干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

如何治疗乙肝患者? 如何治疗乙肝患者
具体情况具体分析
利益
获得持续应答的机率 肝病严重程度
风险Hale Waihona Puke Baidu
不良反应 耐药风险
病人的年龄和意愿 疗程 HBV基因型 基因型 合并症 花费
干扰素治疗对象的选择
建议3： 建议 ：
• 在有抗病毒指征的患者中，对于
– 年龄较轻的患者（包括青少年患者） – 近年内希望生育的患者 – 期望短期时间内完成治疗的患者 – 机体免疫清除反应较强的患者（如病毒载量较低、ALT水 平较高、肝脏炎症程度较重）
et al. N Engl J Med 2005 2 Cooksley et al. J Viral Hepatol 2003 3 Piratvisuth et al. APASL 2006
1 Lau
派罗欣的早期应答和晚期应答患者
早期应答－在24周前出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周 晚期应答－在24周后出现HBeAg血清转换，并且疗效持续至治疗结束后24周
干扰素足够的剂量有助于提高临床疗效
HBeAg相对转阴率 相对转阴率 相对转阴率(+/- IFN)
IFN累积剂量 累积剂量(MU) 累积剂量
Krogsgaard et al. J Hepatol 1996
治疗结束后24周时的 治疗结束后 周时的HBeAg血清转换率： 血清转换率： 周时的 血清转换率 派罗欣暴露量的影响
应首先考虑推荐干扰素治疗
应该治疗的患者? 应该治疗的患者?
免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避 HBeAg+ve HBV-DNA HBeAg–ve
<
><
>
ALT
治疗
HBeAg 阳性慢性乙肝 无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 阴性 慢性活动性肝炎
应该治疗的患者? 应该治疗的患者?
免疫耐受期 免疫清除期 免疫控制期 免疫逃避 HBeAg+ve HBV-DNA HBeAg–ve
派罗欣治疗在亚洲HBeAg阴性乙肝患者中联合应答 阴性乙肝患者中联合应答* 派罗欣治疗在亚洲 阴性乙肝患者中联合应答
*停药后 周ALT 复常和 HBV DNA <20,000 拷贝 停药后24 拷贝/mL毫升 停药后 毫升 派罗欣)单药治疗 聚乙二醇干扰素 α-2a(40KD)(派罗欣 单药治疗 派罗欣
派罗欣治疗HBeAg血清转换的病人中 血清转换的病人中 派罗欣治疗 9-11％出现 ％出现HBsAg转换 转换
HBeAg 血清转换 HBeAg 和 HBsAg 血清转换
40
32%
30
87/271
27%
74/271
病人 (%)
20
19%
52/272
10
9%
8/87
11% 0%
8/74 0/52
0
派罗欣® + 安慰剂
派罗欣® + 拉米夫定
拉米夫定
Lau et al. NEJM.352;26:2682-95.
干扰素治疗的个体化问题 建议2 建议
在选择干扰素治疗时应重视个体化治疗，可以根据 患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时 间等具体情况，在《指南》基本治疗方案的基础上适当 调整药物剂量、疗程、监测和随访时间，必要时可调整 治疗方案。
HCC 生存
随访：平均11年（中数6.6年；范围：1.1-16.5年） * vs 对照组
Lin et al. EASL 2005 and 2006
核苷类似物治疗HBeAg阳性乙肝： 阳性乙肝： 核苷类似物治疗 阳性乙肝 更强的HBV DNA抑制没有增加 抑制没有增加HBeAg血清转换率 更强的 抑制没有增加 血清转换率
亚洲患者延长疗程有利于 HBeAg和HBsAg的血清转换 和 的血清转换
经48 周1 和 24周2 聚乙二醇干扰素 α-2a (40KD) (派 罗欣) 治疗的亚洲患者3 ，停药后6个月时研究比较显 示： • HBeAg 血清转换率= 45% vs 38% • HBsAg 血清转换率= 3% vs 0%
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5： 建议 ：
2. 治疗后达到我国《指南》中定义的“完全应答”标 准患者，应维持治疗6个月以上，必要时可适当延 长疗程；“部分应答”患者应当继续治疗，直至“ 完全应答”，再维持治疗，可视具体情况适当延长 疗程。
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5： 建议 ：
3. 如果治疗6个月仍未出现治疗应答，应当加强与患者 的沟通，根据患者意愿和配合程度来决定下一步治 疗策略。 如果患者的HBV DNA，尤其是HBeAg定量呈现逐步 和进行性下降时，判断可能对出现HBeAg血清转换 有较重要的意义，已经有一定程度的下降，建议继 续观察治疗3个月（总疗程至少12个月），再根据患 者应答情况决定是否改变治疗方案。
Roche data on file
派罗欣延长治疗HBeAg阴性慢性乙肝的预初研究 阴性慢性乙肝的预初研究 派罗欣延长治疗
• 13例HBeAg阴性慢性乙肝的患者接受了派罗欣60周或派罗欣 12周随后派罗欣联合拉米夫定48周 • 主要研究终点：是第84周的持续病毒学应答。 • 结果：13例患者中
干扰素或核苷（ 干扰素或核苷（酸）类似物 HBeAg血清转换后的 血清转换后的HBsAg 消失 血清转换后的
HBsAg 消失率
50 40
累积HBsAg消失 %
基于免疫的治疗 停药后24周 • PEG干扰素 3–8% 干扰素 直接抗病毒治疗1年治疗中 • 阿德福韦 0% •拉米夫定 ≤1% •恩替卡韦 ≤1%
拉米夫定
36 60 62 18
•拉米夫定：杂交或bDNA检测,阿德福韦和恩 替卡韦：PCR检测
*与拉米夫定比较，无显著差异
EASL consensus statement. J Hepatol 2003 Lok and McMahon. 2004 Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin P，et al NEJM 2003 Chang et al. N EJM 2005
40
周之前) 早期应答 (24周之前 周之前 周之后) 晚期应答 (24周之后 周之后
30
32% 33%
(29/87)
患者 (%)
20
67%
10
(58/87)
87/271
0
PEGASYS
HBeAg转换后巩固治疗的价值：HBeAg阳性 转换后巩固治疗的价值： 阳性CHB 转换后巩固治疗的价值 阳性
30
拉米夫定 HBV DNA 消失· (%) ALT复常 (%) 复常 组织学改善(%) 组织学改善 HBeAg血清转换 (%) 血清转换
44 41–72 49–56 16–18
安慰剂
16 7–24 23–25 4–6
阿德福韦
21 48 53 12
安慰剂
0 16 25 6
恩替卡韦
67 68 72 21*
干扰素治疗时机的把握
建议4： 建议 ：
2. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使 用干扰素治疗的患者，
– 应当先密切观察病情变化，特别是ALT和胆红素水平 ALT 的动态变化，同时可以适当给予护肝药物等对症和支 持治疗。 – 一旦ALT水平开始下降，特别是降低到10×ULN以 下，则可以开始启动干扰素治疗，可根据患者具体情 况按推荐剂量或先从小剂量开始。
派罗欣+安慰剂 派罗欣+拉米夫定
HBsAg血清转换率 血清转换率 血清转换率(%)
20
20% 17%
10
5%
0
5/29 5/25 3/58
6%
3/49
“早期”获得HBeAg血清转换 早期”获得 血清转换 早期 (第24周时或之前 周时或之前)* 第 周时或之前
*一直维持到第72周
“晚期”获得HBeAg血清转换 晚期”获得 血清转换 晚期 (第24周之后 周之后)* 第 周之后
干扰素治疗慢性乙型肝炎 专家建议
背 景
• 由于使用干扰素治疗慢性乙肝对于临床医生的技术要求更高、 对于患者和临床医生的配合要求更严，《中华传染病杂志》编 辑部于2007.3.22召集全国传染病和肝病领域的部分临床专家在 上海举行了干扰素治疗慢性乙型肝炎的专题研讨会。 • 会议上主要就干扰素临床应用中常见的有关问题进行较为深入 的研讨，会上专家们一致同意最后完成《干扰素治疗慢性乙型 肝炎专家建议》 • 聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究完善了以往普通干扰素的研究 中的某些不足，提供了更为科学的循证医学证据，尤其是提供 了亚裔病人的资料，具有更高的指导临床应用的价值。
结束治疗后 24周的 HBeAg 血清转换情况 周的 ≤10 log10HBV DNA >10 log10HBV DNA
52%
60
病人 (%)
40
32%
36% 28% 22%
20
12%
18/56
0
2/17
22/61
10/45
13/25
8/29
低
中
高
ALT
Cooksley et al. Shanghai Hong Kong International Liver Congress 2006
时间
Adapted from Marion Peters. AASLD 2006.
干扰素治疗HBeAg阳性 阳性CHB随访 年的长期结果 随访11年的长期结果 干扰素治疗 阳性 随访
IFNα治疗患者 (n=233) 肝硬化 18％ P=0.041* 3％ P=0.011* 98％ P=0.003* 未治疗对照组 (n=233) 34％ 13％ 53％
40
33%
获得HBeAg 获得HBeAg 血清转换的患者 血清转换的患者(%)
30
28%
20
10
17/60 70/211
0
<派罗欣剂量的 派罗欣剂量的90% 派罗欣剂量的
(<7776µg) µ
≥派罗欣剂量的 派罗欣剂量的90% 派罗欣剂量的
(≥7776 µg)
Lau et al. EASL 2005
治疗慢性乙肝的用药选择 建议1： 建议 ：
在治疗慢性乙型肝炎时，应当首先考虑追 求更高的治疗目标，优先考虑选择持续应答率 较高的药物。 对于确定选择干扰素治疗的患者，可以首 先推荐聚乙二醇干扰素α-2a。
慢性乙肝的治疗目标
组织学改善 HBe 血清转换 HBeAg 消失 HBV DNA 转阴 HBsAg 血清转换 HBsAg 消失 生存率 提高
30 20 10 0 0 26 52 78
拉米夫定
104
随访周数
van Nunen et al. Gut 2003; van Zonneveld et al. Hepatology 2004; Lau et al. NEJM 2005; Janssen et al. Lancet 2005; Lok and McMahon. 2004; Dienstag et al. NEJM 1999; Marcellin et al. NEJM 2003; Chang et al. NEJM 2006
干扰素治疗时机的把握
建议4： 建议 ：
3. 对于ALT水平明显升高（>10×ULN）、考虑使用 干扰素治疗的患者，必须有具有丰富干扰素临床 治疗经验的专家实施或指导下实施。治疗过程中 应密切观察病情变化，必要时调整治疗方案
选择合适的聚乙二醇干扰素alfa－2a治疗病人： － 治疗病人 治疗病人： 选择合适的聚乙二醇干扰素 基线高ALT 和低 和低HBV DNA的亚洲病人应答更佳 基线高 的亚洲病人应答更佳
1. 治疗后患者外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性 粒 细 胞 计 数 ≤ 0.75×109/L 、 或 血 小 板 计 数 ≤50×109/L，应下调聚乙二醇干扰素剂量至135µg 继续治疗，或延长注射间隔时间，并加强监测。 如外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计 数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L，应当暂 停使用，待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。
<
><
>
ALT
监测
治疗
监测
无活动携带者状态
治疗
HBeAg阴性 阴性 慢性活动性肝炎
HBeAg 阳性慢性乙肝
干扰素治疗时机的把握
建议4： 建议 ：
1. 对于长期轻度ALT水平升高（ALT 1-2 X ULN）或正常的 患者:
– 如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴 性、B型超声或CT检查提示肝脏有慢性病变，建议肝活检。 – 如果活检显示有明显肝脏病理改变，建议使用包括干扰素在内 的抗病毒治疗。
80 60
71% 49% 43% 40% 43%
患者 (%)
40 20 0
18/42 31/63 19/48 20/46 10/14
B 基因型
C
≤2
>2–≤5
>5
ALT基线水平 ULN) 基线水平(x 基线水平
Piratvisuth et al. APASL 2005
干扰素治疗剂量和个体化调整 建议5： 建议 ：