抗菌肽作用机制

抗菌肽作用机制的研究进展

卢亚丽

(河南工业大学，河南，郑州，450001)

摘要: 抗菌肽是一类来源于多种生物的多肽, 这类活性多肽多数具有分子量小、强碱性、热稳定性及广谱抗菌的特点，还可以抗真菌、抗肿瘤、抗病毒、抗寄生虫，且不易产生抗药性。是先天免疫的重要防御物质，良好的应用前景。该文分别对抗菌肽的抗细菌、抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫的生物活性和作用机理进行了综述，并指出了在开发研究抗菌肽中存在的问题，对其发展作了展望。

关键词：抗菌肽，生物活性，作用机制

Research Progress on Mechanism of Antimicrobial Peptides

LU Ya-li

(Henan University of Technology, Henan, Zhengzhou, 450001) Abstract Antimicrobial peptides are a class of peptides derived from a variety of organisms. They have many advantages, such as small molecular weight, strong alkali, broad-spectrum antimicrobial, good thermal stability. Moreover, antimicrobial peptides also have the characteristics with anti-fungal, anti-tumor, anti-virus, anti-parasitic, and less drug resistance generated. They are important innate immune defense material, and have a good application prospect. In this paper, the biological activity and mechanism of action of antibacterial, antifungal, antitumor, antiviral, antiparasitic were reviewed, and the the problems existed in the research of antibacterial peptides were pointed out, as well as the prospects of development of antibacterial peptides.

Key words：antimicrobial peptides, biological activity, mechanism 抗菌肽(antibacterial peptides)也称抗微生物肽、肽类抗生素或天然抗生素, 是自然界中普遍存在的一类阳离子活性多肽,在细菌、植物、昆虫、鱼类、两栖类和哺乳动物中均有分布，是在诱导条件下由动物免疫防卫系统产生的一类对抗外源性病原体致病作用的防御性阳离子肽类活性物质, 抗菌肽具有抵御外界微生物侵害,清除体内突变细胞,是生物天然的、非特异性防御系统的重要组成部分[1]。这类活性多肽多数具有强碱性、热稳定性及广谱抗菌，还可以抗真菌、抗肿

瘤、抗病毒,且不易产生抗药性[2]等特点。

近年来，抗生素的广泛使用造成了多药耐药菌感染在临床的蔓延，因而抗菌肽低耐药性在预防与治疗耐药菌感染方面具有广阔的应用前景，随着分子生物学技术的发展,抗菌肽已成为近年来分子免疫学和分子生物学的研究热点。文中就近年来抗菌肽作用机制的研究进展进行阐述。

1 抗菌肽的概述

1.1 抗菌肽的生物活性

抗菌肽之所以被冠上“抗菌”这两个字,主要是因为其抗菌谱广,对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌及真菌、霉菌均有明显的抑杀作用,对一些农作物和经济作物病原菌亦有作用。高度耐药的伤寒杆菌、金黄色葡萄球菌等对抗菌肽同样敏感。此外,抗菌肽可以有效杀灭寄生虫,如痢疾、疟疾、chagas氏病、利什曼病的原虫等。另外,有研究表明抗菌肽对流感病毒、疱疹病毒和乙型肝炎病毒等也有抑制作用。值得一提的是,有报道抗菌肽在亚毒性浓度下可抑制艾滋病毒-1(HIV-1)的基因表达,表明抗菌肽对于艾滋病病毒也有抑制作用,这一发现的医学价值是不言而喻的。在肿瘤治疗方面,大部分化疗药物往往同时抑杀癌细胞和正常细胞,具有较大的副作用。而抗菌肽能特异性地抑制某些肿瘤细胞的生长,对人体正常细胞毒性极低,故极有可能成为无毒或低毒副作用的抗肿瘤新药[3]。

1.2 抗菌肽的分类

自20世纪70年代末从昆虫体内发现抗菌肽以来,已发现300多种这样的内源性抗菌肽,大致可分为4类,即富含Cys残基的defensin(防御素)、富含Pro残基的magainin(蛙皮素)、富含Gly残基的melittin(蜂毒素)和cecropin(杀菌肽)类。

按照结构特点可以将其分为4大类[4-5]

(1)由两到三个二硫键来稳定的β片层结构，分子内含有二硫键,可以稳定抗菌肽的结构,有助于抗菌肽穿过细胞膜。

(2)包含一个两性α-螺旋结构，分子内具有α-螺旋结构,通常含有小的弯曲,如cecropin,magainin[6]；

(3)片层结构的抗菌肽:缺少典型的二级结构,富含Pro、Gly,其抗菌单位结构是通过肽与膜脂间的氢键或范德华力形成的,而不是通过残基间的氢键,如indolicidin[7]；

(4)由单一的二硫键形成的环形结构。

1.3 抗菌肽的理化性质[16]

大小：抗菌肽分子量较小，通常是由6～5 0个氨基酸残基组成，目前还发现了具有抗菌活性的二肽和三肽。

序列：肽序列中常常包含碱性氨基酸残基—赖氨酸或精氨酸，以及疏水性残基——丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸或者色氨酸，有的抗菌肽还包含某些氨基酸的重复序列。

电荷：阴离子抗菌肽富含带负电的天冬氨酸和谷氨酸，阳离子抗菌肽则富含带正电的精氨酸和赖氨酸。在抗菌活性上，带电荷较多的阳离子肽和含有锌的阴离子肽要明显高于中性的及带电荷较少的抗菌肽。

两亲性：抗菌肽具有明显的两亲性，其N端分子富含亲水性氨基酸残基，特别是赖氨酸和精氨酸；而c端则含较多的疏水性氨基酸残基，且大部分被酰胺化。

2 抗菌肽作用机制

抗菌肽对G+菌和G-菌都具有杀灭或抑制作用,其广谱抗菌特性是传统抗生素所无法比拟的,传统抗生素通过消除微生物生长或生存必不可少的条件，如使酶失活变性，来达到杀菌的目的，细菌只要改变一种基因就足以抵抗此类抗生素的攻击。而抗菌肽则通过中和电荷的方法与细菌细胞膜相互作用，以此穿透杀死细菌，极大地减少了细菌产生耐药性的可能[8]。

2.1膜透化作用

几乎所有的抗菌肽都是阳离子型的或两亲性的,这一特征决定了它们的抗菌作用模式,抗菌肽分子可以在细菌细胞质膜上穿孔而形成离子孔道,造成细菌细胞膜结构破坏引起胞内水溶性物质大量渗出,而最终导致细菌死亡。抗菌肽分子首先结合在质膜上,抗菌肽分子中的疏水端和两亲性α-螺旋插入质膜中,多个肽分子共同作用形成离子性通道, 肽的阳离子部分与微生物膜的阴离子结构相互作用,并最终导致微生物膜的透化，使细菌失去了膜势而死亡。这一过程得到了大多数学者的公认。关于膜透化作用已经提出了许多机制, 以下讨论的4 种机制是目前根据大量的研究得出的理论。

（1）“桶板”模型：数量相对较少的阳离子抗菌肽在电荷的作用下, 结合在细胞膜表面并相互聚合,肽分子中的疏水面向外朝向细胞膜的酰基链, 而亲水面形成孔或槽, 形成横跨细胞膜的离子通道。离子通道一旦形成, 外界的水分即可渗入细胞内部,细胞质也可渗透到