干扰素治疗慢性乙肝
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1. Proc Natl Acad Sci 1973;70:2785–8. 2. J Exp Med 1978;147:1314–33.
9
干扰素的免疫调控抗病毒作用
免疫细胞
B细胞
免疫系统 活化
抗体
抗-HBs 抗-HBe 抗-HBc
T细胞
免疫杀伤 细胞
免疫杀伤 细胞
免疫杀伤 细胞
10
干扰素的发展演变的第一次飞跃 ——纯化技术
——干扰素的抗病毒治疗
5
干扰素的发现源于对病毒的“干 扰”
1957年Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann从流感 病毒的鸡胚试验中发现 了可以一种干扰流感病 毒生长的物质——干扰 素
图中标记者为Isaacs
6
干扰素的生物学作用
直接抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用
0
4.5 MIU IFN -2a
180 μg 聚乙二醇干扰素-2a (派罗欣)
19
Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003.
聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点
较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率
部分患者停 药后出现效 果
部分患者停 药后复发
20
干扰素及干扰素
注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司
The History of Inter1f1eron: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter
干扰素发展过程中的第二次飞跃 ——聚乙二醇化（PEG）
突破普通干扰素的局限
12
普通干扰素的局限性
干扰素抗病毒临床应用的发展
1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐 湿疣的治疗
1991年 FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已 知为丙型肝炎）
1992年 干扰素α成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗 的药物
2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于丙肝的治疗 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于乙肝的治疗
1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同
进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化 1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science
杂志 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化
16
www.fda.gov
干扰素都有哪些选择？
长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势
普通干扰素
第一代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素α-2b） 商品名：佩乐能
17
第二代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素α-2a） 商品名：派罗欣
普通干扰素治疗慢性乙肝的特点
优势
两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响
21
聚乙二醇化:体内、体内生物活性的 平衡
体内细胞增殖 (x 103/mm3) 细胞培养分析（相当于天然分子的%）
20 18 16 14 12 10 8 6 体外生物活性 4 2
80 体内生物活性
60
40
20
0
当PEG分子量增加
•体外药物活性
•体内药物活性增加
体外药物活性 不能代表体内 药物生物活性
不足
较低的持续应答率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化
18
聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点
应答率* (%)
30
应答的概念为：
28%
25
e抗原血清学转换
20
15
12%
10
与普通干扰素相比， 聚乙二醇干扰素可 明显提高临床治疗 的效果。
5
n = 51
n = 46
认识乙肝的本质，了解免疫治疗
2008年12月
单纯的病毒复制并不损伤肝脏
2
慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除 给肝细胞带来的损伤
免 疫 系 统
3Байду номын сангаас
免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在
乙肝的自然演变史
复发
母婴传播
免疫耐受期 •不识别 •不攻击
免疫清除期： 清除与病毒的 较力
4
治愈成功
针对乙肝的本质， 免疫调控与直接抗病毒兼而有之
7
干扰素抗病毒治疗的作用机理
干扰素 免疫细胞
干扰素的免疫 抗病毒作用
干扰素
免疫系统 活化
肝细胞 抗病毒蛋白
干扰素的直接 抗病毒作用
乙肝病毒
肝细胞
乙肝病毒
8
干扰素的免疫调节作用
干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机 体免疫系统所识别[1]
干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化， 增强其功能[2]
Lau et al. AASLD 2004
两种聚乙二醇分子的差异
PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体
内活性越高
PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定
PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定
第一代PEG干扰素 : 小分子 线性PEG干扰素（12KD）
第二代PEG干扰素: 大分子支 链 PEG干扰素（40KD）
血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过
低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时） 易被免疫系统识别 临床疗效不理想
ROFERON -1A3. PDR®. 56th ed. 2002. INTRON A. PDR®.
聚乙二醇化：提高药物的临床有效 性
增加药物的溶解度 增加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的波动，降低不良反应 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物
半衰期，减少用药频率
14
聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可 能
大剂量 普通干扰素
血清水平
聚乙二醇干扰素 常规剂量普通干扰素
时间
1周
15 Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567
聚乙二醇（PEG ）分子量增加 (kDa)
22
Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195–202.
两种聚乙二醇干扰素的差异
聚乙二醇化干扰素α-2b 1
聚乙二醇化干扰素α-2a 2
根据体重确定剂量
为冻干制剂 每次注射前需要溶解
固定剂量
为稳定的水溶液PFS 可供直接注射
9
干扰素的免疫调控抗病毒作用
免疫细胞
B细胞
免疫系统 活化
抗体
抗-HBs 抗-HBe 抗-HBc
T细胞
免疫杀伤 细胞
免疫杀伤 细胞
免疫杀伤 细胞
10
干扰素的发展演变的第一次飞跃 ——纯化技术
——干扰素的抗病毒治疗
5
干扰素的发现源于对病毒的“干 扰”
1957年Alick Isaacs 和 Jean Lindenmann从流感 病毒的鸡胚试验中发现 了可以一种干扰流感病 毒生长的物质——干扰 素
图中标记者为Isaacs
6
干扰素的生物学作用
直接抗病毒作用 免疫调节作用 抗细胞增殖作用 抗肝纤维化作用
0
4.5 MIU IFN -2a
180 μg 聚乙二醇干扰素-2a (派罗欣)
19
Cooksley WGE, et al. Journal of Hepatitis 2003.
聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点
较核苷类似物更高的应答率，更低的复发率
部分患者停 药后出现效 果
部分患者停 药后复发
20
干扰素及干扰素
注： Genentech为罗氏致力于生物工程技术的子公司
The History of Inter1f1eron: An Interview with Sid Pestka isicr newsletter
干扰素发展过程中的第二次飞跃 ——聚乙二醇化（PEG）
突破普通干扰素的局限
12
普通干扰素的局限性
干扰素抗病毒临床应用的发展
1988年 FDA批准罗扰素（ 由罗氏生产的IFN-α）用于尖锐 湿疣的治疗
1991年 FDA批准干扰素α用于治疗非甲非乙型肝炎（现已 知为丙型肝炎）
1992年 干扰素α成为第一个被 FDA批准用于乙型肝炎治疗 的药物
2002年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于丙肝的治疗 2005年 FDA批准聚乙二醇干扰素 α-2a用于乙肝的治疗
1960 年 Ion Gresser 从人体血细胞中纯化出干扰素 1975 年 DNA重组技术出现 1975年 罗氏研发部委派Stan Stein等与科学家Pestka共同
进行人类白细胞干扰素（现已知为干扰素）的纯化 1978 年 Pestka干扰素 cDNA克隆成功并发表于Science
杂志 1990年 Pestka等与Genentech合作利用单克隆技术纯化
16
www.fda.gov
干扰素都有哪些选择？
长效干扰素是病毒性肝炎治疗的趋势
普通干扰素
第一代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素α-2b） 商品名：佩乐能
17
第二代长效干扰素 （聚乙二醇干扰素α-2a） 商品名：派罗欣
普通干扰素治疗慢性乙肝的特点
优势
两种作用机理 确定的治疗时间 对疾病转归和无并发症生存的积极影响
21
聚乙二醇化:体内、体内生物活性的 平衡
体内细胞增殖 (x 103/mm3) 细胞培养分析（相当于天然分子的%）
20 18 16 14 12 10 8 6 体外生物活性 4 2
80 体内生物活性
60
40
20
0
当PEG分子量增加
•体外药物活性
•体内药物活性增加
体外药物活性 不能代表体内 药物生物活性
不足
较低的持续应答率12%左右 一周3次皮下给药 副作用较大 不能用于失代偿性肝硬化
18
聚乙二醇干扰素治疗慢性乙肝的特点
应答率* (%)
30
应答的概念为：
28%
25
e抗原血清学转换
20
15
12%
10
与普通干扰素相比， 聚乙二醇干扰素可 明显提高临床治疗 的效果。
5
n = 51
n = 46
认识乙肝的本质，了解免疫治疗
2008年12月
单纯的病毒复制并不损伤肝脏
2
慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除 给肝细胞带来的损伤
免 疫 系 统
3Байду номын сангаас
免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在
乙肝的自然演变史
复发
母婴传播
免疫耐受期 •不识别 •不攻击
免疫清除期： 清除与病毒的 较力
4
治愈成功
针对乙肝的本质， 免疫调控与直接抗病毒兼而有之
7
干扰素抗病毒治疗的作用机理
干扰素 免疫细胞
干扰素的免疫 抗病毒作用
干扰素
免疫系统 活化
肝细胞 抗病毒蛋白
干扰素的直接 抗病毒作用
乙肝病毒
肝细胞
乙肝病毒
8
干扰素的免疫调节作用
干扰素可以病毒标记物（抗原）的表达，从而使其更容易被机 体免疫系统所识别[1]
干扰素还可以直接促进具有杀伤功能的细胞（NKs） 的活化， 增强其功能[2]
Lau et al. AASLD 2004
两种聚乙二醇分子的差异
PEG分子大小不同：在一定范围内，PEG分子越大，干扰素体
内活性越高
PEG分子形状:分枝状分子较线形PEG分子更稳定
PEG分子结合健：酰胺键较氨基甲酸乙酯键更稳定
第一代PEG干扰素 : 小分子 线性PEG干扰素（12KD）
第二代PEG干扰素: 大分子支 链 PEG干扰素（40KD）
血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应，过
低的谷浓度导致病毒重新复制和反跳 全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短（2 至 5 小时） 易被免疫系统识别 临床疗效不理想
ROFERON -1A3. PDR®. 56th ed. 2002. INTRON A. PDR®.
聚乙二醇化：提高药物的临床有效 性
增加药物的溶解度 增加药物的酶水解稳定性 减弱蛋白质药物的免疫原性、抗原性 减少血药浓度的波动，降低不良反应 改变药物的分布，降低肾脏清除率，延长药物
半衰期，减少用药频率
14
聚乙二醇化使稳定的血药浓度成为可 能
大剂量 普通干扰素
血清水平
聚乙二醇干扰素 常规剂量普通干扰素
时间
1周
15 Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567
聚乙二醇（PEG ）分子量增加 (kDa)
22
Bailon P, et al. Bioconjug Chem 2001;12:195–202.
两种聚乙二醇干扰素的差异
聚乙二醇化干扰素α-2b 1
聚乙二醇化干扰素α-2a 2
根据体重确定剂量
为冻干制剂 每次注射前需要溶解
固定剂量
为稳定的水溶液PFS 可供直接注射