一致性评价流程图
仿制药质量一致性评价工作流程
Honeywell (Italy)
Sicor (global)
APS Berk (UK)
Novopharm (Canada)
Bayer Classics (France)
Bentley (Spain)
CoGenesys (technology)
1,500 1,000
500
Biocraft (US)
BioPharmaceuticals
仿制药质量一致性评价研讨会，2016.03.25-26，济南
疗效一致
（TherapeuticEquivalent）
辅料、释药原理、工艺等不同
BioPharmaceuticals
仿制药质量一致性评价研讨会，2016.03.25-26，济南
仿制药研发
仿制药研发
Art Science
仿制药制剂开发国际化趋势
“十二五”期间，全球将有130多个专利药物陆续专利到 期，总销售额在1000亿美元以上……“十二五”期间，获 得新药证书的原创药物达到30个以上，开发30个以上通用 名药物新品种，完成200个以上医药大品种的改造升 级……80家以上制剂企业通过欧美日等发达国家或 WHO 的GMP认证……制剂出口比重达到10%以上，200个以上 通用名药物制剂在欧美日等发达国家注册和销售。
the func&on of each excipient?
Do any excipients exceed IIG limits （IID） in the context of maximum daily
· FDA 辅料数据库 Check IID（FDA Inactive Ingredients Database） · 药物辅料相容性研究 DSC, TAM, TGA, high temp/humidity
一致性评价PPT课件
否
变更处方
工艺
是
BE 通过
备案
不 等 效
BE试验
等 效
整理药学、BE研究资料
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
9
参比制剂选择和购买流程
参比制剂选择
C F D A 公布 目录
否
企业 申报 CFD
A
专家 审核 推荐
国际公认原研产品
是
国内上市药品
否
是
原研进口药品
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
4
一致性评价
BE试验是药品研发及评价中非常重要的试验研究工作，尤其对于仿制 的口服固体制剂，在完成药学研究工作获得临床批件后，BE试验的结 果就直接决定了是否能够获准上市，也直接决定了上市后药品的质量 是否与原研发企业产品一致。
否
是
CFDA参比制剂备案
国外 上市 原研 药品 （优选 EU/US）
购买参比制剂
申请一次性进口
版权所有 ©2004-2013 山东鲁抗医药股份有限公司
10
生物等效性试验（BE)备案流程
申请人信息、产品信息、处方工 艺、质量研究和质量标准、参比 制剂信息、稳定性研究、原料药、 试验方案设计、伦理委员会批准 证明文件。
5
一致性评价
参比制剂的选择
为了保证基于BE试验获准上市的药品质量与原研发企业产品一致，BE试 验的参比制剂原则上应选择原研发企业产品。强调参比制剂应选择原研发 企业产品，而不是一般性的上市同品种，主要是为了避免误差传递及递加 因素对试验结果的影响。
例如，某药品A 企业产品为原研产品，在上市前进行了规范的临床试验， 证实对目标适应症安全有效；B企业产品为仿制药，上市前进行了与A企业 产品的人体生物等效性试验；后续申报仿制的C企业产品，若仅与B企业产 品进行人体生物等效性试验，并不能直接得出与A企业产品生物等效的结 论。原因是生物等效性判定标准是统计学意义上的一个可接受范围，并不 是严格意义上的完全一致。
1.仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南(需一致性评价品种)
附件1仿制药质量和疗效一致性评价受理审查指南（需一致性评价品种）一、适用范围国产仿制药，进口仿制药。
二、资料接收/受理部门由国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（简称总局受理和举报中心）接收/受理。
三、申报资料基本要求（一）申请表的整理1.种类与份数要求药品补充申请表三份，一份为原件。
2.依据《关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第182号）要求，申请表的填报须采用国家食品药品监督管理总局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。
（确认所用版本为最新版〔以最新发布的公告为准〕，所生成的电子文件的格式应为RVT\MRT文件。
各页的数据核对码必须一致，并须与提交的电子申请表一致，所有页码应加盖各申请人或注册代理机构骑缝章。
）3.填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。
（二）申报资料的整理1.申报资料一式三套，其中一套为原件,复印件应与原件内容保持完全一致。
每套装入相应的申请表。
2.每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。
档案袋封面应注明：申请分类、药品名称、本袋所属第X套第X袋每套共X袋、原件/复印件、联系人、联系电话、手机、联系地址、邮政编码、申请人机构名称，并由申请人或注册代理机构逐袋加盖公章。
3.申报资料首页应为申报资料项目目录，目录中申报资料项目编号及项目名称均应参照《关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第100号，以下简称2017年第100号公告）等有关公告通告中规定的要求提供。
4.套内各项申报资料应设独立封面，标明药品名称、资料项目编号、资料项目名称、研究单位及人员有关项目（如适用）、各申请机构名称（注册代理机构如适用）等。
右上角注明资料项目编号，并由申请机构或注册代理机构逐项加盖公章。
5.资料和文件统一使用A4规格纸张。
化学仿制药注射剂一致性评价启动核查检验PPT课件2020版
启动核查的基本考虑
考量因素
临床
药学
合规因素
1、新机构 或三年内无检查记 1、药品生产企业或研制机构三年内因真实
录的机构
性问题、重大不合规问题导致审评or注册核
2、三年内因真实性问题、重 查or监督检查不通过的
大GCP不合规问题导致审评 2、既往注册核查、监督检查发现真实性问
核查低风险等级
启动核查的基本考虑
合规风险升级
既往存在重 大不合规问 题，后续注 册核查仍存 在相关问题
连续两次注 册核查通过， 未发现重大 不合规问题
合规风险降级
启动核查的基本考虑
不启动情形
➢（一）对于仿制药上市许可申请，可不启动药理毒理学研究现场核查； ➢（二）对于无新增药学研究的注册申请，可不启动药学研制现场和生产
案例3
• 某企业申报品种为仿制药注射剂一致性评价品种，经查该企业3 年内多批次产品国家抽检不合格， 1、不合格产品为口服固体制剂，不合格项目为溶出度 2、不合格产品为注射剂，不合格项目为无菌
启动核查的基本考虑
品种风险 因素
C合o规n风te险nt T因it素le
核查高风险等级
核
核查中风险等级
查
比
例
启动核查的基本考虑
核查关注点
真实性
一致性
数据可靠 研制过程
性
合规性
启动检验的基本考虑
• 目的
评估申报药品标准的科学性、可行性、合理性
为上市后抽检作准备——实验室间重现性
评估现有工艺是否可以生产出合格的产品
• 分类
标准复核 样品检验 有因检验
• 法规要求
是
与国家标准完全一致 样品检验
一致性评价(课堂PPT)
未备案而开展的 BE试验，不受理
注册申请。
完成BE试验后，应将申报资料、备案信息及变更情况提交总局， 提出注册申请。承诺数据的真实、完整、规范。
2020/4/8
5
还有多长时间可等待？
❖ 2018年底的大限----2007年10月1日前批准的国家基本药物目录。 ❖ 首家通过后3年内----其他仿制药不通过评价的，注销文号。 ❖ 同一品种3家以上通过----招投标中不予考虑未通过的。
5）入选受试者的例数应满足生物等效性评价具有足够的统计学效力
的要求，但并不要求所划分的亚组也满足统计学要求（一般不鼓励划分
亚组进行统计分析）。
筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考虑。当入
选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，可入选试验药物
20拟20/适4/8用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
量水平； ❖ 完整的质量研究，修订、制订合理的质量标准； ❖ 动物生物利用度研究； ❖ 稳定性研究； ❖ 包材选择和包材相容性试验； ❖ 联系进行人体生物利用度研究； ❖ 协助企业完成工艺放大、工业化生产； ❖ 协助企业进行相关批文的申请。
2020/4/8
19
第1例入组前在临床试验 登记与信息公示平台完成 信息登记，并向社会公示
申请人信息、产品信息、 处方工艺、质量研究和质 量标准、参比制剂信息、 稳定性研究、原料药、试 验方案设计、伦理委员会
批准证明文件。
参比制剂、原料药、处方工艺等发生变更，应停止试验， 通过备案平台提交中止申请，总局公示。
提交备案变更资料，生成新备案号后重新开展试验。
药品文号和招投标是企业的生命，谁会不要命呢？
药物一致性评价ppt课件
+ 临床基地参与一致性评价态度冷淡
22
仿制药替代原研药，目前时机尚未成熟我国仿制品质量与原研药尚存 差距
+ 生物等效与临床等效存在鸿沟 + 制备工艺、构型、辅料甚至包装储存等因素均可能影响药物疗效 + 仿制药疗效与安全性尚缺乏有力循证证据验证 + 未来随着多方面监管措施逐步完善，仿制药质量与安全性有所提升后，
20
2018年底前须完成仿制药一致性评价品种涉及诺华产品包括
+ 2018年底前须完成仿制药一致性评价品种目 录
品名+ （截至2016剂年型 3月5日） 规格
卡马西平
片剂
0.1 （我们0.2）
缬沙坦胶囊
胶囊
80MG
环孢素胶囊
胶囊（我们软胶囊） 已批准所有规格
21
+ BE试验资源
+ CFDA公告《关于药物临床试验数据自查 情况的公告》（2015年第172号）涉及承接 人体生物等效性试验和一期临床试验的82 家机构，仅53家临床试验机构表示可以承 担BE/一期临床试验。
+ 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研 究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清） 中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释 放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指 标Cmax和AUC进行评价。
+ 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过 测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
12
研究对象
样本数 实验时间 优缺点
BE 健康者
18－24例 短期，少则几天 快速，片面
一致性评价流程图 国产药品
是否一致 是
对比多条溶出曲线
否
变更原料来源或精制，调整处 方等
研 究 阶 段
h 是否一致
否
处方调整、二次开发
alt 是
elhe lth 是否需要BE W a 是
e 否
友康 Welh health 生产企业申报 维世 维世友康 友康 Wel 一致性评价办公室组织审核公布
联络临床基地、定BE方案、过伦理 否
BE备案（开展前30日前备案）
开展BE（必要时预BE）
世
BE是否等效
维
是
资料整理
否
省局形审，是否受理
省局临床研究核查
是
省局：研制现场核查、生产现场核 查，抽取三批样品送检
一致办指定药检所复检
形式审查意见、研制现场核查报告 、生产现场检查报告、境内临床研 究核查报告、复核检验结果及申报
资料，省局汇总初审
一致性评价流程图-有参比制剂的国产产品
筛选品种
准
备 阶
调研原研产品
段
总体规划，时间，费用，代理 参比制剂备案（60个工作日）
参比制剂选择顺序： 进口原研(国产原研要原研证明)>国内上市在 国外有参比制剂资质>国外有参比制剂资质
采购参比制剂，申请《进口药品批 件》，通关
处方、标准、晶型、粒度和杂质等
药学研究
审
评
阶
是
段
处方工艺是否变更否源自药品审评中心审评核查中心对临床研究 数据进行抽查
发现问题，通知核查 中心进行有因核查
必要时 申请人补充
一致办技术评审， 专家委员会审议
国家局审核
获得公告、《补充申请批件》 或不予批准
画流程图的评价和建议
画流程图的评价和建议下载温馨提示:该文档是我店铺精心编制而成，希望大家下载以后，能够帮助大家解决实际的问题。
文档下载后可定制随意修改，请根据实际需要进行相应的调整和使用，谢谢!并且，本店铺为大家提供各种各样类型的实用资料，如教育随笔、日记赏析、句子摘抄、古诗大全、经典美文、话题作文、工作总结、词语解析、文案摘录、其他资料等等，如想了解不同资料格式和写法，敬请关注!Download tips: This document is carefully compiled by theeditor.I hope that after you download them,they can help yousolve practical problems. The document can be customized andmodified after downloading,please adjust and use it according toactual needs, thank you!In addition, our shop provides you with various types ofpractical materials,such as educational essays, diaryappreciation,sentence excerpts,ancient poems,classic articles,topic composition,work summary,word parsing,copy excerpts,other materials and so on,want to know different data formats andwriting methods,please pay attention!流程图绘制的评估与改进建议流程图，作为一种图形化表示过程的方法，已经在各个领域得到了广泛应用。
仿制药一致性评价操作指南PPT课件
高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC或Cmax计算的个体内变异系数）大于或等于30%时， 称之为高变异药物。这种变异的增加使得对样本例数可能要求增加。
分析批（Analytical run/batch）：包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。由于仪器性能的改善和自动进样器的使用，一天内可以完成几个分析批，一个分 析批也可以持续几天完成，但连续测量不宜超过3天。
高溶解度（Highly soluble）：若药物的最大剂量能溶解在 250ml 或更少的pH1-7.5的水溶液中，此药物可被认为是高溶解度的药物。250 ml的量来源于标准的生物等效性研 究中受试者用于服药的一杯水的量。
监测器期 5年 3年
2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）和/或给药途径的制剂。
4年
境内外均未上市
的改良型新药
2.3含有已知活性成份的新复方制剂。
4年
2.4含有已知活性成份的新适应症的制剂。
3年
2.5含有已知活性成份的新用法用量和新规格的制剂。
3年
3
仿制境外上市、 境内未上市的药 品
具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量的制剂及其原料。（随机临床，病例符 合统计学要求）
生物等效性（Bioequivalency , BE ）：是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下， 给予相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究 是指用BA研究方法，以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度 进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效 学指标或体外试验指标等进行比较性 研究，但需充分证实所采用的方法具有科学性和 可行性。
仿制药质量和疗效一致性评价工作程序
附件仿制药质量和疗效一致性评价工作程序为贯彻落实国务院办公厅《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号），规范仿制药质量和疗效一致性评价工作申报流程，特制定本工作程序。
一、评价品种名单的发布国家食品药品监督管理总局发布开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）的品种名单。
药品生产企业按照国家食品药品监督管理总局发布的品种名单，对所生产的仿制药品开展一致性评价研究。
二、企业开展一致性评价研究药品生产企业是开展一致性评价的主体。
对仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第61号），选择参比制剂，以参比制剂为对照药品全面深入地开展比对研究。
参比制剂需履行备案程序的，按照《仿制药质量和疗效一致性评价参比制剂备案与推荐程序》（国家食品药品监督管理总局公告2016年第99号）执行。
仿制药品需开展生物等效性研究的，按照《关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第257号）进行备案。
对为开展一致性评价而变更处方、工艺等已获批准事项的仿制药品（包括进口仿制药品），应参照《药品注册管理办法》的有关要求，提出补充申请，按照本工作程序执行。
其他补充申请，按照《药品注册管理办法》的有关规定执行。
三、资料的提交和申报完成一致性评价研究后，国产仿制药生产企业向企业所在地省级食品药品监督管理部门提交和申报有关资料。
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量和疗效一致性评价申请表》、生产现场检查申请和研究资料（四套，其中一套为原件）；改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求，申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研究资料。
已在中国上市的进口仿制药品按照上述要求，向国家食品药品监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心（以下简称受理中心）提交和申报一致性评价有关资料。
四、资料的接收和受理省级食品药品监督管理部门负责本行政区域内一致性评价资料的接收和补充申请资料的受理，并对申报资料进行形式审查。
仿制药一致性评价PPT模板课件
第四部分 一致性评价研究内容
PART 04
有关物质
有关物质;其正确的定义是：有关物质主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等&
有关 物质
中间 体
聚合 体
起始 原料
副产 物
降解 产物
有关物质
有关物质是药品的关键质量属性之一;涉及药品的安全性和质量可控性，因此对有关物质的认知，尤其是对药品质量有显著影响的有关物质的认知，非常必要&由于有关物质的相对不确定性，往往使得有关物质的控制变得繁杂而缺少头绪。当前的仿制药一致性评价中，如何对仿制药的关键质量属性—— 有关物质进行评价，成为瓶颈之一。
上市前未按照与原研药品质量和疗效一致原则申报和审评的，需按有关规定开展一致性评价。
改剂型、改盐基的仿制品种
需按照CFDA发布的相关指导原则开展一致性评价。
国内特有、膳食补充、辅助治疗等品种
由CFDA发布品种名单，并会同行业协会等机构共同研究评价方法，经专家委员会论证后，另行发布。
仿制药的基本概括
仿制药一致性评价的时限要求
生物等效性试验
药代动力学研究
对于大多数药物而言;生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较& 在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标Cmax和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
认证产品一致性及变更程序(含表格)
认证产品一致性及变更管理程序（CCC/IATF16949-2016）1.0目的与范围1.1规定对产品更改及过程变更的方法，以便对产品实现过程中的变更实施有效的控制，不断提高产品质量、降低生产成本；同时对所生产的产品与型式试验合格的产品的一致性进行控制，以确保认证产品持续符合规定的要求。
1.2适用对本公司产品实现有影响的所有工程变更，包括供应商提出的变更，以及公司已获认证证书的产品。
2.0职责2.1相关部门提出更改申请；2.2技质部负责更改项目的评估；更改的设计、评审、验证的组织；负责产品标志的一致性控制，产品的监视和测量及一致性检查，认证产品的变更申报。
2.3营销部负责传递顾客的更改信息；负责向技质部传递供应商更改的信息2.4负责认证产品所用的关键元器件和材料的一致性控制。
2.5相关部门负责配合完成更改的实施与验证。
3.0管理程序3.1更改类别/时机3.1.1因现场改进和/或工艺改进需要而发生的产品设计更改；3.1.2因质量改进、现场质量控制与管理需要和/或供应商要求而发生的产品设计更改；3.1.3因顾客需要而发生的产品设计更改；3.1.4国家法令、法规的更改导致的产品更改3.1.5产品制造、装配、检验等方面的操作性导致的过程更改；3.1.6新材料、新工艺、新技术、新装配的采用导致的过程更改；3.1.7由顾客提出的书面过程更改要求；3.1.8公司内部持续改进的需要而引起的过程更改；3.1.9供应商引起的过程更改；3.1.10产品更改引起的过程更改。
3.2更改申请由申请部门填写“更改申请单”,说明更改内容。
更改内容应附简图、更改原因。
供应商提出的更改申请由物控部采购员负责填写，并将供应商提出书面更改申请附后,提交给技质部。
3.3可行性评审技质部负责组织营销部、相关制造单位等部门对工程更改申请进行可行性评审，认为该项申请可行，签署同意更改并说明是否需要样件实验；认为不可行，说明主要理由，将更改申请单反馈给申请部门。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
未改变处方工艺的，提交《仿制药质量 和疗效一致性评价申请表》、生产现场 检查申请和研究资料（四套，其中一套 为原件）
药学评价资料 +BE试验资料
省局受理流程及形式审查
不符合要求的，出具一致性评价申请不 予接收通知书或补充申请不予受理通知 书，并说明理由 符合要求的，出具一致性评价申请接收通知书或补 充申请受理通知书
研制现场核查+生产现场检查 （3批动态）
临床试验数据核查
研制现场核查报告、生产现场 检查报告、复核检验报告
临床研究核查报告
资料汇总及报送
一致性评价办公室
多方进行技术审评
符合要求
不符合要求
申请人补充资料
CFDA公示及审批
批件领取
BE样品制备及通过伦理
化学药BE试验备案信息表
BE试验备案
20151201国家食品药品监督管理总局关 于化学药生物等效性试验实行备案管理 的公告（2015年第257号）
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿 制药人体生物等效性研究技术指导原则
BE试验
关于发布药物临床试验数据现场核查要点的 公告（2015年第228号）附件-药物临床试验 数据现场核查要点 改变处方工艺的，参照药品注册补充申请的要求， 申报《药品补充申请表》、生产现场检查申请和研 究资料（四套，其中一套为原件）。
参比制剂选择及药学研究
参比制剂备案
20160318参比制剂的备案资料要求 参比制剂备案表
产品一致性评价
化学药品仿制药口服固体制剂 一致性评价申报资料要求（征 求意见稿）
药学一致性评价
普通口服固体制剂溶出曲线测 定与比较指导原则
BE临床机构遴选 未改变处方工艺 改变处方工艺
已上市化学药品变更研究 的技术指导原则
企业自行选择品种前期药学研究
国家局公布评 价品种名单
20160318参比制剂的选择及合规来源 参比制剂由企业自行购买，应有合法证明文件。在境外购买用 于仿制药质量和疗效一致性评价研究用的参比制剂，应提供办 理一次性进口所需的《进口药品批件》。
参比制剂的研究技术要求（20160328文件） 20160318选择依据 （一）参比制剂首选国内上市的原研药品。作为参比制剂的进口原研药品 应与其原产国上市药品一致。若原研企业能证明其地产化药品与原研药品 一致，地产化药品也可作为参比制剂使用。 （二）若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂的 条件，也可以选用在国内上市国际公认的同种药物作为参比制剂，其产品 应与被列为参比制剂国家的上市药品一致。 （三）若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟 、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。 20160318参比制剂的备案流程 一致性评价办公室备案。一致性评价办公室在60个工作日内未提出异议的 ，企业即可开展相关研究工作。