第二章药物代谢

立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小
的对位形成一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H5C2 CO NH NH C O H5C2 HO C CO CO NH C NH O
举例：保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，
抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代 谢后活化的例子。
C2H5O C2H5O P O S
NO2
C2H5O C2H5O P O O
NO2
S-氧化反应
S N SCH3 S N
O SCH3
N CH3 硫利达嗪
N CH3
醇和醛的氧化
含醇羟基
醇脱氢酶
伯醇 羰基化合物 仲醇
[O]
醛 酮
[O]
羧酸
二、还原反应
还原酶系组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛 -酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
（六）醚及硫醚的氧化 含O化合物的氧化
CH3 N
O-脱烃基
CH3 N
CH3O
O 可待因
OH
HO
O 吗啡
OH
CH3O N O Cl 吲哚美辛
COOH
HO N O Cl
COOH
S-脱烷基化
SCH3 N N N N H N
SCH2OH N N N H N
SH N N N H
氧化脱S
O C2H5 NH S H9C4 HC NH CH3 O 硫喷妥 H9C4 HC NH CH3 O C2H5 O NH O
硫酸结合药物的结构特点
类似甾类激素的药物
������
类似儿茶酚的药物
–沙丁胺醇
–异丙肾上腺素
三、氨基酸结合
含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成 结合代谢物 –如甘氨酸、谷氨酰胺等
四、谷胱甘肽结合
半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的谷胱甘肽结合物
–与带强亲电基团的结合
正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸 等起保护作用
药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基 或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使 成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄 糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水溶性的增 加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。 大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都 是在各种氧化酶的催化下进行的。 氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功 能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。 非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、 黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。
体内药物浓度监测
一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反 映出乙酰化速率的个体差异较大 ������ 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同，必要时需调节用药量 ������ 使疗效好、毒副作用少
3、年龄的差异
幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结 合代谢能力均低于成年人 –幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难 以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原 后形成的氨基
–都可能进行乙酰化结合
有效的解毒途径
一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性 较小的产物
N-乙酰化种族差异
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的 影响较大 ������ 故有些药物的疗效、毒性和作用时 间在不同民族的人群中有种族差异
含有羟基的药物
代谢的常见形式
成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式
–含羟基、羧基的药物较多
������ 可通过官能团代谢得到羟基和羧基
–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
含氨基、硫基的药物
������ 可与葡萄糖醛酸结合形成
–N-葡萄糖醛酸苷
–S-葡萄糖醛酸苷
������
如磺胺，丙基硫氧嘧啶
结合物的排泄 ������
第二章
药物代谢
本章主要内容：

Ⅰ相反应

Ⅱ相反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下 进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧 化、还原、水解等以官能团转化为主的生物 转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。
药物的代谢反应类型 Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 Ⅱ相反应（结合反应）
第一节 Ⅰ相代谢 一．氧化反应
酯的水解
酰胺的水解
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解芳香 羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外水解时，只水解 芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好 相反。
体内酯酶水解有的具有高度特异性，如局麻药丙胺卡因， 在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲 苯胺的氧化代谢物能引起高铁血红蛋白症。
–用动物进行药物代谢的研究的资料 不能直接采用到人体身上
抗凝血药双香豆乙酯
在人体内生成羟基化代谢产物
在兔中生成游离酸
2、个体差异性
人群中药物代谢的个体差异性十分明显
–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪 后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上
造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了 酶的水平
������
催化含有环氧化物
大剂量对乙酰氨基酚中毒
导致肝中毒
–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
������ 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽
–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物 N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积
–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
对乙酰氨基酚 的肝中毒
五、甲基化反应
（一）羰基的还原
S－构型
O OH ph O 华法林 O
（二）硝基和偶氮化合物的还原 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物 → 氨基化合物 硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳 香氨基
三、水解反应
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少， 药物的代谢速率减慢
OH H S N Cl HO S N Cl
CH2CH2CH2NMe2
CH2CH2CH2NMe2
卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体， 易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧 化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条 件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢 酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇 女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药 物，以免毒害胎儿和新生儿。
CH3 N O CH3 N O OH Cl N Cl N
（四）脂环的氧化
饱和脂环容易羟基化
（五）胺的氧化
H N CH H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
（五）胺的氧化 1．N-脱烷基化和脱胺反应
R CH R' R CH R' NHCH2R'' R' O R C R' NH2CH2R'' R CH NH2 H NH2 R O C R' NH4 O C R''
对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用
������
肾上腺素
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行
需在甲基化转移酶催化下进行
–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT) 的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化 –苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯 乙醇胺类如麻黄素甲基化
六．乙酰化结合
一．氧化反应
（一）芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在 芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环 氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。 含芳环的药物经氧化代谢大多得到对应的酚类化合物，羟基 化反应主要发生在芳环的对位。如苯妥英和保泰松 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响，如芳环上 有吸电子取代基，羟基化反应就较困难，甚至不发生反应，如可 乐定；若同时有两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的 芳环上，如氯丙嗪；还受立体异构体的影响。
对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化
药物代谢的影响因素及在新药开发中的应用 一、药物代谢的影响因素 药物在体内的代谢与药物本身的 化学结构有密切的关系
药物外的一些因素的影响
1、种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的 化学途径进行生物转化
–即使是相同的代谢途径，但反应速 率有较大的不同
������
形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄
经胆汁排泄
–当结合物的分子量大于300时
肠肝循环
–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生 酶促水解 –游离出的药物又可被肠重吸收 –使药物在体内保持的时间较长
二、硫酸结合
含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个 重要的代谢途经 –如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素 不如与葡萄糖醛酸结合普遍 –机体的硫酸源较少 –硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解
一、葡萄糖醛酸结合
具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基 –通常成半缩醛
–无生物活性，易溶于水
能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合
成O-、N-、S-苷
葡萄糖醛酸结合物的过程
尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸
–葡萄糖醛酸的活化形式 ������ 在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下， 生成结合物
R 重排 +
-
R H H H O H
R
O R
OH
环氧化物酶 R H2O R OH H 谷胱甘肽s-转移酶 R OH SG OH
H
O
生物大分子亲核基团x
R OH X
（二）烯烃的氧化 烯烃的氧化也生成环氧化物中间体，烯烃形成的环 氧化物的性质比芳环环氧化物稳定，再进一步生成 反式二醇化合物。
卡马西平只有通过代谢转化为环氧化物中间体后才 具有抗惊厥活性。
O C4H9 O N N O N C 4H 9 N O
OH H S N Cl HO S N Cl
CH2CH2CH2NMe2
CH2CH2CH2NMe2
O C4H9 C 4H 9
O
N N 举例：吸电子基团不利于羟基化反应。若药物结构中同时有 O N O N
两个芳基存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上。
O CYP 450 N CONH2 HO 环氧化酶 N CONH2 OH N CONH2
己烯雌酚的代谢物中也有环氧化物。
（三）烷基的氧化
羟基化，再氧化成醛、酮、酸或直接与葡萄糖 醛酸生成结合物 长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化， 生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
巯基尿酸结合
谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄 也可继续代谢
–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙 酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上
形成巯基尿酸排出体外
谷胱甘 肽-S-转移酶的特异性
–谷胱甘肽-S-芳基转移酶
������
催化含有卤素和硝基芳香化合物
–谷胱甘肽-S-烃基转移酶 ������ 催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙 基内酯等化合物 –谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶