炎症性肠病的发病机制（上）：遗传和环境因素

炎症性肠病的发病机制（上）：遗传和环境因素文献来源: Mayo Clin Proc. 2019 Jan;94(1):155-165

以克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）为代表的炎症性肠病（IBD），是一种引起胃肠道炎症的慢性疾病，已经给导致医疗系统的带来了重大负担和成本。

在美国，约有160万IBD患者，其中CD患者78.5万人，UC患者91万人。西方发达国家的患病率整体较高，欧洲有多达200万人患有这类疾病。

值得注意的是，在进入21世纪之后，新的流行病学研究表明，南美洲、亚洲、非洲和东欧的发展中国家，IBD发病率一直在上升。

在之前不常见的人群中，IBD流行病学模式的变化再次引发了IBD 发病机制的思考：环境因素在这类慢性炎症性疾病中的重要作用。

世界各地特定人群的IBD患病率增加表明，遗传因素在IBD发展中扮演重要角色。新的流行病学趋势也表明，环境因素在CD和UC的发病机制中起着关键作用。这种变化可能是发展中国家工业化发展带来的结果。

大多数环境诱因，可通过对人体微生物组的影响来介导IBD发病机制。

然而，微生物组改变如果会导致异常和持续的炎症，其中重要的一环是肠腔和黏膜屏障的完整性的破坏。

最后，由于免疫系统的异常激活，导致在临床实践中看到的疾病表现。

免疫系统的异常激活，取决于肠黏膜中存在的效应细胞和调节细胞之间的平衡被打破。有证据显示，IBD患者群体中免疫系统的平衡是失调的。

总结一下，环境影响人体微生物组的变化，与基因遗传易感性发生相互作用，由于肠黏膜屏障的破坏最终导致了不恰当的免疫激活。

于是在IBD患者中观察到了临床和内镜下的炎性病变。

在本文中，我们将一起从免疫学的角度，梳理遗传、环境、肠道屏障和免疫系统异常导致IBD的发病机制。

一、遗传因素：个体易感性

很早之前已经观察到，IBD存在家族聚集的现象，但CD中的可遗传性似乎比UC更强。数据显示CD患者中同卵双胞胎的患病一致率为30％至58％，而UC患者中仅为为10％至15％。

此外，数据显示IBD患者一级亲属的疾病发展相对风险，比普通人群高5倍。

早发性的IBD患者，通常具有IBD家族史和严重的疾病表现。通过对这类患者的研究，有助于鉴定可能导致肠道炎症的罕见遗传变异和分子信号通路。

例如，研究显示影响X连锁凋亡抑制（XIAP）基因的罕见突变，

会影响这个基因的调节功能，从而导致15个月大的男婴患上难治性早发IBD。

XIAP基因是核酸结合寡聚化蛋白2（NOD2）的正向正调节因子，研究发现其在IBD患者中功能受损。

此外，还发现早发性IBD患者中，白细胞介素（IL）10受体（IL10RA）的基因区域常存在突变，这类患者表现出很强的遗传性，同时有很严重的穿透性疾病表现。

然而，儿童期发病的IBD患者仅占所有IBD患者的10％至25％，并且并非所有病例都与这些特定的遗传异常相关，这表明IBD可能是复杂的多基因疾病。

迄今为止，大多数与IBD遗传相关的信息，都是通过全基因组关联研究（GWAS）获得的。

GWAS的概念基础，是像IBD这样的复杂遗传疾病是多基因影响的，由多种常见的遗传多态性导致。

结合GWAS研究数据的Meta分析，已经鉴定了与IBD相关的201个基因座（loci）。其中有41个CD特异性基因座和30个UC特异性基因座。这些基因座的存在，可能导致不同患者的临床、内镜和组织学病变差异。

但是，在201个基因座中约137个（68％），是与CD和UC共同相关的，表明IBD可能具有共同或者重合的炎症途径。

此外，一些基因还同时涉及IBD与原发性免疫缺陷疾病，与循环T 细胞或特定T细胞亚群（例如辅助T细胞17 [Th17] 或调节性T细胞[Tregs] ）的水平降低相关。

这再次印证了肠黏膜中的调节T细胞与效应T细胞之间的不平衡，是IBD发病机制中的显著特征

鉴定与IBD有关的基因和遗传基因座，是了解与肠道炎症发生机制至关重要的一环，可以了解疾病相关的生物学途径。

IBD特异性基因座涉及的生物过程，包括：黏膜屏障功能、上皮恢复、微生物防御、固有免疫调节、氧自由基生成、自噬、获得性免疫调节、内质网应激和与细胞代谢。

举个例子，最早发现与IBD相关的基因NOD2，具有识别肽聚糖产物胞壁酰二肽的功能，可以调节固有免疫和获得性免疫应答。这一分子功能的鉴定，揭示了黏膜肠上皮屏障在IBD发病机制中的作用。

NOD2基因突变，以及其他如自噬相关的ATG16L1基因多态性，也表明自噬是IBD中的重要致病机制。

需要强调的是，高达80％至90％GWAS研究鉴定的基因座，仅限于通过调节基因表达发挥其致病作用的非编码变异，而非直接的基因编码序列突变。

最近的研究集中在可以广泛调节基因表达的小分子，例如表观遗传标记、微小RNA和非编码RNA。这些都通过不同途径与IBD的发病机制相关。

二、环境因素：微生物的作用

尽管有上述遗传学研究进展，但仅解释了约25％的IBD遗传性。

发展中国家工业化后的IBD的新流行病学趋势表明，环境因素可能在促进遗传易感个体的肠道炎症方面发挥重要作用。

吸烟是IBD患者中研究最多的因素之一。临床上已发现吸烟对CD 患者有害，但对UC患者有潜在的保护作用。

有不同的科学假说解释上述发现，包括自噬的损伤，吸烟对免疫细胞和产生粘液细胞的直接毒性，以及诱导人体微生物组的变化。

据报道，富含饱和脂肪酸和加工肉类的饮食，会增加IBD的风险。相反，已发现高纤维饮食可使CD的风险降低40％。结肠细菌将膳食纤维代谢成具有抗炎特性的轻链脂肪酸，可以解释这种保护作用。

使用药物（尤其是抗生素）也与IBD的风险增加有关。这种关联通常是由于在生命早期阶段使用抗生素后导致肠道微生物组的变化，而这一阶段微生物在塑造免疫细胞发育中起着关键作用。

除了抗生素之外，非甾体类抗炎药、抗癫痫药和他汀类药物，使CD和UC风险增加2倍。

早期生活事件，例如：分娩方式、母乳喂养、接触宠物和感染（“卫生假说”）也是与IBD发病风险相关的因素，这主要是由于肠道微生物群的组成受到影响。