第二章药物代谢

立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄 –剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
（六）醚及硫醚的氧化 含O化合物的氧化
CH3 N
O-脱烃基
CH3 N
CH3O
O 可待因
OH
HO
O 吗啡
OH
CH3O N O Cl 吲哚美辛
COOH
HO N O Cl
COOH
S-脱烷基化
SCH3 N N N N H N
SCH2OH N N N H N
SH N N N H
氧化脱S
O C2H5 NH S H9C4 HC NH CH3 O 硫喷妥 H9C4 HC NH CH3 O C2H5 O NH O
一．氧化反应
（一）芳环的氧化
含有芳环的药物在肝微粒体细胞色素P-450酶的催化下，在 芳环上加入一个氧原子，先形成环氧化物中间体，单一芳环的环 氧化物不稳定，自发地重排，主要形成酚，这一过程叫做羟化。 含芳环的药物经氧化代谢大多得到对应的酚类化合物，羟基 化反应主要发生在芳环的对位。如苯妥英和保泰松 芳环上取代基的性质对羟基化反应有较大的影响，如芳环上 有吸电子取代基，羟基化反应就较困难，甚至不发生反应，如可 乐定；若同时有两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的 芳环上，如氯丙嗪；还受立体异构体的影响。
R 重排 +
-
R H H H O H
R
O R
OH
环氧化物酶 R H2O R OH H 谷胱甘肽s-转移酶 R OH SG OH
H
O
生物大分子亲核基团x
R OH X
（二）烯烃的氧化 烯烃的氧化也生成环氧化物中间体，烯烃形成的环 氧化物的性质比芳环环氧化物稳定，再进一步生成 反式二醇化合物。
卡马西平只有通过代谢转化为环氧化物中间体后才 具有抗惊厥活性。
举例：如苯巴比妥经代谢氧化，在结构中苯环空间位阻最小
的对位形成一酚羟基，羟化后，镇静催眠作用消失。
CO C H5C2 CO NH NH C O H5C2 HO C CO CO NH C NH O
举例：保泰松在体内氧化代谢后生成的代谢产物羟基保泰松，
抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低，这是药物经代 谢后活化的例子。
������
催化含有环氧化物
大剂量对乙酰氨基酚中毒
导致肝中毒
–代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径
������ 体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽
–但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物 N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积
–亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合
对乙酰氨基酚 的肝中毒
五、甲基化反应
������
形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄
经胆汁排泄
–当结合物的分子量大于300时
肠肝循环
–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生 酶促水解 –游离出的药物又可被肠重吸收 –使药物在体内保持的时间较长
二、硫酸结合
含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个 重要的代谢途经 –如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素 不如与葡萄糖醛酸结合普遍 –机体的硫酸源较少 –硫酸酯酶的活性强 形成的硫酸结合物易分解
第二章
药物代谢
本章主要内容：

Ⅰ相反应

Ⅱ相反应
药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下 进行的。主要有药物在酶的作用下发生的氧 化、还原、水解等以官能团转化为主的生物 转化反应和与内源性物质缩合的结合反应。
药物的代谢反应类型 Ⅰ相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 Ⅱ相反应（结合反应）
第一节 Ⅰ相代谢 一．氧化反应
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
巯基尿酸结合
谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄 也可继续代谢
–脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙 酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上
形成巯基尿酸排出体外
谷胱甘 肽-S-转移酶的特异性
–谷胱甘肽-S-芳基转移酶
������
催化含有卤素和硝基芳香化合物
–谷胱甘肽-S-烃基转移酶 ������ 催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙 基内酯等化合物 –谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶
–用动物进行药物代谢的研究的资料 不能直接采用到人体身上
抗凝血药双香豆乙酯
在人体内生成羟基化代谢产物
在兔中生成游离酸
2、个体差异性
人群中药物代谢的个体差异性十分明显
–同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪 后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上
造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了 酶的水平
O C4H9 O N N O N C 4H 9 N O
OH H S N Cl HO S N Cl
CH2CH2CH2NMe2
CH2CH2CH2NMe2
O C4H9 C 4H 9
O
N N 举例：吸电子基团不利于羟基化反应。若药物结构中同时有 O N O N
两个芳基存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上。
（一）羰基的还原
S－构型
O OH ph O 华法林 O
（二）硝基和偶氮化合物的还原 偶氮基的还原→ 氢化偶氮化合物 → 氨基化合物 硝基的还原→ 亚硝基、羟胺→芳 香氨基
三、水解反应
酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。
酯的水解
酰胺的水解
体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些只水解芳香 羧酸酯。如可卡因在用人肝脏酶体外水解时，只水解 芳香羧酸酯基，不水解脂环羧酸酯基；而在体内正好 相反。
体内酯酶水解有的具有高度特异性，如局麻药丙胺卡因， 在体内只有R-(-)-异构体被水解，生成邻甲苯胺，而邻甲 苯胺的氧化代谢物能引起高铁血红蛋白症。
体内药物浓度监测
一些体内经乙酰化代谢的药物在人群中反 映出乙酰化速率的个体差异较大 ������ 如使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差 异的不同，必要时需调节用药量 ������ 使疗效好、毒副作用少
3、年龄的差异
幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结 合代谢能力均低于成年人 –幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难 以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应
硫酸结合药物的结构特点
类似甾类激素的药物
������
类似儿茶酚的药物
–沙丁胺醇
–异丙肾上腺素
三、氨基酸结合
含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成 结合代谢物 –如甘氨酸、谷氨酰胺等
四、谷胱甘肽结合
半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用 形成S-取代的谷胱甘肽结合物
–与带强亲电基团的结合
正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸 等起保护作用
OH H S N Cl HO S N Cl
CH2CH2CH2NMe2
CH2CH2CH2NMe2
卤代苯和多环芳烃的环氧化物较稳定，为活性中间体， 易和具有活性亲核基团的蛋白质和核酸等大分子与环氧 化物共价键合，是产生毒性反应的分子基础，在一定条 件下可致癌或引起肝坏死。胎儿和新生儿缺乏结合代谢 酶系，对环氧化物的解毒无能为力。故孕期和哺乳期妇 女用药，要避免使用能产生环氧化物等活性中间体的药 物，以免毒害胎儿和新生儿。
对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少， 药物的代谢速率减慢
对一些儿茶酚胺的灭活代谢起着重大的作用
������
肾上腺素
甲基化反应特点
含N、O、S的基团都能进行
需在甲基化转移酶催化下进行
–在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT) 的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化 –苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯 乙醇胺类如麻黄素甲基化
六．乙酰化结合
O CYP 450 N CONH2 HO 环氧化酶 N CONH2 OH N CONH2
己烯雌酚的代谢物中也有环氧化物。
（三）烷基的氧化
羟基化，再氧化成醛、酮、酸或直接与葡萄糖 醛酸生成结合物 长链烷基常在空间位阻较小的链末端发生氧化， 生成ω-羟基或ω-1羟基化合物。
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
一、葡萄糖醛酸结合
具可离解的羧基（pKa 3.2）和多个羟基 –通常成半缩醛
–无生物活性，易溶于水
能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合
成O-、N-、S-苷
葡萄糖醛酸结合物的过程
尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸
–葡萄糖醛酸的活化形式 ������ 在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下， 生成结合物
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外
C2H5O C2H5O P O S
NO2
C2H5O C2H5O P O O
NO2
S-氧化反应
S N SCH3 S N
O SCH3
N CH3 硫利达嗪
N CH3
醇和醛的氧化
含醇羟基
醇脱氢酶
伯醇 羰基化合物 仲醇
[O]
醛 酮
[O]
羧酸
二、还原反应
还原酶系组成： 细胞色素P450酶系（CYP450）、醛 -酮还原酶、谷胱甘肽还原酶、醌还原酶
含有羟基的药物
代谢的常见形式
成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式
–含羟基、羧基的药物较多
������ 可通过官能团代谢得到羟基和羧基
–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富
含氨基、硫基的药物
������ 可与葡萄糖醛酸结合形成
–N-葡萄糖醛酸苷
–S-葡萄糖醛酸苷
������
如磺胺，丙基硫氧嘧啶
结合物的排泄 ������
对象：伯胺、氨基酸、磺酰胺和肼 结果：去活化
药物代谢的影响因素及在新药开发中的应用 一、药物代谢的影响因素 药物在体内的代谢与药物本身的 化学结构有密切的关系
药物外的一些因素的影响
1、种属差异性 同一药物在不同种属体内常以不同的 化学途径进行生物转化
–即使是相同的代谢途径，但反应速 率有较大的不同
芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合
–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原 后形成的氨基
–都可能进行乙酰化结合
有效的解毒途径
一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性 较小的产物
N-乙酰化种族差异
N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的 影响较大 ������ 故有些药物的疗效、毒性和作用时 间在不同民族的人群中有种族差异
CH3 N O CH3 N O OH Cl N Cl N
（四）脂环的氧化
饱和脂环容易羟基化
（五）胺的氧化
H N CH H N CH N CH N CH
O H N CH NH源自文库
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
（五）胺的氧化 1．N-脱烷基化和脱胺反应
R CH R' R CH R' NHCH2R'' R' O R C R' NH2CH2R'' R CH NH2 H NH2 R O C R' NH4 O C R''
药物代谢中的氧化反应，主要通过氧原子的引入，形成羟基 或氧化物 ，使分子的极性和水溶性增大，或改变原有的官能团使 成为极性更大的基团，新形成的羟基和羧基等易和内源性的葡萄 糖醛酸等结合成水溶性更大的代谢产物而排出体外。水溶性的增 加多使药物的药效降低或消失，并有利于排泄。 大多数结构类型的药物在代谢中都要经过氧化反应，反应都 是在各种氧化酶的催化下进行的。 氧化酶中的肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体的双功 能氧化酶系，是对多种结构类型的外源性药物进行生物氧化的主 要代谢酶系。 非微粒体酶系：参与氧化反应的酶有醇脱氢酶、醛脱氢酶、 黄嘌呤氧化酶和胺氧化酶等，这些酶类分别专一性地催化醇、醛、 嘌呤和各种胺类等药物的氧化，有结构选择性。