂。查询得到药物就是属于BCSⅠ~Ⅳ

对国家仿制药质量一致性评价技术要点课件

对国家仿制药质量一致性评价技术要点课件

评价范围和评价标准
01
评价范围
02
评价标准
适用于所有批准上市的仿制药,包括已上市药品和拟上市药品。
根据国家相关法规和技术指导原则,对仿制药的质量、安全性和有效 性方面进行综合评估,包括原料药、剂型、给药途径、生物等效性等 方面。
02
仿制药质量一致性评价技 术要点
药学研究与评价
药学研究
对仿制药的处方、合成路线、工艺、 结构确证、质量控制等进行全面研究 ,确保其与原研药在药学方面的一致 性。
缺乏持续改进的动力
由于缺乏有效的激励机制和政策引导,企业对于仿制药质量一致性 评价的投入往往不足,缺乏持续改进的动力。
04
仿制药质量一致性评价的 案例分析
案例一:某仿制药的质量一致性评价
背景介绍
某仿制药企业对其产品进行了质量一致 性评价,旨在提高药品质量和安全性, 满足国家相关法规要求。
评价过程
05
总结与展望
仿制药质量一致性评价的总结
背景介绍
对国家仿制药质量一致性评价的 背景进行简要介绍,包括政策背
景、目的和意义等。
评价方法
详细介绍仿制药质量一致性评价的 方法和技术,包括与原研药的对比 研究、质量标准制定、生物等效性 试验等。
实施效果
对已经完成的仿制药质量一致性评 价的成果进行总结,包括通过评价 的药品数量、质量提升情况等。
04
国际合作
提出国际合作的方向和建议, 以推动全球仿制药质量的提升

THANKS
对国家仿制药质量一致性评 价技术要点课件
目录
• 概述 • 仿制药质量一致性评价技术要点 • 仿制药质量一致性评价的难点和问题 • 仿制药质量一致性评价的案例分析 • 总结与展望

仿制药质量与疗效一致性评价

仿制药质量与疗效一致性评价

仿制药质量与疗效一致性评价仿制药是指在原研药专利保护期满后,由其他公司生产的与原研药相似的药物。

仿制药在市场上的价格相对较低,可为患者提供较为经济的治疗选择。

然而,由于仿制药与原研药的生产工艺和原料可能存在差异,人们对于仿制药的质量和疗效常常存有疑问。

因此,对于仿制药质量与疗效的一致性进行评价,对于患者和医疗保健机构是非常重要的。

首先,评价仿制药质量与疗效的一致性需要进行药物比较研究。

药物比较研究是通过直接比较仿制药与原研药在药代动力学和药效学方面的相似性来评估二者的一致性。

药代动力学研究可通过比较药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等动力学参数来确定仿制药与原研药的一致性。

药效学研究则通过比较药物在疾病模型中的疗效和安全性来评估二者的一致性。

这些比较研究可以帮助确定仿制药是否具有与原研药相似的药代动力学和药效学特性,进而判断其质量和疗效的一致性。

其次,评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑药物的质量控制。

药物的质量控制是保证药物质量的关键环节,包括原料的质量控制、生产工艺的质量控制以及最终药品的质量控制等。

仿制药生产时可能采用与原研药不同的原料或生产工艺,因此对于仿制药的质量控制至关重要。

评价仿制药质量与疗效的一致性需要考虑仿制药在生产过程中是否能够保证原研药的质量标准。

此外,评价仿制药质量与疗效的一致性还需要考虑临床实践中的观察和数据收集。

临床实践中观察患者的治疗效果、药物副作用和不良反应等情况可以帮助评价仿制药质量与疗效的一致性。

这些数据的收集和分析可以提供临床实践中仿制药的实际效果,从而评价其与原研药的一致性。

最后,评价仿制药质量与疗效的一致性涉及多学科的合作。

药学、临床医学、药剂学、生物学等不同领域的专家需要共同参与评价过程。

多学科的合作可以确保评价结果的科学性和可靠性,从而提供可靠的依据进行仿制药的质量和疗效评价。

综上所述,评价仿制药质量与疗效的一致性是一项复杂的工作,需要进行药物比较研究、考虑药物的质量控制以及收集临床实践中的数据等。

周立春仿制药一致性评价药学研究的关键点

周立春仿制药一致性评价药学研究的关键点



已知杂质
未知杂质
杂质总量
21
新工艺降解杂质的研究思路


一、确定已知杂质来源(文献资料和既往数据):
1、结构分析 2、文献中已知杂质的分析 3、原工艺稳定性试验的结果分析
22
新工艺降解杂质的研究思路(续)
二、确定分析方法的可行性:
1、现行方法分离系统的可行性分析
2、国外可参考标准的比较 3、建立新方法的必要性和相关的方法验证
基本信息
药品名称 提供原料药的中英文通用名、化学名,化学文摘( CAS)号以及其他名称
(包括国外药典收载的名称),应与中国药典或上市产品收载一致。
结构 提供原料药的结构式、分子式、分子量,如有立体结构和多晶型现象应特
别说明。
理化性质 提供文献(一般来源于药典和默克索引等)收载的原料药的物理和化学性




有立体结构的应说明稳定期立体异构体是否增加。
有结晶水的应说明原研的规格计算方式。
有结晶溶剂的应说明结晶溶剂对制剂的影响。
10
多晶型产品应说明的问题

一、晶型对药物稳定性的影响


二、晶型对溶解度的影响
三、如有影响,应说明以下问题: 1、原研晶型情况。 2、研制品采用晶型与原研一致,原料药是如何控制晶型的。 3、研制品采用晶型与原研不一致,提供依据,及所采用的 解决方式。如与原料的粒度相关,应说明粒度控制的必要性及 控制方法。
11
特性鉴定 杂质谱分析(原料)

原料药杂质谱分析 1 、根据前期对结构的分析来对带入的工艺杂质 和降解杂质进行分析,梳理指标性杂质。 2 、根据对已有标准的梳理,来确定已知杂质与 指标性杂质的一致性,以及安全性。 3、明确原料的基本要求。

仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读

仿制药及一致性评价的研究思路及关键研究内容解读
• ---但BE不仅仅只受溶出度一个因素影响,且不一定体内外相关,因此溶出度也不是万能的!溶出一致但BE不等 效,或者溶出不一致但BE等效的案例同样很多!
• ---应该在完成原料药的溶解性、稳定性等试验考察后进行;前期不局限在4条溶出曲线,主要是筛选出具有区分 力的溶出度检测条件。
• ---如参比制剂易得并较为便宜,可在初期采用参比制剂筛选,小试阶段用自制样品确认(最佳的方式)。如相反, 则采用自制小试样品进行筛选研究,参比制剂确认。
2、核心改变 (2)以药学达到“质量一致性”评价为终点的原新药开发/补充申请模式,转变为以“临床效果一致”为终 点的科学模式!
• ---将对现有研发思维、体系、整体水平和费用带来深层次的革命性巨变,必将淘汰掉一大批“劣质的企业和研发 公司”。 • ---几十年的“以投机取巧、弄虚作假完成药学开发即是大功告成,BE/或临床无论如何做都可以获得生产批件” 的新药开发模式,导致整个研究体系和思维处于新药开发研究的初级阶段水平,只会“做药学”!难以胜任现行新的 研究模式。 • ---要转变到以临床疗效为评价终端的高度,“俯视性”的指导整个药品的一致性评价研究。 • ---现状:大部分处于希望审评机构详细指导下的“填空式”研发水平,而非“本质的发现,科学的设计,全面的 研究”来说服审评机构。 • ---企业及研发公司需要转变到配备各专业的人员,或整合社会资源协作完成;仅凭药学人员无法胜任。
---制剂研究时药审中心建议尽可能从原料药企业获得合成路线、起始物料及中间体,特别是粗品(多批次),以 证明各国药典标准、或建立的有关物质方法的适用性。

案例:苯磺酸氨氯地平片的杂质控制
• 原研药为辉瑞的络活喜片,处方组成为微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁;但国外有4种不同的处 方组成,其中一种处方组成中含有乳糖,而氨氯地平中的伯胺基与乳糖可以发生美拉德(Maillard)缩合反应,乳糖 中的杂质微量葡萄糖也同样有此反应。

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价一:背景信息1) 2016年2月6日,国务院颁布了国办发【2016】8号文件“国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见”,随后国家又在短时间内连续颁布了一系列关于仿制药一致性评价工作的相关文件和指南,真正拉开了仿制药产品质量和疗效一致性评价工作的序幕。

2) 根据国家仿制药一致性评价政策和时限要求,289种基本药物要求在2018年底完成评价,其他仿制药产品若能成为“首名”或“前三名”,对市场和经济意义重大。

否则,则存在较大风险失去市场甚至文号不保。

二:认识与建议虽然国家提出了明确的时间要求和评价原则,但当前的法规并不具体,企业左右为难。

公司基于长期从事药政法规研究的工作经验,我们对本轮要求的认识如下:1) 不等不靠、主动研究。

2) 要充分重视对产品的信息回顾与整理,重视仿制药评价的整体策划,为开展研究工作打基础。

3) 重视药学研究。

仿制药研究的重点是药学部分,也是国家评价仿制药质量的重要内容,CMC是重中之重,必须先行。

4) 时间紧迫仿制药一致性评价,尤其是基本药物的评价看起来还有2年多时间,实际分解后留给企业的时间已经非常紧张,即使一切顺利也需要20-25个月。

5) 逐步开展,分段进行。

仿制药一致性评价是一个综合工程,链条长,费用高。

尤其是早年完成注册的产品,注册研究与申报资料更加薄弱,适合先初步摸索产品质量现状再进行系统深入的研究。

6) 仿制药一致性评价应分为四个阶段开展三:优势与业绩仿制药一致性评价工作是一个系统工程,需要完整的服务链条和资源配置,包括CMC研发实验室、动物GLP实验室、BE临床实验基地、生化分析实验室和注册服务团队,以及良好的公共资源,并且各个环节都要有经验丰富的技术团队与完善的质量管理体系,要经得起注册现场核查与临床现场核查。

1) 咨询拥有的优势包括以下几方面:✔建立了高水平配置的国家级CMC研发实验室,拥有专业的研发人员和十多年药品研发经验,为中国三大医药技术研究成果转化平台之一,国家基本药物标准溶出度曲线制作承担单位之一;✔合作动物GLP实验室,比格犬等大动物试验不是问题;✔集团内拥有BE临床试验基地与通过FDA审计的生化分析实验室(海口、长春、南京3个BE基地),BE试验优先快速安排;✔18年丰富经验的注册团队,轻松化解技术难题。

省局仿制药一致性评价【02】——仿制药一致性评价的几个关键问题-张哲峰(博士)

省局仿制药一致性评价【02】——仿制药一致性评价的几个关键问题-张哲峰(博士)

原研产品-RLD 降血脂 片剂 包衣速释片,无刻痕 20mg 口服 Tmax\Cmax\AUC\T1/2
开发目标-QTPP 相同,参照RLD说明书 药学等效,相同剂型 速释设计,相同标签要求 药学等效,相同规格 药学等效,相同给药途径 BE要求,确保迅速起效
增溶剂、抗氧剂BHT、常规辅料 相同相近
已知杂质A、B、C、D、F, 未知单一杂质,杂质总量 标准:40min,85%(方法、转 溶出度 速、介质) 含量均匀度 符合要求 水分 2.0% 含量测定 95.0%-110.0% 稳定性 避光,密闭,室温24℃,有效期 有效期 36个月 包装材料 高密度聚乙烯瓶(带干燥剂) 有关物质
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研发与评价重心的战略转移 质量检测 产品
与标准
与工艺
不仅仅求证与原研药的“一致”,更要关注如何始终确保“一致”。 对产品和工艺的深刻理解、设计和控制策略。

明确关键物料属性、关键工艺参数以及潜在的高风险变量 理解工艺变异的主要来源并加以控制„
质量控制不是孤立模块,将质量控制和风险管理结合到对产品和工
预期的临床用途,给药途径,剂型,给药系统; 剂量规格; 容器密闭系统; 影响药代动力学和质量的关键属性(如:释放度); 药品有效期及效期内的质量属性(如:有关物质,含量和 稳性); —ICH Q8
仿制药QTPP 基于对原研产品的分析认识。
物质基础一致、质量特征等同、 生物等效 药品质量、安全性和有效性
调释给药系统—缓释、迟释、定位释放等 靶向给药系统—脂质体、微球、微囊等 脉冲自动调控式给药系统
关键辅料的选择与制剂效能
典型案例—问题:某口服缓释片,根据RLD说明书中处方信息 采用羟丙甲纤维素为缓释材料,体外释放曲线不一致。

仿制药一致性评价ppt课件

仿制药一致性评价ppt课件

一致性评价方法
30
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 3
参比制剂 的选择
仿制药生物等效性试验应尽可能选择原研产品作为参比制剂,以保 证仿制药质量与原研产品一致。
一致性评价方法
31
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 4
单次给药研究
通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性,因为 单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研 究的方法更敏感,更易发现制剂释药行为的差异。
体外研究 体外研究仅适用于特殊情况,例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环 系统起效的药物,不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
一致性评价方法
28
生物等效性试验
生物等效性的基本要求 1
研究总体设计
根据药物特点,可选用 1)两制剂、单次给药、交叉试验设计(一般药物); 2)两制剂、单次给药、平行试验设计(半衰期较长的药物); 3)重复试验设计(部分高变异药物;个体内变异≥30%)。
评价 对象
仿制药的基本概括
6
仿制药一致性评价的对象
1
化学药品新注册 分类实施前批准 上市的仿制药, 均须开展一致性 评价。
3
国产仿制药
2 进口仿制药
原研企业在中国境 内生产上市的品种 原研药品地产化品种
品种分类
原研进口品种
原研企业在中国 境内生产上市的 品种 进口仿制品种/国 内仿制品种
是否需要开展一致性评价
上市前按照与原研药品质量和疗效一致原 上市前未按照与原研药品质量和疗效 则申报和审评的,按原研企业在中国境内 一致原则申报和审评的,需按有关规 生产上市的品种上市前按照与原研药品质 定开展一致性评价。 量和疗效一致原则申报和审评的程序执行。

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价
2
3
参比制剂要求
(三)一致性评价办公室可以将企业备案的、行业协会推荐选择的以及企业主动申报的参比制剂信息向社会公开,供药品生产企业参考。
(一)参比制剂由企业自行购买,应有合法证明文件。在境外购买用于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂,应提供办理一次性进口所需的《进口药品批件》。其获得参比制剂的批次和数量应满足企业自身研究及药品检验机构复核检验的需要。
参比制剂的概念
1
3
优先选择原研上市许可持有厂家原产地进口产品
选择原研上市许可持有厂家其他产地进口产品,但该产品须在欧盟、美国、日本上市,并具有参比制剂地位。原研上市许可持有厂家和产地均发生变化的,需证明其为原研产品,且在欧盟、美国、日本上市,并具有参比制剂地位。
上述两项仍无法确定的,可以选择国际公认同种药物作为参比制剂。
化学物质 一致性
2
3
产品功能 一致性
生物等效性
API 杂质 颗粒 晶形
稳定性 溶出度 质量规格 使用条件
安全性 有效性
活性医药物成分(Active pharmaceutical ingredient)简称API,指的是药物活性成分。
第二部分 参比制剂的选择和要求
PART 02
参比制剂是指用于仿制药质量一致性评价的对照药品,可为原研药品或国际公认的同种药物。 原研药品是指在全球市场率先上市的,拥有或曾经拥有相关专利、或获得了专利授权的原创性药品。国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
(一)选择已在国内上市药品作为参比制剂,按以下顺序进行
参比制剂的选择原则
2

仿制药一致性评价药学研究的关键点共57页文档

仿制药一致性评价药学研究的关键点共57页文档

谢谢
11、越是没有本领的就越加自命不凡。——邓拓 12、越是无能的人,越喜欢挑剔别人的错儿。——爱尔兰 13、知人者智,自知者明。胜人者有力,自胜者强。——老子 14、意志坚强的人能把世界放在手中像泥块一样任意揉捏。——歌德 15、最具挑战性的挑战莫过于提升自我。——迈克尔·F·斯特利
仿制药一致性评价药学研究的关键点
6、法律的基础有两个,而且只有两个……公平和实用。——伯克 7、有两种和平的暴力,那就是法律和礼节。——歌德
8、法律就是秩序,有好的法律才有好的秩序。——亚里士多德 9、上帝把法律和公平凑合在一起,可是人类却把它拆开。——查·科尔顿 10、一切法律都是无用的,因为好人用不着它们,而坏人又不会因为它们而变得规矩起来。——德谟耶克斯
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66、节制使快乐增加并使享受加强。 ——德 谟克利 特 67、今天应做的事没有做,明天再早也 是耽误 了。——裴斯 泰洛齐 68、决定一个人的一生,以及整个命运 的,只 是一瞬 之间。 ——歌 德 69、懒人无法享受休息之乐。——拉布 克 70、浪费时间是一桩大罪过。——卢梭
仿制药一致性评价药学研Байду номын сангаас关键点
16、自己选择的路、跪着也要把它走 完。 17、一般情况下)不想三年以后的事, 只想现 在的事 。现在 有成就 ,以后 才能更 辉煌。
18、敢于向黑暗宣战的人,心里必须 充满光 明。 19、学习的关键--重复。
20、懦弱的人只会裹足不前,莽撞的 人只能 引为烧 身,只 有真正 勇敢的 人才能 所向披 靡。
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